Les virus Hendra (HeV) et Nipah (NiV) sont des virus émergents appartenant à la famille des Paramyxovirus et au genre des Hénipavirus. Chaque année, ils sont responsables de nombreuses épidémies touchant plusieurs espèces animales dont les hommes, avec une forte morbidité et mortalité. À ce jour, aucun vaccin ni traitement ne sont commercialisés. Ce projet porte sur le développement d’un vaccin génétique pour lutter contre une infection par les Hénipavirus. La stratégie suivie, repose sur l’injection in vivo de vecteurs recombinants dérivés du virus Adéno-Associé (AAVr) codant pour la glycoprotéine d’enveloppe G du virus NiV. Une première expérience réalisée chez la souris, a montré qu’une seule injection de vecteurs AAVr par voie IM permet le développement d’une réponse humorale contre la protéine G, forte et stable dans le temps. Afin de tester le pouvoir protecteur de ce vaccin, des hamsters ont été infectés par les Hénipavirus, compte tenu de leur grande sensibilité à ces infections. L’injection de vecteurs AAVr chez ces animaux a permis de protéger 100 % des animaux infectés par le virus NiV et 50 % des animaux infectés par le virus HeV. Cette étude apporte une nouvelle approche de vaccination et de nouvelles perspectives concernant l’utilisation des vecteurs AAVr pour lutter contre des infections virales émergentes. / Nipah virus (NiV) and Hendra virus (HeV) are closely related, recently-emerged Paramyxoviruses, capable of causing considerable morbidity and mortality in several mammalian species, including humans. Commercially available Henipavirus-specific vaccines are still unavailable and development of novel antiviral strategies to prevent this lethal infection is highly desirable. Here we describe the development of Adeno-Associated Virus (AAV) vaccines expressing the NiV G protein. Characterization of these vaccines in mice demonstrated that a single intramuscular AAV injection was sufficient to induce a potent and long lasting antibody response. Translational studies in hamsters further showed that 100 % of vaccinated animals were protected against a lethal challenge with NiV In addition, this vaccine and induced a cross-neutralizing immune response able to protect 50 % of the animals against a challenge HeV. Altogether, this study presents a new vaccination approach which opens new perspectives toward the evaluation of AAV vectors as a vaccine against these emergent diseases.

Le ciblage de l’inflation est le cadre le plus récent de la politique monétaire dans le monde. Il est désormais largement choisi par les pays avancés ainsi que par les pays émergents. Cependant, deux questions principales sont encore en débat particulièrement dans les pays émergent et en développement. Ils s’agissent des avantages du ciblage d’inflation et du respect de conditions préalables afin d’assurer le succès de ce régime. Empiriquement, on conclut que le ciblage d’inflation est un cadre de politique monétaire réussie pour les pays émergents. En plus, il n'est pas nécessaire pour ces pays de satisfaire toutes les conditions préalables strictes avant de réussir à l'adopter. La situation budgétaire et l'indépendance de la banque centrale jouent un rôle plus important que les autres conditions et doivent être préparées en premier lieu. Concernant le Vietnam, par l'approche structurelle vecteur autorégressif (VAR), la thèse montre que la politique monétaire de la banque centrale n’est pas efficace. Donc, il permet de confirmer la nécessité du changement de stratégie monétaire par rapport au cadre actuel. Cependant, notamment parce que la banque centrale n’est pas indépendante, le Vietnam ne peut pas adopter le ciblage d’inflation dans un bref délai. Les recommandations du durcissement de la contrainte budgétaire et de l’augmentation l’indépendance de la banque centrale sont suggérées avant la mise en œuvre de sa stratégie de ciblage d’inflation. / Inflation targeting (hereafter IT) is the newest monetary policy framework in the world. The practice of IT has been chosen by both advanced countries and emerging countries. However, two main issues are still under debate particularly in emerging and developing countries. They are the benefits of IT and preconditions to success adoption. Empirically, we showed that IT is considered as a successful monetary policy framework for emerging countries. In addition, it is not necessary for emerging markets to satisfy all stringent preconditions to successfully adopt IT. In practice, the fiscal situation and the central bank independence play a more important role than other conditions and need to be prepared first.Basing on Structural Vector Autoregression (SVAR), the thesis concludes that Vietnamese monetary policy currently does not effectively control the inflation rate. Inflation targeting framework would be a solution to this. Nonetheless, this thesis concludes that at this moment in time Vietnam is not able to adopt the IT framework, as it still must prepare some of the preconditions required before official adoption. The recommendations of hardening the budget constraint and increase central bank independence in relationship with government are suggested before implementing IT strategy.

