Déficits neurocognitivos persistentes, em distintas áreas do funcionamento cognitivo, têm sido descritos no Transtorno do Humor Bipolar, encontrando-se evidências de que o prejuízo cognitivo está relacionado a um pior funcionamento psicossocial. Este é o primeiro estudo em uma amostra brasileira que buscou avaliar e comparar o funcionamento cognitivo global em pacientes com Transtorno do Humor Bipolar (THB) com sintomas depressivos, eutímicos e indivíduos sem patologia psiquiátrica. Este estudo foi desenvolvido com pacientes pertencentes ao Programa de Tratamento do Transtorno do Humor Bipolar (PROTHABI) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre, sob orientação do Prof. Dr. Flávio Kapczinski.Para tanto, foi realizada uma extensa avaliação, por meio de protocolos padrões bem como da Escala de Inteligência Wechsler para Adultos – terceira edição. Foi encontrada uma ampla diminuição nas funções cognitivas em ambos os grupos de pacientes com THB em relação ao grupo de indivíduos sem patologia psiquiátrica, não havendo diferença significativa entre os grupos de pacientes. Foram encontrados prejuízos cognitivos tanto na área verbal com na área executiva da cognição. As dificuldades cognitivas observadas apontam para um prejuízo global no funcionamento cognitivo, independente da presença de sintomas, sugerindo estabilidade ou cronicidade dos déficits cognitivos.

Introdução: Distúrbios do sono têm sido descrito no transtorno de humor bipolar (THB). Dentre as queixas específicas podemos incluir: os despertares freqüentes durante a noite; pobre qualidade de sono; redução do tempo total de sono e pesadelos. A maioria dos pacientes com THB apresentam problemas relacionados à insônia, mas uma porcentagem significativa de pacientes apresenta sintomas de hipersonia com aumento de horas de sono a noite e sonolência excessiva diurna. Métodos: cento e noventa pacientes bipolares tipo I diagnosticados através de uma entrevista clínica estruturada para transtornos mentais DSM-IV (SCID), foram distribuídos em dois grupos baseados na presença ou ausência de distúrbios do sono verificadas pelas questões 4, 5 e 6 da escala de avaliação para depressão de Hamilton (HAM-D), qualidade de vida (QV), incapacidade e disfunção global foram avaliadas usando o instrumento de avaliação da qualidade de vida da organização mundial da saúde (WHOQOL-Brief), a escala de incapacidade (Sheehan) e a avaliação de funcionalidade global (GAF), respectivamente. Resultados: as queixas de sono tiveram um impacto negativo na qualidade de vida geral, observada na diminuição dos escores da WHOQOL e da GAF e aumento nos escores da Sheehan. Conclusão: os nossos resultados mostraram que pacientes eutímicos possuem alterações significativas do sono e, especialmente, que estas alterações estão fortemente associadas a uma pior qualidade de vida avaliada através da WHOQOL, GAF e SHEEHAN, indicando a importância de manter um sono normal nos pacientes bipolares (PB). Futuros estudos são justificáveis para pesquisar o dano do distúrbio do sono usando escalas mais específicas.

