ALLGEMEINE VORBEMERKUNG Bei der hier vorliegenden Transkription des Briefwechsels zwischen Christian Wolff (1679–1754) und Ernst Christoph von Manteuffel (1676–1749) handelt es sich um eine Vorabedition. Sie hat den ausschließlichen Zweck, dem interessierten Fachpublikum die Textmaterialien frühzeitig zu Forschungszwecken zugänglich zu machen. Die historisch-kritische Edition des Wolff-Manteuffel-Briefwechsels selbst ist auf drei Bände angelegt und wird nur in gedruckter Form erscheinen. Diese beinhaltet zusätzlich zu den Brieftexten informative Einleitungen, editorische Apparate (textkritischer Apparat, Variantenapparat und Sachapparat), Indizes und eine ausführliche Bibliographie sowie zeitgenössische Dokumente im Anhang, die im unmittelbaren Zusammenhang mit den edierten Briefen stehen. Die hier präsentierte Open Access-Edition der Transkription des reinen Briefmaterials ist zwar weitgehend zeilenidentisch, nicht aber seitenidentisch mit der dann gedruckt erscheinenden Fassung. Sie stimmt in Brief- und Zeilennummer mit der gedruckten Fassung überein. Daher wird empfohlen, immer unter Angabe von Brief- und Zeilennummer zu zitieren. Bei der noch laufenden Arbeit an der historisch-kritischen Edition, die 2017 abgeschlossen sein wird, können sich jedoch in einzelnen Fällen noch Abweichungen ergeben, und es ist nicht ausgeschlossen, dass vereinzelt Transkriptionsfehler korrigiert werden müssen. Es ist deswegen geplant, die hier vorliegende Vorabedition (Stand Februar 2013) durch eine endgültige Fassung zu ersetzen, sobald die gedruckte Ausgabe vorliegt. Beide Fassungen, die Buchfassung sowie die endgültige Open Access-Fassung der Transkriptionen, werden dann, was Text und Zeilennummerierung betrifft, vollständig identisch sein. RICHTLINIEN FÜR DIE TRANSKRIPTION Überlieferung In der Überlieferung werden die Quellen der für den Fließtext berücksichtigten Texte genannt. Alle Quellen entstammen der Universitätsbibliothek Leipzig (UBL). Danach folgt die Signatur und die Folio-Angabe. Da es sich bei den Briefen Manteuffels zumeist um Abschriften oder Reinschriften seiner Sekretäre handelt, wird, sofern es sich um Originale aus Manteuffels Hand handelt, dies eigens vermerkt. In allen anderen Fällen handelt es sich um Abschriften oder Reinschriften von der Hand der Sekretäre Manteuffels. Die Briefe Wolffs sind ohne Ausnahme im Original erhalten, sodass darauf verzichtet wird, dies eigens zu vermerken. In einigen Fällen finden sich am oberen oder unteren Seitenrand der Wolff-Briefe und auch mancher Briefe Manteuffels Vermerke Manteuffels. Diese weisen u. a. darauf hin, wann er auf den entsprechend vorliegenden Brief Wolffs geantwortet hat. Auch diese Informationen werden unter „Überlieferung“ dokumentiert. Sollte ein solcher Antwortbrief nicht erhalten sein, wird dies eigens vermerkt; sollte er erhalten sein, wird auf die entsprechende Briefnummer verwiesen. Transkription Die Briefe werden weitgehend diplomatisch transkribiert. Es wird so sparsam wie möglich in den Text eingegriffen. Die sprachlichen Eigenarten der deutschen Briefe Christian Wolffs und der französischen Briefe Ernst Christoph von Manteuffels werden beibehalten. Die Akzentsetzung in den französischen Briefen wird so übernommen, wie sie Manteuffel und seine Sekretäre vorgenommen haben. Auch eindeutige grammatikalische Fehler in den Brieftexten werden nicht verbessert. Eingriffe in den Text haben wir hingegen in folgenden Fällen vorgenommen: Ein neuer Satz wird immer mit einem Großbuchstaben begonnen. Auch Anreden und Ehrenbezeigungen aller Art werden einheitlich groß geschrieben. Ansonsten wird die Groß- und Kleinschreibung beibehalten wie im Original. Das ‚ÿ‘ in den deutschsprachigen Briefen wird als ‚y‘ wiedergegeben. ‚m‘ und ‚n‘ mit Makron werden genauso aufgelöst wie Umlautligaturen, die vor allem in lateinischen Passagen vorkommen. Das handschriftliche Kürzel für die ‚en‘-Endung wird ebenfalls aufgelöst. Die verschliffene Endung (l-ähnliche Suspensionsschleife), die u. a. bei Städtenamen verwendet wird, geben wir durch einen Punkt wieder (z. B. im Falle Marburgs: Marbl = Marb.). Im Original unterstrichene Textteile werden kursiv gesetzt. In Fällen, in denen Wörter oder einzelne Textpassagen nahezu unleserlich oder schwer leserlich sind, werden spitze Klammern ‚<...>‘ für editorische Konjekturen und Lesevorschläge benutzt; eckige Klammern ‚[...]‘ werden gesetzt, wenn die Stelle unleserlich ist (z. B. bei Tintenfraß oder durchgestrichenen, nicht mehr entzifferbaren Textteilen).