Les Ecdysozoaires sont des organismes caractérisés par une croissance discontinue composée de plusieurs stades morphologiques séparés par des mues. Parmi eux, certains groupes présentent un intérêt épidémiologique important en santé humaine et/ou animale, notamment les nématodes parasites gastro-intestinaux des ruminants et les phlébotomes vecteurs de leishmanies, qui font l’objet de ce travail. L’étude de la systématique de tels organismes constitue un élément de base essentiel à toute recherche appliquée à la biodiversité, l’écologie et la physiologie, ainsi qu’à leurs relations avec les autres acteurs de leur cycle biologique. Pourtant, l’identification morphologique de certaines espèces s’avère délicate voire impossible étant donnés les stades de croissance, le dimorphisme sexuel et l’existence de morphes, de complexes d’espèces, d’espèces jumelles et d’hybrides, ne concordant pas toujours avec la définition biologique de l’espèce. L’essor de la biologie moléculaire offre un panel d’outils performants au service de la systématique par l’étude de la variabilité génétique. L’objectif de la thèse est de répondre à des problématiques rencontrées en systématique (phylogénie, taxonomie, histoire évolutive d’une espèce) en étudiant la variabilité génétique de ces organismes, à l’aide d’outils moléculaires appropriés. Ce travail a permis la résolution de cas d’études concrets tels que l’inférence d’une phylogénie, l’identification d’espèces proches et l’étude de la variabilité génétique intraspécifique, pour suivre les flux de gènes et en déduire la structure génétique de populations, afin de mieux appréhender l’espèce, son histoire et son évolution dans son environnement. / Ecdysozoans are organisms characterized by discontinuous growth composed of several morphological stages separated by moults. Among them, some groups have a significant epidemiological interest in human and/or animal health, including the gastrointestinal nematodes, parasites of ruminants and phlebotomine sandflies, vectors of Leishmania, which which we focus on. The study of the systematics of such organisms is an essential basic element of any research applied to biodiversity, ecology and physiology, as well as to their relationships with other actors in their life cycle. However, the morphological identification of some species is difficult or even impossible given the stages of growth, sexual dimorphism and the existence of morphs, species complexes, sibling species and hybrids, not concordant always with the biological definition of the species. The rise of molecular biology offers a range of powerful tools for systematics by studying genetic variability. The aim of the thesis is to answer the problems encountered in systematics (phylogeny, taxonomy, evolutionary history of a species) by studying the genetic variability of these organisms, using appropriate molecular tools. This work allowed the resolution of concrete case studies such as the inference of a phylogeny, the identification of closely related species and the study of intraspecific genetic variability, to follow gene flow and deduce the structure population genetics, to better understand the species, its history and its evolution in its environment.

La maladie de Huntington (MH) est une maladie neurodégénérative héréditaire, incurable.Elle est due à une mutation dans le gène HD codant l'huntingtine (htt). Cette mutation setraduit dans la protéine par une augmentation de l'expansion polyglutamine (polyGln) qui larend toxique. Bien que la htt soit ubiquitaire dans le système nerveux central, ladégénérescence touche préférentiellement le striatum. Un patron d'expression de gènesspécifiques du striatum pourrait expliquer cette vulnérabilité préférentielle. Nous avons étudiéles effets "modificateurs" de 5 gènes préférentiellement exprimés dans le striatum vis-à-visde la toxicité de la htt mutée par une approche lentivirale chez la souris. Nous avonscaractérisé les effets de ces marqueurs striataux sur la toxicité induite par la htt mutée pardifférentes approches histologiques. Les "modificateurs" de la MH ont été étudiés plus endétail. Nous avons examiné leur localisation et les mécanismes sous-jacents à leurs effetsneuroprotecteurs. Outre une meilleure compréhension du striatum, cette étude a permis ladécouverte de candidat neuroprotecteur qui pourrait permettre de développer de nouvellesthérapies. / Huntington's disease (HD) is an incurable inherited neurodegenerative disease. HD iscaused by a mutation in the HD gene coding huntingtin (htt). This mutation leads to anexpanded polyglutamine tract (polyQ) in the protein which is toxic to neurons. Although thehtt is ubiquitously expressed in the central nervous system, the first area which degeneratesis the striatum. A pattern of genes selectively expressed into the striatum may confer itsvulnerability to mutated htt. We have studied the modifying effects of five newly identifiedstriatal markers against the toxicity induced by mutated htt using lentiviral strategy in miceand histological approaches. For one of these markers, Double Cortin Kinase Like 3(DCLK3), we have further determined their cellular localization and the potential mechanismsunderlying their neuroprotector effects. The present work led to a better understanding of thefunction of the newly identified markers in the striatum and their potential roles in thepreferential vulnerability of the striatum in HD.