Introdução: O transtorno do humor bipolar (THB) tem sido associado cada vez mais com anormalidades da neuroplasticidade, e estudos têm demonstrado que o Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (Brain-Derived Neurotrophic Factor - BDNF) desempenha um papel na patofisiologia dos transtornos do humor. Estudos com pacientes não medicados comparados aos medicados são necessários para avaliar o papel da medicação nos níveis séricos do BDNF. Objetivo: Avaliar os níveis de BDNF em pacientes bipolares não medicados e compará-los com pacientes bipolares medicados e ambos com controles sadios. Metodologia: Para avaliarmos as possíveis alterações dos níveis de BDNF, foi coletado sangue de vinte e dois pacientes bipolares tipo I maníacos ou depressivos não medicados e 22 pacientes bipolares tipo I medicados, comparados com 22 controles sadios, pareados por sexo e idade. Os pacientes foram avaliados usando SCID-I, YMRS e HDRS. Os pacientes não medicados não estavam recebendo medicação há pelo menos duas semanas. Os níveis séricos do BDNF foram medidos por "ELISA sanduíche". Resultados: Níveis séricos de BDNF em pacientes bipolares medicados e não medicados estavam diminuídos quando comparados com controles (0,2±0.09; 0,29±0.19 e 0,40±0.12, respectivamente, p<0.001 para não medicados/medicados vs. controles). O BDNF não diferiu entre pacientes bipolares medicados e não medicados. Quando analisados de acordo com o estado de humor, os níveis séricos de BDNF foram mais baixos em pacientes bipolares durante ambos os episódios (maníaco e depressivo), quando comparados com controles sem a doença (0.28±0.11, 0.22±0.17 e 0.40±0.12, respectivamente, p<0.001 para pacientes bipolares vs. controles) Conclusões: Os resultados sugerem que a diminuição dos níveis séricos de BDNF podem estar associados com a patofisiologia dos sintomas no THB. Os níveis séricos do BDNF não diferiram entre os pacientes bipolares medicados e não medicados.

Biomarcadores tem se tornado uma parte essencial da pesquisa clínica. Na psiquiatria, diversos biomarcadores séricos têm sido estudados. No Transtorno Bipolar, considerável atenção tem sido dada a marcadores inflamatórios e entre esses destacam-se as citocinas. No entanto, o entendimento dos diferentes padrões de envolvimento desses marcadores ainda não foi suficientemente estudado. Também, até o momento, poucos foram os estudos que avaliaram seu papel como marcadores de atividade ou preditores de curso de doença. A presente tese é composta por dois estudos: 1) uma comparação de citocinas inflamatórias entre pacientes eutímicos com um diagnóstico de Transtorno Bipolar em relação a pacientes com Esquizofrenia e controles saudáveis. 2) um estudo prospectivo de pacientes com Transtorno Bipolar avaliando medidas de citocinas no baseline em relação a variáveis clínicas de um ano de seguimento. Como um todo, os resultados apresentados corroboram o involvimento de citocinas inflamatórias no Transtorno Bipolar e na Esquizofrenia, no entanto evidenciando um padrão diferenciado de envolvimento nos dois transtornos. Também a IL-6 mostrou-se alterada em pacientes eutímicos que viriam a apresentar um ou mais episódios depressivos durante um ano de seguimento e seu aumento correlacionou-se com o numero de dias com sintomas depressivos. Esses achados fornecem apoio adicional para a investigação de citocinas como possíveis biomarcadores para a atividade da doença ou preditores de recorrência. / Biomarkers are becoming an essential part of clinical research. In Psychiatry, several serum biomarkers are currently being studied. In Bipolar Disorder, increasing attetion has been given to inflammatory markers and among these cytokines has received special attention. However, the understanding of the different patterns of inflammation has not yet been fully clarified. Few studies have focused on its properties as markers of disease activity and predictors of outcome. This thesis contains two different studies: 1) a comparison of cytokine levels in patients with Bipolar Disorder, Schizophrenia and healthy controls. 2) a prospective study of euthymic patients with Bipolar Disorder assessing baseline cytokines and theis association with clinical variables during follow-up. These studies reinforce the idea of an inflammatory response in both Bipolar Disorder and Schizophrenia; however, the pattern of reponse seems to be different between the two disorders. Also, increased levels of IL-6 were observed in euthymic patients that would later present a depressive episode during follow-up and this increase was correlated with the numbers of days depressed. These findings five further support for the investigation of cytokines as possible biomarkers of disease activity and predictors of recurrence.