X-Chromosom-Inaktivierung (XCI) ist der Mechanismus, den Säuger zur Dosiskompensierung zwischen weiblichen und männlichen Zellen verwenden. XCI wird ausgelöst durch die monoallelische Hochregulation der langen nicht-kodierenden RNA Xist von einem der zwei X-Chromosomen in weiblichen Zellen. Die Xist RNA vermittelt dann das Ausschalten der Gene auf diesem X-Chromosom. Das wirft einige interessante Fragen auf: Wie zählen Zellen ihre X-Chromosomen und stellen sicher, dass genau eines aktiv bleibt? Wie entscheiden sie, welches X-Chromosom aktiv bleibt und welches ausgeschaltet wird? Und wie erinnern sie sich an diese Entscheidung und behalten sie stabil bei durch alle weiteren Zellteilungen? Mithilfe eines stochastischen Modells zeigen wir, dass diese XCI Regulation prinzipiell durch nur zwei Regulatoren erklärt werden kann: Ein global (in trans) agierender XCI Aktivator und ein lokal (in cis) agierender XCI Repressor. Dieses Netzwerk aus nur zwei Regulatoren kann die Xist Expressionsmuster in verschiedenen Säugerspezies reproduzieren, von der Maus bis zum Mensch. Es sagt außerdem voraus, dass Zellen in der Lage sind, biallelische zu monoallelischer Xist Expression zu korrigieren, eine Vorhersage, für die wir tatsächlich experimentelle Belege finden. Mit einem mechanistischen Modell zeigen wir, dass das cis-Gedächtnis über den Xist Expressionszustand durch Antisense-Transkription zustande kommen könnte. Auf dieser Hypothese aufbauend untersucht der zweite Teil der Arbeit das Potential von Antisense-Transkription, ein lokales Gedächtnis über den Expressionszustand eines Gens zu generieren, genauer. Diese Analyse sagt vorher, dass Antisense-Repression den Expressionszustand eines Lokus tatsächlich für einige Tage stabil erhalten kann. / X-chromosome inactivation (XCI) is the mechanism for dosage compensation between the sexes in mammals. It is initiated through monoallelic upregulation of the long non-coding RNA Xist from one X chromosome, which mediates almost complete transcriptional silencing of this X chromosome. XCI regulation raises intriguing and thus far unanswered questions: How do cells count their X chromosomes and ensure that exactly one stays active? How do they make a mutually exclusive choice for one inactive X chromosome, and how do they then stably maintain this choice throughout subsequent cell divisions? Using stochastic modeling, we show that XCI onset only requires two regulators: A trans-acting Xist activator that ensures female specificity and a cis-acting Xist repressor that allows stable maintenance of alternative Xist expression states. This two-regulator network can recapitulate Xist expression patterns across different species and makes a novel prediction that is validated experimentally: Cells are able to revert biallelic Xist expression to monoallelic expression. With a mechanistic stochastic model we show that Xist's antisense transcript Tsix might be the cis-acting Xist repressor, uncovering the molecular mechanism behind the stabilization of the alternative Xist expression states. Building upon Tsix' possible functional role in stabilizing alternative Xist expression states on the active and inactive X chromosome, the second part of this thesis investigates the potential of antisense transcription to maintain a transient transcriptional memory. We find that mutual repression between a pair of antisense genes can allow the locus to remember the transcription state it has acquired due to a past signal for several days.

