abstract: Type 1 diabetes (T1D) is one of the most common chronic diseases in youth and it has been shown that adolescents have the worst glycemic control of any age group. The objective of this study was to develop, test and evaluate the feasibility of an online intervention (Can-Do-Tude) that uses the principles of motivational interviewing (MI) to deliver tailored diabetes self-management education to adolescents with T1D. Bandura’s efficacy belief system was used to guide the design of this study. The study used a multi-phase, multi-method approach. The first phase (alpha) of this study was a qualitative descriptive design to examine the intervention’s fidelity. Evaluation of performance was conducted by experts in the fields of MI, T1D, adolescence and/or online education. The second phase (beta) was a quantitative descriptive design conducted in order to evaluate feasibility by examining the acceptability (recruitment, retention and satisfaction) and implementation (diabetes self-management self-efficacy) to determine whether the intervention was appropriate for further testing. First phase findings showed that the intervention passed all measures with the content experts (n = 6): it was functional, accurate, usable and secure. Improvements to the intervention were made based on reviewer recommendations. For the second phase 5 adolescents between 14 and 17 were enrolled. Three adolescents completed all 4 weeks of the intervention while 2 completed only 3 weeks. Participants (n = 3) rated satisfaction on a 5-point Likert-type scale ranging from “not at all” satisfied (1) to “very much” satisfied (5). There was a positive response to the intervention (M = 4.28, SD = 0.55). Implementation was measured by a pre- and post-test for diabetes self-management self-efficacy. Participants (n = 3) demonstrated overall improvements in diabetes self-management self-efficacy (Z = -2.952, p = .007). Implications for further Can-Do-Tude research are planned at a metropolitan diabetes center using updated technology including an application platform. Although the sample was small, findings indicate that the intervention can be conducted using a web-based format and there is initial evidence of improvement in self-efficacy for diabetes self-management. / Dissertation/Thesis / Doctoral Dissertation Nursing and Healthcare Innovation 2017

abstract: Type 1 diabetes (T1D) is a chronic disease that affects 1.25 million people in the United States. There is no known cure and patients must self-manage the disease to avoid complications resulting from blood glucose (BG) excursions. Patients are more likely to adhere to treatments when they incorporate lifestyle preferences. Current technologies that assist patients fail to consider two factors that are known to affect BG: exercise and alcohol. The hypothesis is postprandial blood glucose levels of adult patients with T1D can be improved by providing insulin bolus or carbohydrate recommendations that account for meal and alcohol carbohydrates, glycemic excursion, and planned exercise. I propose an evidence-based decision support tool, iDECIDE, to make recommendations to improve glucose control by taking into account meal and alcohol carbohydrates, glycemic excursion and planned exercise. iDECIDE is deployed as a low-cost and easy to disseminate smartphone application. A literature review was conducted on T1D and the state-of-the-art in diabetes technology. To better understand self-management behaviors and guide the development of iDECIDE, several data sources were collected and analyzed: surveys, insulin pump paired with glucose monitoring, and self-tracking of exercise and alcohol. The analysis showed variability in compensation techniques for exercise and alcohol and that patients made unaided decisions, suggesting a need for better decision support. The iDECIDE algorithm can make insulin and carbohydrate recommendations. Since there were no existing in-silico methods for assessing bolus calculators, like iDECIDE, I proposed a novel methodology to retrospectively compare insulin pump bolus calculators. Application of the methodology shows that iDECIDE outperformed the Medtronic insulin pump bolus calculator and could have improved glucose control. This work makes contributions to diabetes technology researchers, clinicians and patients. The iDECIDE app provides patients easy access to a decision support tool that can improve glucose control. The study of behaviors from diabetes technology and self-report patient data can inform clinicians and the design of future technologies and bedside tools that integrate patient’s behaviors and perceptions. The comparison methodology provides a means for clinical informatics researchers to identify and retrospectively test promising insulin blousing algorithms using real-life data. / Dissertation/Thesis / Doctoral Dissertation Biomedical Informatics 2017

Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Segundo a American Diabetes Association, é importante a ênfase no controle glicêmico com o objetivo de prevenir complicações microvasculares em diabéticos, e a adoção de um plano alimentar saudável é fundamental no tratamento destes pacientes. O método de contagem de carboidratos é uma estratégia nutricional, é um método usado por indivíduos diabéticos, que associa o total de carboidratos ingerido nas refeições com a dose de insulina utilizada, com o objetivo de manter a glicemia dentro dos limites convenientes. O objetivo desse estudo foi avaliar se a intervenção nutricional, utilizando o método de contagem de carboidratos, influencia o controle glicêmico de pacientes com diabetes mellitus tipo 1 (DM1). Foram avaliados 157 DM1, 96 constituíram o grupo intervenção com dieta prescrita e com o uso do método de contagem de carboidratos e 61 pacientes DM1 constituíram o grupo controle com dieta prescrita e sem contagem de carboidratos. Os diabéticos foram monitorados por um período de seis meses. Na primeira visita foram submetidos a um questionário de caracterização dos indivíduos, avaliação antropométrica, bioquímica, clínica e dietética. Houve diferença significativa entre o registro alimentar preenchido durante 3 dias e a dieta prescrita, nos gramas de proteína consumidos por dia 50,39 + 29,27 e 22,01 + 3,05 (p= 0,02), como também no índice glicêmico (IG) do almoço 43,00 + 24,89 e 7,83 + 1,88 (p=0,02), e do jantar 50,09 + 35,09 e 7,56 + 2,57 (p=0,00). Em relação a avaliação antropométrica houve aumento não significativo em ambos os grupos, no Índice de Massa Corporal calculado e nos parâmetros antropométricos (circunferência abdominal, circunferência de quadril e relação cintura-quadril). Na avaliação dos parâmetros bioquímicos, observa-se diminuição significativa, somente no grupo intervenção, da hemoglobina glicada (A1C) de 9,8 + 2,26 para 9,1 + 2,16 (p= 0,023) após 6 meses. As correlações entre os dados antropométricos e a A1C, e entre os diferentes tipos de ácidos graxos da dieta proposta e parâmetros bioquímicos colesterol, triglicerídeos, HDLc e LDLc plasmáticos foram consideradas de baixa intensidade. Diante dos resultados concluiu-se que a intervenção por meio do método de contagem de carboidratos proporcionou uma melhora significativa no controle glicêmico dos pacientes estudados. / According to the American Diabetes Association, is important to focus on glycemic control in order to prevent microvascular complications in patients with type 1 diabetes, and the adoption of a plan healthy food is crucial in treating these patients. The method of carbohydrate counting is a nutritional strategy, it is a method used by diabetic individuals, which combines the total carbohydrate intake at meals with the dose of insulin used, with the goal of maintaining blood glucose within the limits appropriate. The aim of this study was to assess whether the nutrition intervention, using the method of carbohydrate couting, influences the glycemic control of patients with diabetes mellitus type 1 (DM1). We evaluated 157 DM1, 96 constituted the intervention group with diet and the use of the method of carbohydrate counting and 61 DM1 patients formed the control group with diet and without the method of carbohydrate counting. The patients were monitored for six months. In the first visit were submitted to a questionnaire, anthropometric, biochemical, clinical and dietary evaluations. Significant difference between the food record completed for 3 days and prescribed diet, in grams of protein consumed per day 50.39 + 29.27 and 22.01 + 3.05 (p = 0.02), on the glycemic index (GI) of lunch 43.00 + 24.89 and 7.83 + 1.88 (p = 0.02), and dinner 50.09 + 35.09 and 7.56 + 2.57 (p = 0.00). For anthropometric assessment increase was not significant in both groups, the body mass index and anthropometric parameters (waist circumference, hip circumference and the waist-hip ratio). In the assessment of biochemical parameters, there is a significant decrease, only in the intervention group, the glycated hemoglobin (A1C) from 9.8 + 2.26 to 9,1 + 2.16 (p = 0.023) after 6 months. The correlations between the anthropometric data and A1C, and between different types of fatty acids in the diet proposal and biochemical parameters cholesterol, triglycerides, HDLc and LDLc plasma were of low intensity. The results concluded that intervention by the method of carbohydrate counting has provided a significant improvement in glycemic control of patients.