Temperamento é hereditário e relativamente estável no padrão de emoções básicas tais como medo e raiva. Nós exploramos traços de temperamento em camundongos para selecionar fenótipos distintos com extremos de temperamento. Em um ambiente novo (campo aberto) com objeto central, dois grupos de 15 animais a partir de 79 foram selecionados e separados de acordo com alta e baixa exploração do objeto para compor os grupos de alto e baixo exploradores, respectivamente. O desempenho destes animais foi idêntico no mesmo teste uma semana depois e se manteve distinto oito meses depois, sugerindo a presença de traços de temperamento. Estes camundongos foram posteriormente testados em outras tarefas comportamentais. Comparados aos baixo exploradores, os camundongos alto exploradores foram menos ansiosos no claro-escuro e no labirinto em cruz elevado, mostraram aumento na locomoção no campo aberto, apresentaram melhor desempenho no decorrer dos testes do Labirinto de Lashley (estímulo apetitivo) e tiveram alta latência para descer da plataforma no teste de esquiva inibitória (estímulo aversivo). Camundongos alto exploradores se mostraram agressivos no teste de intruso, enquanto que os baixo exploradores se mostraram passivos ou submissos. Estes resultados mostram que diferenças individuais no temperamento influenciam grande parte dos comportamentos em camundongos. Esse perfil comportamental dos camundongos alto e baixo exploradores se assemelha a temperamentos depressivos e hipertímicos de pacientes com depressão unipolar e bipolar.

Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde. / No transtorno bipolar (TB) ocorre a alternância entre episódios de depressão, mania ou hipomania. O Lítio (Li) é o fármaco mais utilizado como tratamento para o TB. Diversos anticonvulsivantes, como o valproato (VPA), possuem aplicação no tratamento do TB. Estudos mostram que disfunções da Na+K+ ATPase estão envolvidas na fisiopatologia do TB. A administração intracerebroventricular (ICV) ouabaína (OUA) (inibidor da Na+K+ ATPase) em ratos tem sido considerado um bom modelo animal de mania. A glicogênio sintase quinase-3 (GSK-3) é uma serina/treonina-quinase, geralmente ativa nas células, sendo desativada por sinais originados de vias de sinalização distintas, como a da PI3K/Akt e a da MAPK. Estudos tem demonstrado que Li e VPA inibem diretamente a ação da GSK-3. O presente estudo teve como objetivo avaliar a ação do Li ou do VPA sobre a via de sinalização de PI3K/Akt/GSK-3 em um modelo animal de mania induzido pela OUA. Foram utilizados ratos Wistar machos adultos. Os animais foram submetidos a uma cirurgia estereotáxica, em que foi introduzida uma cânula no ventrículo lateral. No primeiro protocolo, os animais receberam injeções ICV de OUA ou de líquido cefalorraquidiano artificial (aCSF). Em seguida foram tratados com Li, VPA ou salina durante sete dias. A avaliação da atividade locomotora foi realizada através do teste do campo aberto, sete dias após a administração de OUA. Foram avaliados os níveis de proteínas de vias da GSK-3 [MAPK, PI3K, AKT e GSK-3β totais e fosforiladas (p)], através das técnicas de Western Blotting. No segundo protocolo, os animais receberam injeções ICV de OUA, de aCSF, de AR-A014418 (inibidor de GSK-3) ou OUA+AR-A014418. Sete dias após, esses animais foram submetidos ao teste do campo aberto. O Li e o VPA reverteram a hiperatividade induzida pela OUA. Adicionalmente, OUA diminuiu a fosforilação de PI3K, de Akt e de GSK-3β. O Li e o VPA reverteram essas disfunções da via de sinalização da GSK-3β induzidas pela OUA. Além disso, AR-A014418 reverteu o comportamento do tipo maníaco induzido por OUA. Esses resultados sugerem que os efeitos do tipo maníaco induzidos pela OUA estão associados com a ativação da GSK-3β (e inibição da PI3K e Akt), e Li e VPA exercem efeitos antimaníacos através da modulação desta via de sinalização. Portanto, sugerem-se mais estudos sobre essa via de sinalização e seu envolvimento no TB.