Mit dem Manuskript Mscr.Dresd.App.3075 befindet sich im Bestand der SLUB Dresden ein wertvolles Zeugnis der historischen Kometenforschung. Die in zwei Faszikel gegliederte Handschrift aus der ersten Hälfte des 18. Jahrhunderts enthält einerseits einen um eine handgezeichnete Sternenkarte bereicherten Bericht über den Kometen von 1742 – die Memoire sur la Comete de 1742 – sowie andererseits einen dem sächsischen Kurprinzen Friedrich Christian gewidmeten fiktiven Dialog zu zeitgenössischen Kometentheorien – den Dialogo Delle Comete. Zum Dialogo gehörig ist ein Widmungsschreiben, das unter anderem Informationen zum Kometen von 1739 enthält. Die Faszikel stammen aus der Feder unterschiedlicher Autor:innen, die Memoire ist in französischer, der Dialogo in italienischer Sprache verfasst. Die kodikologische, inhaltliche und linguistische Analyse ergab, dass die Handschrift vornehmlich von regionalgeschichtlicher Relevanz ist. Es handelt sich um ein frühes Zeugnis des Interesses an der Kometenforschung am kursächsischen Hof. Zusätzlich wurde die bereits als Digitalisat zur Verfügung stehende Handschrift transkribiert und gemäß den Richtlinien der TEI im xml-Format aufbereitet.:1. Einleitung .......................................................................................................................... 5 2. Kodikologische Analyse und Provenienz ......................................................................... 6 2.1 Einband und Bindung .................................................................................................. 6 2.2 Beschreibstoff und Tinte ............................................................................................. 8 2.3 Format und Layout .................................................................................................... 11 2.4 Paläografie ................................................................................................................. 12 2.5 Bildbeschreibung der Sternenkarte ............................................................................ 14 2.6 Provenienz ................................................................................................................. 15 2.6.1 Autor:innen der Manuskriptteile ......................................................................... 15 2.6.1.1 Zur Autor:innenschaft des französischen Manuskriptteils ........................... 15 2.6.1.2 Francesco Saverio Brunetti .......................................................................... 17 2.6.2 Adressat:innen der Manuskriptteile .................................................................... 18 3. Historische Kontextualisierung des Inhalts ..................................................................... 19 3.1 Eine kurze Geschichte der Kometenforschung bis zur Mitte des 18. Jahrhunderts .. 19 3.2 Die Kometen von 1739 und 1742 .............................................................................. 32 4. Inhaltliche Gegenüberstellung der Manuskriptteile ........................................................ 36 4.1 Französischer Manuskriptteil .................................................................................... 36 4.1.1 Analyse der Sternenkarte .................................................................................... 36 4.1.2 Zur Genauigkeit, historischen und aktuellen Relevanz der Aufzeichnungen zur Kometenbeobachtung .................................................................................................. 38 4.2 Italienischer Manuskriptteil ....................................................................................... 44 4.2.1 Historische Kontextualisierung des Geleitschreibens ......................................... 44 4.2.2 Bezüge zu historischen Persönlichkeiten und zitierte Literatur im Dialogo ...... 47 4.2.3. Zur Genauigkeit, historischen und aktuellen Relevanz des Dialogo ................. 53 5. Linguistische Analyse ..................................................................................................... 54 5.1 Zum Gebrauch wissenschaftlicher Fachtermini in beiden Manuskriptteilen ............ 54 5.2 Französischer Manuskriptteil .................................................................................... 58 5.2.1 Graphematik, Orthographie und Akzentsetzung ................................................. 58 5.2.2 Morphologie ........................................................................................................ 60 5.2.3 Lexik und Semantik ............................................................................................ 61 5.2.4 Syntax und Interpunktion .................................................................................... 62 5.2.5 Zusammenfassung ............................................................................................... 67 6. Fazit ................................................................................................................................. 67 7. Transkript, Transkriptionskriterien und in der Transkription verwendete TEI-Tags ...... 68 Anhang .............................................................................................................................. 111