Introdução: O controle glicêmico estrito com múltiplas injeções diárias de insulina é o foco do tratamento para diabetes mellitus tipo 1 (DM1), mas geralmente está associado a um aumento no número de episódios de hipoglicemia, e o estresse de conviver com esse evento pode estar associado a prejuízos para a saúde mental do paciente. Embora os análogos de insulina de ação prolongada tenham propriedades farmacológicas para imitar o perfil fisiológico de insulina, a literatura não é unânime em demonstrar esse efeito em comparação à insulina humana. No Brasil, apenas alguns estados, incluindo o Rio Grande do Sul (RS), fornecem análogos de insulina para pacientes com DM1. O objetivo deste estudo foi avaliar a frequência de hipoglicemias e a satisfação dos pacientes com DM1 que recebem análogos de insulina de curta e longa ação após sua introdução no Rio Grande do Sul (RS). Materiais e métodos: Estudo transversal, retrospectivo, realizado com pacientes adultos com diabetes tipo 1, residentes de 38 cidades do estado do Rio Grande do Sul, que recebiam análogos de insulina via Secretaria Estadual de Saúde. Os dados clínicos e demográficos foram avaliados por formulário auto-respondido, a satisfação dos pacientes com o tratamento através do Questionário de satisfação com o tratamento do diabetes (DTSQs) e os transtornos mentais comuns (TMC) através do Questionário sobre saúde geral (QSG-12). Resultados: Um total de 507 pacientes foram incluídos, com idade média de 38,6±13,7 anos, 52% feminino, com duração do DM 18 [IQR25-75 = 11-25] anos e 36,8% com ensino superior completo. A pontuação mediana de satisfação com o tratamento (DTSQs) foi de 32 [IQR25-75 = 29 -35]. A satisfação dos pacientes não reduziu a longo prazo. A taxa de pacientes com hipoglicemias, incluindo grave e noturna, não alterou com o tempo de uso dos análogos de insulina. Apesar de taxas altas de hipoglicemias e com a maioria dos pacientes com triagem positiva para transtornos mentais comuns os pacientes mantiveram altos escores de satisfação com o tratamento, o que não reduziu em longo prazo como em outras intervenções em doenças crônicas. / Introduction: Strict glycemic control with multiple daily insulin injections is the focus of treatment for type 1 diabetes (T1D), but it is usually associated with an increase in the number of hypoglycemia episodes, and the stress of living with this event may be associated with damages to the mental health of the patient. Although long-acting insulin analogues have pharmacological properties to mimic physiologic insulin profile, literature is not unanimous in showing this effect in comparison to human insulin. In Brazil, only some states, including Rio Grande do Sul (RS), provide insulin analogues for T1D patients. The purpose of this study was to evaluate the frequency of hypoglycemia and the satisfaction of T1D patients who receive short and long acting insulin analogues after their introduction in RS. Methods: A cross-sectional, retrospective study was conducted with adult patients with T1D, residents of 38 cities in Rio Grande do Sul state, who received insulin analogues via the State Department of Health. Demographic and clinical data was evaluated through a self-responded questionnaire; satisfaction, analyzed using the Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire (DTSQs), and Common Mental Disorders (CMD), analyzed using the General Health Questionnaire (QSG-12). Results: A total of 507 T1D patients were included, with a mean age of 38.6 ± 13.7 years, 52% female, with diabetes duration of 18 (11-25) years and 36.8% with complete higher education. The medium score of satisfaction with the treatment (DTSQs) was 32 [IQR25-75 = 29 -35]. Patient satisfaction was not reduced in the long term. The rate of patients with hypoglycemia, including severe and nocturnal hypoglycemia, was not changed with the time use insulin analogues. Although high rates of hypoglycaemia and with most patients with positive 14 screening for common mental disorders patients maintained high satisfaction scores with treatment, which did not reduce in the long term as in other interventions in chronic diseases.