Tese de Doutorado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense – UNESC, para obtenção do título de Doutora em Ciências da Saúde. / Bipolar disorder (BD) presents a complex alternating clinical course with recurrent mood switches including manic and depressive episodes making the development of an adequate animal model challenging. Ouabain, a potent Na+K+ATPase inhibitor, intracerebroventricular (i.c.v) administration in preclinical models has been suggested as a model of mania. However, to date, there are no models that mimic mood episodes, mania and depression, in the same animal. The aim of our study was to evaluate manic- and depressive-like behaviors and cognitive, physiological and neurochemical alterations after a single ouabain i.c.v administration in Wistar rats. Moreover, evaluate the effects of the mood stabilizers, lithium (Li) and valproate (VPA), and the antidepressant imipramine (IMI) on behavioral, physiological and neurochemical alterations induced by ouabain. Spontaneous locomotor activity behavior in rats was significantly increased 7 days after ouabain injection compared to control, while Li and VPA reversed this ouabaininduced manic-like behavior. Locomotor activity returned to its basal levels 14 days after ouabain injection. However, 14 days after ouabain injection, was observed depressive-like behavior in the animals, such as increase in the immobility time in the forced-swimming test and decrease in the sucrose consumption. The IMI treatment and the adjunctive treatment of Li or VPA with IMI reversed the depressive-like behavior induced by ouabain. However, Li or VPA, per se, partially reversed these behavioral alterations induced by ouabain. Additionally, depressive-like animals showed cognitive impairment in the inhibitory avoidance task and in the object recognition task. The adrenal gland weight was increased after ouabain administration, which was accompanied by an ACTH serum level increased in the depressive-like animals. Li, VPA or the adjunctive treatment of Li or VPA with IMI were able to reverse the adrenal weigh increased induced by ouabain. The mood stabilizers and the adjunctive treatment of mood stabilizer, Li or VPA plus IMI reversed the ACTH levels increased induced by ouabain. Ouabain decreased the levels of pro-BDNF, BDNF, TrkB and CREB in the brains of rats after i.c.v administration; however this effect varies depending of the experimental protocol and the brain region evaluated. The ouabain administration induced oxidative damage and antioxidant enzymes alterations in the frontal cortex and hippocampus of rats, and Li was able to reverse these impairments. We propose that the ouabain i.c.v administration in preclinical models may be not only a model for manic episodes but also for depressive ones because our results strongly support that ouabain administration leads to a depressive-like phenotype. Another important point is that the proposed model in this study mimics important neurochemical changes, such as oxidative stress and BDNF pathway alterations, which are also seen in bipolar patients. / O transtorno bipolar (TB) é uma condição psiquiátrica complexa, caracterizada por mudanças recorrentes do humor, incluindo episódios maníacos, depressivos e mistos. Este complexo curso clínico faz com que o desenvolvimento de um modelo animal de TB adequado seja um desafio para os pesquisadores da área. Dentre outros modelos, a administração intracerebroventricular (i.c.v) de ouabaína, um potente inibidor da enzima Na+K+ATPase, em ratos tem sido considerado um bom modelo animal de mania. Entretanto, ainda não existem modelos de experimentação que mimetizam sintomas de ambos os polos do humor, mania e depressão, em um mesmo animal. O objetivo do presente estudo foi avaliar comportamentos tipo-maníaco e tipo-depressivo e alterações cognitivas, neuroquímicas e fisiológicas após a administração i.c.v de ouabaína em ratos Wistar. Além disso, avaliar os efeitos dos estabilizadores do humor, lítio (Li) e valproato (VPA) e do antidepressivo imipramina (IMI) sobre as alterações comportamentais, neuroquímicas e fisiológicas induzidas pela ouabaína. Nossos resultados mostraram que, 7 dias após a administração i.c.v de ouabaína, os animais apresentaram hiperlocomoção