Kronisk myeloisk leukemi-celler kan överleva drogbehandling och utveckla resistens till dagens behandlingar som består av tyrosinkinasinhibitorer. Denna studie utforskar sättet på vilket K562 celler svarar till två tyrosinkinasinhibitorer, Imatinib och Bosutinib, på en transkriptionell nivå. Genom att designa studien kring ett tidsförlopp då prov för mRNA sekvensering togs vid en kontrolltidpunkt, 1, 6 och 24 timmar av behandling, samt en vecka efter 24 timmars behandling, med respektive läkemedel. K562 cellernas tillväxt var starkt hämmad av Bosutinib, även efter en veckas återhämtning från behandlingen. Imatinib-behandlade celler kunde växa nästan oförändrat både under och efter behandling. Skillnaden i inhibition av tillväxt mellan drogerna verkar även vara oberoende av dos, baserat på två testa koncentrationer för varje läkemedel: 1 µM och 3,9 µM för Imatinib, 1 µM och 0,27 µM av Bosutinib. Cellmorfologi var också ändrad av Bosutinib, då den var oförändrad vid behandling med Imatinib. Transkriptomiska analyser utfördes och gene set enrichment analysis (GSEA) användes tillsammans med over-representation analysis (ORA) för att identifiera mönster i genuttryck. Grupper av gener kopplade till nukleinsyrametabolism, RNA bearbetning och i synnerhet cellaktivering och proliferering var nedreglerade under behandling med båda läkemedlen. Efter återhämtning från behandling med Imatinib, K562 celler kunde återgå till deras ursprungliga transkriptionella profil, medan Bosutinib-behandlade celler upprätthöll långsiktig transkriptionell omprogrammering. MYC transkriptionsfaktorn var nedreglerad av både Imatinib och Bosutinib under behandlingen, och MYC kunde förknippas med en grupp av gener som var nedreglerade under läkemedelsbehandling. Resultaten i denna studie tydliggör att transkriptionell omprogrammering sker i K562 celler under behandling med TKI, och att denna omprogrammering sker på ett koordinerat sätt i grupper av gener relaterade till signaleringsvägar och viktiga cellulära processer. Hållbara förändringar i genuttryck efter Bosutinib-behandling kan länkas samman med drogens effektiva inhibition av cellernas tillväxt. / Chronic myeloid leukaemia cells are able to survive and develop resistance to current treatments consisting of tyrosine kinase inhibitors (TKIs). This study investigates the way in which K562 cells respond to two TKIs, Imatinib and Bosutinib, on a transcriptional level. Using a time course study design, mRNA sequencing (mRNA-seq) was performed on control, 1h, 6h and 24h treatment time points for each drug, as well as after one week of recovery following 24h of treatment. K562 proliferation was vastly inhibited by Bosutinib, even after one week of recovery from the 24-hour treatment period, while Imatinib-treated cells were able to proliferate almost normally during and after treatment. The difference in inhibitory effect between the two drugs seems to be dose-independent based on two tested concentrations, 1 µM and 3,9 µM Imatinib, as well as 1 µM and 0,27 µM Bosutinib. Cell morphology was also altered by Bosutinib while being unchanged during and after Imatinib treatment. Transcriptomics analysis was performed, and gene set enrichment analysis (GSEA) was used together with overrepresentation analysis (ORA) to identify patterns in gene expression. Groups of genes related to nucleic acid metabolism, RNA processing and notably regulation of cell activation and proliferation are repressed during both Imatinib and Bosutinib treatment. After recovery from Imatinib treatment, K562 cells are able to revert the transcriptional changes, while Bosutinib-treated cells sustain long-term transcriptional reprogramming. The MYC transcription factor is down-regulated by both drugs during treatment, and MYC is also linked to a collection of genes that are down-regulated during Imatinib and Bosutinib treatment. The findings from this study elucidate that transcriptional reprogramming occurs in K562 cells during TKI treatment, and that this reprogramming occurs in a concerted fashion across groups of genes related to signalling pathways and important cellular processes. Sustained changes in gene expression after Bosutinib treatment can linked to the drug’s effectiveness at inhibiting K562 cell growth.