Mucosal immune system comprises not only the major compartment of the immune system but also important interface with the outer environment. It is responsible in maintaining an intricate balance with the danger and non-danger stimuli of the outer world by employing specific anatomical features and unique functional mechanisms. Mucosal immune system has been long understudied, perhaps due to the limited accessibility, and its biological importance is thus still underevaluated. However, it has become evident that it is important to study mucosal immune system not only in local mucosal affections but also when uncovering pathogenic mechanisms and novel prevention strategies of organ specific autoimmune diseases such as type 1 diabetes. Thus, the first, more clinically oriented part of this thesis is focused on mucosal immune system of the upper respiratory tract in disease conditions - in nasal polyposis (NP). Because there is a substantial accumulation of eosinophils and neutrophils in the most frequent type of NP, we investigated and described increased expression of chemokine receptors CCR1 and CCR3 in NP versus nasal mucosa. Both innate immune mechanisms as well as homeostasis of epithelial cells may participate in NP. We have documented increased numbers of iNOS-positive and insulin-like growth...

INTRODUÇÃO: A atividade física faz parte do tratamento do portador de diabetes mellitus tipo 1 (DM1), devendo ser encorajada pelas mesmas razões que é em não portadores. Os portadores de DM1, como evidenciam os estudos, apresentam póstreino: redução dos fatores de risco para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares, melhora do condicionamento físico, da sensibilidade à ação da insulina e do bem-estar. Mas é fundamental realizar a monitorização glicêmica, adequar alimentação e dose de insulina para a prática de exercícios, a fim de evitar hipo ou hiperglicemias antes, durante ou após as sessões, e consequentemente, obter melhora ou manutenção do controle glicêmico. Além disso, o nível de atividade física relaciona-se inversamente ao aparecimento de complicações do diabetes e risco de mortalidade em portadores de DM1. Porém, poucos estudos demonstram o comportamento da glicemia destes pacientes em diferentes tipos de exercícios. O conhecimento da variação glicêmica durante o exercício é fundamental para a conduta terapêutica do médico, para a prescrição e orientação segura de exercícios pelos professores de educação física. OBJETIVOS: Analisar a variação da glicose de DM1, submetidos às sessões de exercício aeróbio, exercícios resistidos e teste ergoespirométrico, utilizando o Sistema de Monitorização Contínua da Glicose (CGMS) e o glicosímetro portátil para monitorização da glicemia capilar. E como objetivo secundário, analisar a acurácia do CGMS e as respostas agudas e crônicas às sessões de exercícios aeróbio, resistidos e teste ergoespirométrico por portadores de DM 1. CASUÍSTICA E MÉTODOS: Dez portadores de DM1, de ambos os sexos, com idade entre 16 e 45 anos, sem complicações da doença. Os pacientes foram submetidos ao teste ergoespirométrico máximo (TE) e a 40 sessões de exercícios aeróbios (A) ou resistidos (R). As sessões foram realizadas no período pós-prandial do almoço e nestes dias, os pacientes foram orientados pela equipe médica a reduzir: 1U (se dose <20U) ou 2U (se dose >20U) da insulina basal (NPH) da manhã e 50 a 75% da insulina pré-prandial ultra-rápida (UR) do almoço; não houve redução para o TE. Os pacientes mediam a glicemia capilar antes, durante (se, necessário) e após as sessões. RESULTADOS: Os exercícios aeróbios promoveram uma queda maior na GC (67 mg/dL), quando comparada a queda causada pelos exercícios resistidos (37mg/dL) (p=0,047). A correlação entre os dados obtidos pelo CGMS e pelo glicosímetro durante o exercício é significativa (p<0,001), positiva e direta (r=+0,925). A freqüência cardíaca e a pressão arterial sistólica apresentaram aumento durante A (p<0,001), não apresentando diferença para R. A pressão arterial diastólica não mostrou diferença em nenhum dos dois grupos. A freqüência média de consumo [(A=19,8) e (R=16,7)] e a quantidade de gel [(A=28,2) e (R=21,3)] utilizada durante o período de treinamento foram similares em ambos os grupos. A freqüência de hipoglicemias foi igual em ambos os grupos [(A=1,5) e (R=1,5)] durante o treinamento, não apresentando diferenças em relação às reduções de dose de insulina UR ou período de treinamento. As respostas crônicas foram obtidas ao final do período de treinamento (40 sessões): o controle glicêmico (HbA1c), o perfil lipídico (colesterol total, triglicérides, HDL, LDL, VLDL) e os parâmetros antropométricos não foram influenciados pelo treinamento. Os níveis médios de microalbuminúria em repouso não modificaram, mas os níveis médios de microalbuminúria induzida pelo exercício praticamente dobraram. CONCLUSÕES: O grupo A