no teste do campo aberto e que o tratamento com Li ou VPA reverteu este efeito.Posteriormente, foi demonstrado que 14 dias após a administração i.c.v de ouabaína, não houve alteração locomotora dos animais no teste do campo aberto, porém os animais apresentaram comportamento tipo-depressivo, indicado pelo aumento do tempo imobilidade no teste do nado forçado e diminuição do consumo de sacarose no teste de anedonia. O tratamento com Li, VPA, IMI ou o tratamento combinado IMI com Li ou VPA reverteram as alterações comportamentais tipo-depressivas induzidas pela ouabaína, exceto o tratamento com Li ou VPA que reverteram parcialmente o comportamento tipo-anedônico nos animais. A ouabaína causou dano cognitivo tanto no teste da esquiva inibitória quanto no teste de reconhecimento de objetos, 14 dias após a administração i.c.v de ouabaína. Além disso, houve um aumento do peso da glândula adrenal, bem como um aumento dos níveis de hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) no soro destes animais. Li, VPA, IMI ou o tratamento adjunto de Li ou VPA com IMI reverteram a diminuição dos níveis de ACTH induzida pela ouabaína. Enquanto que somente Li, VPA ou o tratamento combinado dos estabilizadores do humor, Li ou VPA, com IMI conseguiram reverter o aumento da glândula adrenal induzida pela ouabaína. A ouabaína diminuiu os níveis de pró-BDNF, BDNF, receptor TrkB e pCREB; entretanto, essas alterações variaram de acordo com o protocolo experimental e com a estrutura cerebral avaliada. A ouabaína, em ambos os protocolos experimentais, aumentou o dano oxidativo, a proteínas e a lipídeos, e alterou a atividade das enzimas antioxidantes no cérebro dos animais. O tratamento com Li reverteu todos os danos oxidativos e as alterações nas enzimas antioxidantes induzidas pela ouabaína. Juntos os resultados do presente estudo indicam que a administração i.c.v de ouabaína em modelos pré-clínicos pode ser não somente um modelo para episódios tipo-maníacos, mas, também para episódios tipo-depressivos, já que a administração de ouabaína induz também o fenótipo tipo-depressivo. Outro ponto importante é que o modelo proposto no presente estudo também mimetiza alterações neuroquímicas importantes, como o estresse oxidativo e alterações na via de BDNF, ambos vistos em pacientes bipolares.

Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense - UNESC, para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde. / Estudos sugerem que o transtorno bipolar (TB) está associado à disfunção mitocondrial e aumento do estresse oxidativo. O presente estudo tem como objetivo investigar os parâmetros de estresse oxidativo em mitocôndrias isoladas e atividade dos complexos mitocondriais em linfócitos de pacientes com TB durante episódios depressivos ou eutímicos. Este estudo avaliou os níveis de atividades dos complexos mitocondriais (I, II, II-III e IV) em linfócitos de pacientes com TB. Além disso, o presente estudo avaliou os seguintes parâmetros de estresse oxidativo: ânion radical superóxido, superóxido dismutase, espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS) e níveis de carbonila em partículas submitocondriais de linfócitos de pacientes bipolares. Nesse estudo foram incluídos 51 pacientes bipolares: 34 na fase eutímica e 17 na fase depressiva. As fases do transtorno bipolar foram definidas com base na Escala Young para Mania (YMRS) e Escala de Hamilton para Depressão (HDRS). Os resultados indicaram que os pacientes durante a fase depressiva apresentaram um aumento nos níveis submitocondriais de radical superóxido, de superóxido dismutase, de carbonila e de TBARS. Essas alterações nos parâmetros de estresse oxidativo foram companhados pela diminuição da atividade do complexo II. Além disso, observou-se uma correlação negativa entre HDRS e complexo II nos linfócitos de pacientes depressivos bipolares. Houve uma correlação negativa entre a atividade do complexo II e parâmetros de estresse oxidativo. Ainda, foi observado uma correlação positiva entre HDRS e níveis de radical superóxido, superóxido dismutase, TBARS e carbonila. Os resultados do presente estudo sugerem que o estresse oxidativo mitocondrial e a disfunção do complexo mitocondrial II podem desempenhar papéis importantes na fase depressiva do TB.