Transkription är stokastisk, där utbrottsmässiga episoder av RNA-transkription genererar RNA-molekyler. Trots att detta är en kärndel av eukaryotiskt liv, är lite känt om hur DNA-bindande transkriptionsfaktorer och transkriptionella kofaktorer formar gen-specifik transkriptionell utbrottskinetik. Syftet med detta examensarbete var att tyda rollerna hos kofaktorerna Med14 och P300/CBP inom transkriptionell utbrottskinetik. För detta ändamål användes Auxin inducible degron systemet för snabb nedbrytning av Med14 eller P300/CBP-proteiner i HCT116-celler, följt av Smart-seq3xpress single cell-RNA-sekvensering. Ett särskild fokus i denna avhandling var även att utvärdera förmågan att härleda direkta  genuttrycksförändringar genom analys av introniska reads – detta då introner ko-transkriptionellt splitsas och dess nyttjande skulle fånga effekter av mycket närliggande transkription. Resultaten visar en tidsberoende minskning av introniskt innehåll och en nedreglering av genuttryck för majoriteten av generna i de behandlade cellinjerna, medan opåverkade kontroller inte visar sådana trender. Utbrottskinetikresultaten indikerar att det inte finns någon korrelation mellan P300/CBP-pertuberade cellers geners ursprungliga utbrottsstorlek och några trender i genuttryckets relativa förändring, medan detsamma kan sägas för Med14-pertuberade cellers geners utbrottsfrekvens. Svaga trender från P300/CBP-påverkade cellers utbrottskinetik och uttrycksändring kan antyda att deras utbrottsfrekvens och inte utbrottsstorlek har påverkats. Resultaten antyder att perturbationen var framgångsrik och att P300/CBP inte påverkar utbrottsstorlek samt att Med14 kan reglera utbrottsfrekvensen för alla påverkade gener i lika hög grad. Vidare forskning behövs inom utbrottskinetikdata för att utöka vår förståelse av denna studies implikationer gällande Med14:s och P300/CBP:s reglerande roller på transkriptionella utbrott. / Transcription is stochastic with episodes of RNA transcription generating bursts of RNA molecules. Despite being a core part of eukaryotic life, little is known about how DNA-binding transcription factors and transcriptional co-factors shape gene-specific transcriptional bursting kinetics. The aim of this thesis was to decipher the roles of the co-factors Med14 and P300/CBP in transcriptional burst kinetics. To this end, the Auxin inducible degron system was used for rapid Med14 or P300/CBP protein degradation in HCT116 cells, followed by Smart-seq3xpress single-cell RNA-sequencing. A particular focus of this thesis was to evaluate the abilities to infer direct gene expression changes by analysis of intronic reads – since introns are co-transcriptionally spliced and would capture very recent transcription. Results show a time dependent decrease of intronic contents and a downregulation in gene expression for a majority of genes in the perturbed cell lines, while unperturbed controls show no such trends. Bursting kinetics results indicate that there is no correlation between P300/CBP perturbed cells’ gene’s original bursting size and any trends in gene expression fold change while the same can be said for Med14 perturbed cell’s gene’s burst frequency. Weak trends from P300/CBP perturbed cells’ bursting kinetics and expression fold change could imply that their bursting frequency and not bursting size has been affected. The results imply that the perturbation was successful and that P300/CBP does not affect bursting size as well as that Med14 could regulate bursting frequency for all affected genes to an equal degree. Further research is needed into the bursting kinetics data to expand our understanding of this study’s implications regarding regulatory roles of Med14 and P300/CBP on transcriptional bursting.