apresentou maior declínio da glicose quando comparado ao grupo R. O CGMS pode ser considerado um método acurado para a sua utilização durante o exercício. O comportamento da freqüência cardíaca e pressão arterial foram similares aos não portadores de diabetes. O protocolo de redução de insulina se mostrou efetivo durante o período de treinamento. Houve mudanças na composição corporal detectadas pelo DEXA / Background and Aims: For type 1 diabetes patients is essential self monitoring of blood glucose and adjustment of carbohydrate intake and insulin dose for exercise practice. The aim of this study was to assess glucose variability during: spiroergometric test (ST) and aerobic (A) and resistance exercises(R). Materials and Methods: 10 DM1 patients performed ST, and 40 A and R bouts and they reduced their insulin dose in A and R exercise days. Results: Glycemia variation groups were: A=67mg/dL and R=37mg/dL. Heart rate and systolic blood pressure increased during A. Diastolic blood pressure was not modified. Glycemic control, lipids and body measurements were not influenced by training. Conclusions: Aerobic and resistance exercise produced glycemia reduction but glycemia fall was higher during aerobic exercise bouts when compared with resistance exercise bouts

O diabetes mellitus tipo 1 é uma doença crônica que afeta principalmente a população infantojuvenil, e a sua incidência tem aumentado em todo o mundo. Diversos são os desafios enfrentados por essas crianças para o alcance do adequado manejo da doença. A não adesão ao tratamento e a escassez de intervenções estruturadas para essa clientela configuram a necessidade do desenvolvimento de novas estratégias educativas que sejam criativas, interativas e pautadas na valorização das suas necessidades e preferências. Nesse âmbito, os videogames têm surgido como estratégias educativas capazes de incorporar essas necessidades e promover a mudança positiva de comportamentos inadequados. Embora a literatura aponte o potencial uso dos videogames no suporte do manejo de doenças crônicas, registra-se a preocupação crescente sobre qual a melhor forma de desenvolver essas estratégias. A integração de princípios teóricos e metodológicos é recomendada, porém pouco descrita e explorada nos estudos. Este estudo objetiva desenvolver uma estrutura conceitual para fundamentar o desenvolvimento de videogames para crianças com diabetes mellitus tipo 1. Trata-se de um estudo metodológico que descreve os passos para o desenvolvimento dessa estrutura conceitual, considerando as Teorias de Mudança de Comportamentos em Saúde e a abordagem centrada no usuário como referenciais teóricos e metodológicos, respectivamente. Realizou-se estudo descritivo e transversal, de natureza quantitativa, para o levantamento do perfil das crianças e adolescentes com diabetes mellitus tipo 1, usuários de um hospital público do interior paulista, para conhecer com mais propriedade os futuros usuários do videogame. Em seguida, foram realizados dois ciclos de grupos focais, totalizando 11 grupos, com a participação de 21 crianças entre 7 e 12 anos. Realizou-se análise de conteúdo dedutiva e indutiva desses dados e elaborou-se a categoria central \"Um jogo feito pra mim\". Identificamos preferências quanto aos jogos de videogames e também as necessidades de aprendizagem relacionadas ao conhecimento sobre a doença e aquelas relativas às tarefas de autocuidado e, com isso, comportamentos inadequados dessas crianças. As crianças elencaram suas preferências quanto ao desenho de um videogame voltado para elas, com foco nos resultados identificados previamente. A seguir, relacionamos os resultados obtidos com os determinantes de mudanças de comportamentos em saúde e descrevemos, para cada um, suas influências no comportamento das crianças. Finalmente, a estrutura conceitual foi desenvolvida, mediante os passos cumpridos anteriormente, com base nas Teorias de Mudança de Comportamentos em Saúde e seus determinantes. A estrutura conceitual propõe um videogame que contempla seis fases, cada qual abordando um estágio de mudança de comportamento e determinantes específicos, alinhados às necessidades e preferências identificadas junto às crianças participantes. Apresentamos a aplicabilidade dessa estrutura, considerando cada fase proposta. Os resultados deste estudo contribuem para o avanço nas discussões de como as teorias de mudança de comportamento e seus determinantes devem estar relacionados ao desenho de tecnologias interativas. Ainda, este estudo auxilia pesquisas futuras cujos objetos de estudo sejam o desenvolvimento de videogames, para crianças com diabetes, que sejam agentes de mudanças e ao mesmo tempo criativos e divertidos / Type 1 diabetes mellitus is a chronic illness that mainly affects the child-juvenile population, and its incidence has increased all over the world. These children face different challenges to achieve