Cette étude est motivée par les besoins réels de calcul dans la physique des réacteurs. Notre objectif est de concevoir les algorithmes parallèles, y compris en proposant efficaces noyaux algébriques linéaires et méthodes numériques parallèles.Dans un environnement many-cœurs en mémoire partagée tel que le système Intel Many Integrated Core (MIC), la parallélisation efficace d'algorithmes est obtenue en termes de parallélisme des tâches à grain fin et parallélisme de données. Pour la programmation des tâches, deux principales stratégies, le partage du travail et vol de travail ont été étudiées. A des fins de généralité et de réutilisation, nous utilisons des interfaces de programmation parallèle standard, comme OpenMP, Cilk/Cilk+ et TBB. Pour vectoriser les tâches, les outils disponibles incluent Cilk+ array notation, pragmas SIMD, et les fonctions intrinsèques. Nous avons évalué ces techniques et proposé un noyau efficace de multiplication matrice-vecteur dense. Pour faire face à une situation plus complexe, nous proposons d'utiliser le modèle hybride MPI/OpenMP pour la mise en œuvre de noyau multiplication matrice-vecteur creux. Nous avons également conçu un modèle de performance pour modéliser les performances sur MICs et ainsi guider l'optimisation. En ce qui concerne la résolution de systèmes linéaires, nous avons proposé un solveur parallèle évolutif issue de méthodes Monte Carlo. Cette méthode présente un degré de parallélisme abondant, qui s’adapte bien à l'architecture multi-coeurs. Pour répondre à certains des goulots d'étranglement fondamentaux de ce solveur, nous proposons un modèle d'exécution basée sur les tâches qui résout complètement ces problèmes. / This study is driven by the real computational needs coming from different fields of reactor physics, such as neutronics or thermal hydraulics, where the eigenvalue problem and resolution of linear system are the key challenges that consume substantial computing resources. In this context, our objective is to design and improve the parallel computing techniques, including proposing efficient linear algebraic kernels and parallel numerical methods. In a shared-memory environment such as the Intel Many Integrated Core (MIC) system, the parallelization of an algorithm is achieved in terms of fine-grained task parallelism and data parallelism. For scheduling the tasks, two main policies, the work-sharing and work-stealing was studied. For the purpose of generality and reusability, we use common parallel programming interfaces, such as OpenMP, Cilk/Cilk+, and TBB. For vectorizing the task, the available tools include Cilk+ array notation, SIMD pragmas, and intrinsic functions. We evaluated these techniques and propose an efficient dense matrix-vector multiplication kernel. In order to tackle a more complicated situation, we propose to use hybrid MPI/OpenMP model for implementing sparse matrix-vector multiplication. We also designed a performance model for characterizing performance issues on MIC and guiding the optimization. As for solving the linear system, we derived a scalable parallel solver from the Monte Carlo method. Such method exhibits inherently abundant parallelism, which is a good fit for many-core architecture. To address some of the fundamental bottlenecks of this solver, we propose a task-based execution model that completely fixes the problems.