Dissertação de Mestrado apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde. / Estudos mostram que a fisiopatologia do transtorno bipolar está relacionada com o estresse oxidativo. O Resveratrol é um composto fenólico não flavonóide com propriedades antioxidantes e tem sido estudado no tratamento de transtornos mentais. Portanto, o objetivo do presente estudo foi avaliar os efeitos do resveratrol sobre o comportamento do tipo maníaco e parâmetros de dano oxidativo no cérebro de ratos submetidos ao modelo animal de mania induzido por metanfetamina (m-AMPHs). No presente estudo foram utilizados ratos Wistar, machos, adultos - com aproximadamente 60 dias de idade. Foram utilizados dois protocolos experimentais: reversão e prevenção. No tratamento de reversão, os animais foram submetidos à administração intraperitoneal (i.p) de m-AMPHs (1 mg/kg) ou salina (Sal) durante 14 dias. Entre o 8o e o 14o dia, os ratos foram tratados por gavagem 1 vez ao dia com resveratrol (15 mg/kg,) ou com água. No segundo protocolo, de prevenção, os animais foram pré-tratados com resveratrol ou água e entre o 8o e 14o dia os animais receberam m-AMPHs ou Sal. A atividade locomotora dos animais em ambos os protocolos foi avaliada 2 horas após a última aplicação de m-AMPHs, através da tarefa do campo aberto. Além disso foram avaliados parâmetros de dano oxidativo a lipídios e a proteínas no córtex frontal, hipocampo e estriado, através da quantificação dos níveis de malondealdeído, de 4-hidroxinonenal e de carbonilação de proteínas. Foi avaliado também nitração de proteína, através da quantificação de 3-nitrotirosina, nas mesmas estruturas cerebrais citadas anteriormente. A m-AMPHs aumentou a locomoção e a exploração dos animais, considerados comportamentos do tipo maníaco. A administração de resveratrol não reverteu nem preveniu o comportamento do tipo maníaco induzido pela m-AMPHs. Além disso, a m-AMPHs induziu dano oxidativo aos lipídios e a proteínas no córtex frontal, hipocampo e estriado. A m-AMPHs também aumentou os níveis de 3-nitrotirosina em todas as estruturas cerebrais avaliadas. A administração de resveratrol reverteu e preveniu os danos aos lipídios e a proteínas induzidas por m-AMPHs no cérebro dos animais submetidos ao modelo de mania em ambos os protocolos experimentais. Considerando as propriedades antioxidantes do resveratrol, talvez a suplementação com essa substância seja um possível tratamento adjunto com os estabilizadores do humor que já são usados na clínica médica. Entretanto, mais estudos são necessários para afirmar que a suplementação de resveratrol em pacientes bipolares pode ser efetiva nesse transtorno.

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The first study investigated differences between the cognitive performance of patients with MDD, BDI, BDII and adults with no mood disorders. Patients with MDD showed impairments in sustained and divided attention, working memory, verbal fluency, inhibitory control and decision making, especially in timed tasks. Patients with BDII showed variable performance and high rates of impairment in attentional interference control. Finally, patients with BDI showed consistently poorer performance than the remaining groups on most cognitive tasks, as well as greater impairments in attention and inhibition than individuals with MDD. In light of these findings and studies regarding the variability of cognitive profiles within diagnostic categories, the second study aimed to identify executive functioning profiles in mood disorders using hierarchical cluster analysis. Four distinct groups of participants were identified. The first was characterized by the absence of executive impairment and was mostly composed of control participants, while the second group showed slight impairments in inhibitory control, divided attention, working memory and verbal fluency. Clusters 3 and 4, composed clinical participants only, showed impairments in inhibitory control and working memory (cluster 3), and inhibitory control and cognitive flexibility (cluster 4). Given the heterogeneity of profiles identified, and the known impact of cognition on functional outcome and quality of life in mood disorders, the third study sought to identify profiles of functioning and quality of life in MDD and BD, as well as their association with clinical, demographic and cognitive variables. The subscales of the WHODAS 2. 