the appropriate management of the disease. Non-compliance with the treatment and the lack of structured interventions for these clients entail the need to develop new educational strategies that are creative, interactive and based on the valuation of their needs and preferences. In that context, videogames have emerged as educational strategies capable of incorporating these needs and promoting positive change in inappropriate behaviors. Although the literature appoints the potential use of videogames to support the management of chronic illnesses, there is growing concern with the best way to develop these strategies. The integration of theoretical and methodological principles is recommended, but hardly described and explored in research. This study aims to develop a conceptual framework to support the development of videogames for children with type 1 diabetes mellitus. A methodological study was undertaken that describes the steps for the development of this conceptual framework, in view of the Health Behavior Change Theories and the User- Centered Design approach as theoretical and methodological frameworks, respectively. A descriptive and cross-sectional quantitative study was developed to survey the profile of children and adolescents with type 1 diabetes mellitus, who attend a public hospital in the interior of the State of São Paulo, so as to get to know the future videogame users more properly. Next, two cycles of focus groups were held, totaling 11 groups, in which 21 children between 7 and 12 years participated. These data were subject to deductive and inductive content analysis and a central category was elaborated named \"A game made for me\". We identified preferences regarding the use of videogames, as well as the learning needs related to the knowledge on the disease and to the self-care tasks and, thus, these children\'s inappropriate behaviors. The children listed their preferences for the design of a videogame aimed at them, focused on the previously identified results. Next, we relate the results obtained with the determinants of health behavior changes theories and we describe, for each of them, their influences on the children\'s behavior. Finally, the conceptual framework was developed through the steps developed earlier, based on the Health Behavior Changes Theories and their determinants. The conceptual framework proposed a videogame that consists of six phases, each of which addresses one stage of behavior change and specific determinants, aligned with the needs and preferences identified among the participating children. We present the applicability of this framework in view of each phase proposed. The results of this study contribute to advance in the discussions on how the behavioral theories and their determinants should be related to the design of interactive technologies. In addition, this study supports future studies aimed at developing videogames for children with diabetes, to serve as agents of change and, at the same time, be creative and funny

O diabetes tipo 1 (DM1) é uma doença autoimune caracterizada pela destruição das células b presentes nas ilhotas pancreáticas por linfócitos T auto-reativos, especialmente Th1 e Th17, levando o indivíduo a um estado de hiperglicemia. Embora existam diversos estudos que abordam a resposta imune adaptativa no contexto do DM1, poucos trabalhos tentaram elucidar o papel da resposta imune inata no desenvolvimento da doença. Neste contexto, avaliamos o perfil de expressão e o papel do receptor NLRP1 na patogênese do DM1 experimental e em humanos. Nossos dados apontam que no modelo de DM1 induzido por STZ, NLRP1 possui um papel protetor no desenvolvimento da doença de forma independente da ativação do inflamassoma, através da inibição da translocação de bactérias para os linfonodos pancreáticos (LNPs), além de reduzir a diferenciação de células Th17 e Tc17 nos LNPs, o que foi correlacionado à diminuição de IL-17 no pâncreas. Posteriormente, analisamos o papel de NLRP1 em outro modelo experimental, o NOD (nonobese diabetic), onde descrevemos que NLRP1 também é expresso no desenvolvimento da doença. Por fim, avaliamos o papel de NLRP1 em pacientes com DM1, através da genotipagem desses pacientes para um polimorfismo com ganho de função em NLRP1, o rs12150220. Ao contrário do que acontece em camundongos, NLRP1 em humanos parece ter um papel patogênico, uma vez que detectamos mais células T produtoras de IL-17 em células mononucleares do sangue periférico de indivíduos com o polimorfismo, além de níveis elevados da citocina no soro. Em suma, nossos dados apontam para papéis distintos de NLRP1 em camundongos e humanos com DM1, sugerindo cautela ao tentarmos transpor os achados sobre o receptor em camundongos para a clínica. / Type 1 diabetes (T1D) is an autoimmune disease that is caused by the destruction of the pancreatic b cells by autoreactive T