Les travaux présentés dans ce document retracent mes activités de Recherche dans le domaine de la Biologie Cellulaire et Moléculaire, qui m'ont conduit de la Toxicologie Génétique à la Radiobiologie. L'action des génotoxiques sur le patrimoine héréditaire a toujours constitué le fil conducteur de mes activités. A chaque étape de mon parcours, j'ai développé des modèles biologiques destinés à répondre à des thématiques bien précises. <br />Mon travail de recherche a commencé pendant deux ans à Rhône Poulenc (1985 1986) par le test de la réparation de l'ADN in vitro et in vivo (UDS ou unscheduled DNA synthesis) sur hépatocytes de rats Sprague Dawley et Fischer 344. Ce test de « dommages primaires » permet de prédire l'activité génotoxique des xénobiotiques. Dans l'approche in vivo, mon étude mettait en évidence l'importance du métabolisme intestinal dans l'activation métabolique de certains agents génotoxiques indirects (dérivés dinitrotoluène). J'ai ensuite débutée une approche plus fondamentale au CNRS (1988 1992). En utilisant les outils de la Génétique Moléculaire, j'ai créé un nouveau modèle cellulaire exprimant un système de régulation génique qui permet de détecter rapidement les agents modifiant le profil de méthylation de l'ADN au niveau des sites 5'CpG3'. Ces xénobiotiques, à l'origine des « épimutations » et de la dérégulation de l'expression de certains gènes, ont une contribution importante et souvent sous estimée dans la progression tumorale.<br />En 1992, je me suis orienté vers la Radiobiologie au DKFZ (Deutsches Krebsforschungszentrum ; Heidelberg, Allemagne) puis au CEA (LRA). Il s'agissait d'adapter à la Radiobiologie le modèle de culture de la peau humaine reconstituée in vitro, destiné auparavant à étudier la physiologie des kératinocytes normaux ou pathologiques. L'objectif était (i) d'irradier les spécimens de peau et d'étudier les effets d'une irradiation sur les kératinocytes et les fibroblastes), et (ii) de mimer in vitro la fibrose radioinduite. Ce modèle de culture alternatif prend en compte les interactions entre cellules épithéliales et mésenchymateuses. Au cours de ce travail, je me suis intéressé à la protéine humaine HSAkin17. Mon activité s'est alors recentrée sur cette protéine. Le développement de nombreuses approches cellulaires et moléculaires au laboratoire (LGR) nous a permis de mettre en évidence l'implication de cette protéine dans la réplication de l'ADN, notamment lorsque la progression des fourches de réplication est bloquée par des dommages non réparés de l'ADN. Nous avons démontré que cette protéine était un composant nécessaire au complexe de réplication de l'ADN et qu'elle avait une activité de reconnaissance des origines de réplication endogènes.<br />Depuis la fin 2003, j'ai développé et valider les vecteurs pEBVsiRNA pour une interférence ARN (RNAi) à très long terme (> 500 jours). Ce travail a été mené sur de nombreux gènes (110 gènes ciblés), essentiellement des gènes de la réparation de l'ADN. Un brevet a été déposé en 2005. Cette approche nous permet maintenant de travailler sur les interconnexions entre les mécanismes de réparation de l'ADN dans des lignées isogèniques. A ce jour, je suis le seul à proposer un tel modèle cellulaire cohérent avec un aussi grand nombre de clones stables, maintenus en culture aussi longtemps. La création de clones silencieux, stables à très long terme, m'a permis de participer à l'élaboration de nouveaux projets de Recherche dans le cadre de nombreuses collaborations, dont certaines seront énoncées dans ce rapport. Par ailleurs, ma démarche a aboutit à une valorisation industrielle.

L'ensemble des travaux sur lesquels s'appuie la note de synthèse présente une unité évidente autour du thème de l'algèbre linéaire. Nous dégageons un autre type d'unité portant non pas sur le contenu mathématique étudié mais sur la méthodologie de recherche employée, tout en en soulignant l'originalité. Notre but est de montrer le rôle central joué dans nos travaux didactiques par l'interaction avec nos recherches historiques. Nous abordons cette question sous un angle plus général, en dégageant, au delà du seul exemple de l'algèbre linéaire, la nature des interactions possibles entre recherches historique et didactique et leur apport épistémologique, en dégageant également des questions de méthodologie. Nous nous appuierons sur diverses de nos publications pour construire notre réflexion.

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A l'interface physico-chimie/biologie, ce travail s'intéresse à l'interaction de colloïdes lipidiques (virus, vecteurs modèles...) en contact avec des cellules vivantes en culture (HeLa). Par une approche cinétique statistique complétée d'une mesure de force locale, nous décrivons l'adhésion de particules fonctionnalisées présentant une affinité spécifique pour des récepteurs cellulaires. En raison de son intérêt (ciblage de tumeurs, voie rétrograde), le couple ligand/récepteur de la toxine de Shiga et de son récepteur Gb3 a été utilisé pour le ciblage des colloïdes (chapitre 1). Les mesures cinétiques réalisées sur ces colloïdes fonctionnalisés par la toxine de Shiga, confrontées à plusieurs modèles cinétiques originaux, ont alors permis de mettre en évidence les mécanismes impliqués dans l'accrochage des objets sur la surface cellulaire. En particulier, un modèle inspiré des mécanismes de polymérisation et s'appuyant sur des effets de coopérativité des récepteurs (recrutement par diffusion) a été retenu et permet de proposer une description microscopique des processus mis en oeuvre (2). De plus, des modifications physico-chimiques de la surface des colloïdes (polymères PEG, nature et densité du ligand) ont été envisagées (3 et 4). L'étude a permis notamment de quantifier l'effet du PEG sur l'adhésion des colloïdes et de proposer une interprétation de l'origine microscopique (répulsion par le glycocalyx). Par ailleurs, nous avons pu, en utilisant une technique de micromanipulation (Biomembrane Force Probe) mesurer localement la force de la liaison colloïde/cellule. Cette mesure a révélé une quantification des forces de rupture, suggérant l'existence de liens multiples (5). Enfin, l'étude de l'entrée et du devenir des particules à l'intérieur des cellules a été amorcée (6). Ce travail souligne ainsi de quelle façon des mesures physiques quantitatives peuvent permettre de proposer une description microscopique de mécanismes biologiques.