The present study focuses on the biological functions of the transcription factor EMA/E2F-6, a member of the E2F-family of transcription factors that play an import role in cell cycle progression, differentiation and apoptosis. EMA/E2F-6 functions as a transcriptional repressor by recruiting a large protein complex, that includes polycomb group proteins, to specific target genes in order to silence their expression. To identify the biological functions of EMA/E2F-6 mice lacking this factor were developed and subsequently analysed. EMA/E2F6-/- mice are born with the expected frequency, are fertile and develop normally up to 18 months of age. Then about 25 % of these mice develop a paralysis of the hind limbs and present with a severe primary myelination defect of the spinal cord (and in part of peripheral nerves, too) that is accompanied by a massive infiltration of macrophages. Importantly, the histological findings were also detected in EMA/E2F-6-/- mice lacking clinical symptoms albeit to a lesser extend. With respect to EMA/E2F-6 association with polycomb group (Pc-G) proteins there were no significant findings such as skeletal transformations. In addition, only a mild proliferation defect of T-lymphocytes was observed that, in a more severe form, is typical for Pc-G mutations in the mice. Surprisingly, embryonic fibroblasts from EMA/E2F-6-/- mice have no obvious cell cycle defects. Accordingly, gene expression profiles showed that classical E2F target genes were normally regulated in these cells. However, EMA/E2F-6-/- fibroblasts ubiquitously express genes like alpha-tubulin-3 and -7 that are normally expressed in a strictly testis-specific manner. All EMA/E2F-6-dependent target genes identified contain a conserved E2F-binding site in their promoters that is required both for EMA/E2F-6 binding and regulation.

No description available.

Aus den frühen Bindungsstudien des globalen Regulators AbrB mit der ausgedehnten phyC-Promotorregion von Bacillus amyloliquefaciens FZB45 konnte ein mehrstufiger kooperativer Bindungsprozess abgeleitet werden. Dabei verlangt die AbrB-vermittelte Repression von phyC nach Integrität zweier großer Bindungsstellen, ABS1 und ABS2, die 162 bp voneinander entfernt liegen. In der vorliegenden Arbeit wurden die ersten Echtzeitkinetiken zur DNA-AbrB-Interaktion mittels der Oberflächenplasmonresonanz (SPR) gemessen und analysiert. AbrB zeigte hohe Affinitäten zu den 40 bp langen Oligonukleotiden, die den beiden Bindungsstellen entstammen. Dabei verursachten alle Oligonukleotide der ABS2 und nur eine kurze Region innerhalb der ABS1 bei der Bindung von AbrB Konformationsänderungen im Protein und in der DNA (CD - Zirkulardichroismusspektroskopie) und wiesen eine Kooperativität von 2 / In previous binding studies it could be demonstrated that a global regulator AbrB and the extensive phyC promoter region of Bacillus amyloliquefaciens FZB45 interact in a complex manner. AbrB binding is a multistep cooperative process. The integrity of both binding sites, ABS1 and ABS2, which are separated by 162 bp, is crucial for the AbrB-mediated repression of phyC. This work presents the first real-time binding kinetics of the AbrB-DNA interaction using surface plasmon resonance (SPR). AbrB exhibited high affinities to all analyzed 40-bp oligonucleotides that were derived from the ABSs of phyC. All parts of the ABS2, but only a small region within ABS1, were bound cooperatively to AbrB with a stoichiometry of 2 DNA to 1 AbrB tetramer and with 2