cells, especially Th1 and Th17, leading to a state of hyperglycemia. Even though there are several studies on the role of the adaptive immune response in T1D, little is known about the role of an innate immune response in the development of the disease. Thus, we investigated the role of NLRP1 in the pathogenesis of mouse and human T1D. Our data indicate that in STZ-induced T1D, NLRP1 exerts a protective role in the development of the disease in an inflammasome-independent pathway, through the inhibition of bacterial translocation to the pancreatic lymph nodes (PLNs), and inhibition of the differentiation of Th17 and Tc17 cells in the PLNs, which correlated with decreased levels of IL-17 in the pancreas. Then, we analyzed the role of NLRP1 in nonobese diabetic (NOD) mice. We demonstrate that NLRP1 is also expressed in the development of T1D in this murine model. Lastly, we evaluated the role of NLRP1 in T1D patients, by genotyping these individuals for a polymorphism with a gain-of-function in NLRP1, the rs12150220. Unlike murine NLRP1, NLRP1 in humans appears to be pathogenic, considering that we detected more IL-17-producing T cells in peripheral blood mononuclear cells in patients carrying the polymorphism, besides elevated levels of this cytokine in the serum. Overall, our data suggest distinct roles for murine and human NLRP1 in the context of T1D, suggesting carefulness when translating the findings from murine NLRP1 to the clinic.

Submitted by Fabio Sobreira Campos da Costa (fabio.sobreira@ufpe.br) on 2016-04-01T12:01:10Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) ZILMA ANJOS.pdf: 965838 bytes, checksum: 562afc25b2650739b531bde86e398a7b (MD5) / Made available in DSpace on 2016-04-01T12:01:11Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) ZILMA ANJOS.pdf: 965838 bytes, checksum: 562afc25b2650739b531bde86e398a7b (MD5) Previous issue date: 2014-12-04 / Ficolinas são moléculas de reconhecimento do sistema complemento capazes de promover opsonização, fagocitose e destruição de patógenos mediado pela ativação da via das lectinas. Polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) nos genes FCN1 e FCN2, que codificam as ficolinas 1 e 2, têm sido relacionadas com a susceptibilidade a doenças infecciosas e autoimunes. Nosso estudo teve como objetivo investigar a associação funcional dos polimorfismos de base única (SNPs) ou tagSNPs entre FCN1 e FCN2 e o desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 1 (DM1). Dois SNPs no gene FCN1, rs2989727 e rs1071583 e três no FCN2, rs17514136, rs3124954 e rs7851696 foram estudados em 204 crianças e adolescentes com diagnóstico de DM1 e 193 indivíduos saudáveis do Nordeste do Brasil. Não encontramos associações diretas com o desenvolvimento do DM1 ou com a insurgência de doenças relacionadas com DM1, como doença celíaca (DC) e tireoidite autoimune (AIDT). No entanto, o genótipo T / T (rs1071583) da FCN1 foi associado com uma idade precoce quando do diagnóstico DM1 em comparação com C / C ou genótipos C / T (p = 0,02), em torno de dois anos de diferença. Assim, se a hipótese de que o genótipo T / T (rs1071583) não está diretamente envolvido nas etapas iniciais de DM1 início, mas, após o gatilho induzir DM1, os indivíduos com este genótipo podem aumentar / acelerar a resposta autoimune contra células – do pâncreas. Apesar dos nossos resultados indicarem importância de FCN1 no contexto do DM1, estudos adicionais de réplicas devem ser realizados para esclarecer o papel da ficolina no DM1. / Ficolins are innate immune proteins able to activate the complement system by the lectin pathway. Single nucleotide polymorphisms (SNPs) of FCN1 and FCN2 genes, encoding for ficolin 1 and 2, have been related with susceptibility to infectious and autoimmune diseases. Our study aims at investigating the association between FCN1 and FCN2 functional of single nucleotide polymorphisms (SNPs) or tagSNPs and the development of type 1 diabetes mellitus (T1D). Two SNPs at FCN1, rs2989727 and rs1071583 and three at FCN2, rs17514136, rs3124954 and rs7851696 were studied in 204 children diagnosed with T1D and 193 healthy individuals all from the Brazilian Northeast. No direct associations were found with the T1D onset or with the insurgence of T1D related celiac disease (CD) and autoimmune thyroiditis (AIDT). However, the genotype T/T (rs1071583) of FCN1 was associated with an early age at T1D diagnosis compared with C/C or C/T genotypes (p = 0.02), around two years of difference Thus, we hypothesize that the T/T genotype (rs1071583) is not directly involved in the initial steps of T1D onset, but, after the trigger inducing T1D, individuals carrying this genotype could increase/accelerate the pancreatic autoimmune response. Despite our results indicate some importance of FCN1 in the context of T1D, additional replica studies should be performed to clarify the role of ficolins in T1D.