0 and WHOQOL-BREF questionnaires were submitted to a hierarchical cluster analysis, which assigned patients into three groups. The first, composed mostly of control participants and a small percentage of psychiatric patients, had the highest scores on these measures. The second group obtained intermediate scores, and contained mostly individuals with MDD and BDII, and, to a lesser extent, BDI and control participants. Lastly, cluster 3 had the worst overall performance and was composed predominantly of patients with TBI, and some patients with TBII and TDM. No control participants were included in this group. Poor functioning and quality of life were associated with impairments in inhibitory control, decision making and attentional control. Together, these studies provided important data regarding cognition, functioning and quality of life in mood disorders, revealing a continuum of severity and several possible targets for therapeutic approaches developed specifically for these diagnostic categories. / Atualmente a neuropsicologia contribui à psicopatologia pela busca e identificação de características cognitivas de diferentes quadros psicopatológicos, e sua relação com fatores clínicos, demográficos, de capacidade funcional e qualidade de vida. Neste contexto, o transtorno depressivo maior (TDM) e o transtorno bipolar (TB) tem sido alvo de diversas investigações, embora ainda preliminares e com limitada aplicabilidade clínica e generalizabilidade devido a sua heterogeneidade metodológica. Assim, o objetivo desta pesquisa foi investigar a interrelação entre fatores cognitivos, clínicos, demográficos, a qualidade de vida e funcionalidade de amostra naturalística de pacientes com TDM e TB, comparados a participantes saudáveis. O primeiro estudo visou a identificar diferenças entre o TDM, TBI, TBII e participantes controles quanto aos processos neurocognitivos de funções executivas, atencão e velocidade de processamento. Pacientes com TDM apresentaram prejuízos na atenção sustentada e dividida, memória de trabalho, fluência verbal livre, controle inibitório e tomada de decisão, especialmente em tarefas envolvendo avaliações temporais de desempenho. Pacientes com TBII apresentaram desempenho heterogêneo, e alta prevalência de déficits no controle de interferências atencionais. Por último, pacientes com TBI apresentaram maior número de componentes executivos prejudicados quando comparados ao restante dos grupos, além de maior prejuízo atencional e inibitório do que o TDM .Com base nestes achados e evidências quanto à variabilidade de perfis cognitivos dentro de diferentes categorias diagnósticas, o segundo estudo buscou identificar perfis de funcionamento executivo nos transtornos do humor por meio de análise de clusters. Foram solicitados quatro agrupamentos distintos de participantes. O primeiro caracterizou-se pela ausência de prejuízos executivos e predominância de participantes controles, e o segundo por prejuízos leves no controle inibitório, atenção dividida, memória de trabalho e fluência verbal. Os clusters 3 e 4, compostos unicamente por participantes clínicos, apresentaram prejuízos inibitórios e mnemônicos de trabalho (cluster 3) e comprometimento no controle inibitório e flexibilidade cognitiva (cluster 4). Em vista da heterogeneidade de perfis identificados, e do conhecido impacto da cognição no desfecho funcional e na qualidade de vida de pacientes com transtornos do humor, o terceiro estudo buscou especificar perfis de funcionalidade e qualidade de vida no TDM e TB, e sua associação com variáveis clínicas, demográficas e cognitivas.A análise de clusters hierárquicos baseada nas subescalas dos questionários WHODAS 2. 0 e WHOQOL-BREF identificaram três perfis de qualidade de vida e de funcionalidade. No perfil 1, enquadraram-se a maioria dos participantes controle, assim como alguns membros dos grupos clínicos, apresentando os maiores escores de funcionalidade e qualidade de vida da amostra. O cluster 2, em posição intermediária, foi composto em maior parte por pacientes portadores de TDM e TBII e em menor proporção por pacientes com TBI e controles. Por último, o cluster 3 apresentou o pior desempenho geral e foi composto predominantemente por pacientes portadores de TBI, alguns pacientes com TBII e com TDM, e ausência de controles. Prejuízos na funcionalidade e qualidade de vida associaram-se a alterações no controle inibitório, tomada de decisão e controle atencional. Em conjunto, os estudos ofereceram dados importantes a respeito dos perfis cognitivos, de funcionalidade e qualidade de vida nos transtornos do humor, permitindo a identificação de um continuum de gravidade e apontando possíveis focos para abordagens terapêuticas desenvolvidas para estas categorias diagnósticas.