Orientadores: Gil Guerra Junior, Gabriel Hessel / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-11T04:12:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Whitacker_FatimaCristinadeFreitas_M.pdf: 1719204 bytes, checksum: 7c00e2334204e8bd5e787cd47276ce2f (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: Justificativa: Há quatro décadas é conhecida a associação entre Diabetes mellitus tipo 1 (DM1) e doença celíaca. Entretanto, a manifestação predominantemente atípica desta doença em diabéticos, dificulta seu diagnóstico e o reconhecimento de possíveis efeitos desta associação no controle do diabetes. Objetivos: Estimar a prevalência da associação entre DM1 e doença celíaca e verificar a presença de sintomas da doença celíaca, a ocorrência de outras doenças auto-imunes entre os pacientes e seus parentes de primeiro grau e as possíveis influências da doença celíaca no controle do diabetes. Casuística e métodos: Estudo transversal com 195 pacientes com DM1, que responderam um questionário sobre a presença de sintomas gastrintestinais e a ocorrência de doenças auto-imunes em familiares. Foi dosada a IgA e pesquisado o anticorpo anti-endomísio (EMA). Os pacientes com EMA positivo foram submetidos à biópsia intestinal. Aqueles com doença celíaca confirmada por biópsia (grupo casos) foram pareados com pacientes apenas diabéticos (grupo controle) segundo idade no momento da triagem, tempo de duração do diabetes e gênero. Resultados: O EMA foi positivo em nove pacientes. Em sete a biópsia confirmou DC (prevalência de 4%). No pareamento de casos (DM1 e doença celíaca) e controles (somente DM1), os sintomas gastrintestinais foram significativamente mais freqüentes no grupo casos, porém não houve diferença entre os grupos quanto ao controle do diabetes. Conclusões: A prevalência de doença celíaca neste grupo de pacientes com DM1 foi de 4%. A amostra de pacientes celíacos apresentou predomínio de sintomas gastrintestinais e a presença de doença celíaca não interferiu no controle do diabetes / Abstract: Justify: There were four decades that the association between Diabetes Mellitus type 1 (DM1) and celiac disease is known. However, the manifestation of celiac disease in diabetic patients is predominantly atypical, what difficult its diagnosis and the recognition of possible effect of this association in the control of diabetes. Objectives: To estimate the prevalence of DM1 and celiac disease association and to verify the existence of celiac disease symptoms, the occurrence of other autoimmune diseases among the patients and their first-degree relatives and the possible influences of celiac disease in diabetes control. Patients and methods: It was done a cross-sectional study with 195 patients that ansewered a questionnaire about gastrintestinal symptoms and the occurrence of autoimmune diseases in theirs first-degree relatives. IgA was measured and antiendomysial antibody (EMA) screened. The patients with positive EMA were submitted to intestinal biopsy. Those with celiac disease confirmed by biopsy (case group) were paired with DM1 patients without celiac disease (control group) according to age at the screening, time of diabetes duration and gender. Results: EMA was positive in nine patients. In seven of them the biopsy confirmed celiac disease (4.0%). Comparing the cases with controls, the gastrointestinal symptoms were significantly more frequent in the first group and there was no difference between the groups regarding to the control of diabetes. Conclusions: The prevalence found was 4.0%. This sample of celiac patients showed a predominance of gastrointestinal symptoms and the celiac disease did not influence the diabetes control / Mestrado / Pediatria / Mestre em Saude da Criança e do Adolescente