La marge de l’Algarve est un système contouritique principalement construit par l'action de la Veine d'Eau Méditerranéenne (MOW) et dont l'évolution est fortement influencée par les processus gravitaires, comme l'atteste les nombreux canyons et chenaux qui entaillent la pente continentale. A partir de l’analyse et de l’interprétation de données acoustiques haute résolution, cette thèse propose une reconstruction du fonctionnement du système contouritique de l’Algarve sur l’ensemble du Quaternaire. Ce travail améliore la compréhension des interactions existant entre les processus gravitaires et contouritiques ainsi que les connaissances concernant leurs facteurs de contrôle. Le schéma de circulation actuelle est conforme à la distribution des faciès sédimentaire et à l’architecture des drifts. La morphologie du fond marin, et notamment la présence de canyons, exercent un contrôle important sur l’orientation et l’intensité de la branche supérieure de la MOW (MUW). Les variations spatiales de la circulation océanique, comme celle induite par la capture du courant par un canyon, se traduisent directement par des différences géométriques et morphologiques au sein des dépôts sédimentaires. D’autre part, la présence de paléochenaux sous les drifts révèle l’existence d’un ancien système gravitaire fossilisé par la construction contouritique. La géométrie interne de ces paléochenaux montre que leur évolution temporelle est étroitement liée à l’interaction entre les écoulements gravitaires et l’hydrodynamique régionale. L’étude sismique met en évidence la présence de corps sédimentaires lenticulaires et sableux, intercalés dans les drifts et interprétés comme des « lobes perchés ». La granularité grossière de ces dépôts ainsi que leur fossilisation rapide et leur préservation par la croissance des drifts font de ces corps sédimentaires particuliers de potentiels réservoirs pour les hydrocarbures, et leur confère ainsi un intérêt industriel important. La mise en place des dépôts au cours des deux derniers millions d'années révèle que la construction de la marge de l’Algarve s’effectue sous l’action indépendante ou conjointe des processus gravitaires et des processus contouritiques. La sédimentation de cette marge est essentiellement contrôlée par les fluctuations climato-eustatiques : (1) en haut niveau marin relatif, les processus contouritiques dominent et les drifts croissent sous l’action d’une MUW intense; (2) en bas niveau marin relatif, la MUW est affaiblit et la croissance des drifts est réduite ; les processus gravitaires deviennent dominants et permettent la mise en place de lobes perchés sur la pente. / The Algarve Margin is a contourite system principally built under the action of the Mediterranean Outflow Water (MOW). The margin evolution is strongly influenced by gravity processes as attested by the presence of numerous canyons and channel that incise continental slope. Based on analysis and interpretation of high resolution acoustic data, this thesis proposes a reconstruction of sedimentary history of Algarve Margin during Quaternary. This work improves the understanding of the interactions existing between gravity processes and contourite processes, and their forcing parameters. The present circulation pattern reflects the sedimentary facies distribution and the drift geometry. The seafloor morphology and notably presence of canyons play an important role on the orientation and intensity of the MOW upper branch (MUW). Spatial variations of oceanic circulation, such as induced by current capture by a canyon, generate differences in geometry and morphology in sedimentary deposits. Furthermore, the presence of paleochannels under the drifts underlines the existence of ancient gravity system buried by contourite construction. The filling geometry of paleochannels shows that their temporal evolution is strongly linked to the interaction between gravity currents and regional hydrodynamics. Seismic data analyse emphasizes the presence of sandy lenticular sedimentary bodies intercalated in drifts. They are interpreted as “perched lobes”. Their sand content and their rapid fossilization and preservation by drift construction, confer them an important industrial interest. During the two last million years, sedimentary deposits show that Algarve Margin developed under the action of contourite processes, gravity processes and their interactions. On this margin, the sedimentation is principally controlled by climato-eustatic variations: (1) during high sea level, contourite processes are dominant and drifts grow under the influence of intense MUW; (2) during sea level lowstand MUW decrease and drifts growth decreases; gravity processes become dominant and generate the formation of perched lobes on the slope.

L'intérêt du suivi du métabolisme énergétique cérébral dans la prise en charge des patients victimes d'hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale (aSAH) grave reste actuellement controversé en raison de l'absence de valeurs seuils décisionnelles applicables en pratique. Ce travail avait pour objectif de réévaluer l'intérêt des paramètres biochimiques de trois techniques, la microdialyse intracérébrale (cMD), la mesure de la pression tissulaire cérébrale en oxygène (PbtO2) et le cathéter rétrograde jugulaire, pour prédire l’issue fonctionnelle de ces patients et diagnostiquer la survenue d'un infarctus. Il parait évident que ce suivi peut permettre de prédire à l'échelon individuel l'issue fonctionnelle à long terme. Le metabolic ratio (MR) ou l'association de ce MR avec des paramètres des deux autres techniques (ratio Lactate/Pyruvate >40, lactates hypoxiques) représentent des potentiels biomarqueurs pronostiques. Il est en revanche difficile de conclure sur l'intérêt de ce suivi pour diagnostiquer les complications ischémiques secondaires. Bien qu'il ait été montré que le MR peut être considéré comme un biomarqueur, il n'est pas possible de conclure actuellement sur les deux approches locales (cMD et PbtO2). Des règles d'implantation ont tout de même pu être identifiées et validées permettant leur application rapide en pratique courante. Au final, le suivi du métabolisme énergétique cérébral doit être envisagé dans la prise en charge des patients aSAH graves notamment pour prédire l'issue fonctionnelle à long terme car des valeurs seuils décisionnelles ont été identifiées et faciliteront ainsi l'utilisation de ce type de monitoring / The interest of cerebral energy metabolism monitoring in the care of patients suffering from aneurysmal subarachnoid hemorrhage (aSAH) currently remains controversial because of the absence of decision making thresholds applicable in practice. This work aimed to reassess the value of biochemical parameters from three techniques, intracerebral microdialysis (cMD), the measurement of brain tissue oxygen pressure (PbtO2), the retrograde jugular catheter to predict the functional outcome and diagnose the occurrence of secondary ischemia.It seems obvious that this monitoring can predict at the individual level the functional long-term outcome. The metabolic ratio (MR) or association of MR with the parameters of the two other techniques (lactate/pyruvate >40, hypoxic lactate) represent potential prognostic biomarkers.It is however difficult to conclude on the interest of such monitoring to diagnose secondary ischemic complications. Although it has been shown that the MR can be considered as a biomarker, it is currently not possible to conclude on the two local approaches (cMD and PbtO2). Nevertheless, implantation rules have been identified and validated for their rapid application in clinical practice.Finally, the monitoring of brain energy metabolism remains a reference technique in the care of serious aSAH patients, especially to predict functional long-term outcome because decision thresholds have been identified and thus will facilitate the use of this kind of monitoring

Les troubles cognitifs postopératoires sont fréquents après une chirurgie cardiaque, variant entre 26 % à 70 %. Bien que diverses hypothèses expliquent leur pathogenèse, la congestion veineuse représente une hypothèse prometteuse. Des études ont associé le délirium à des signes échographiques de congestion veineuse tels que la pulsatilité du Doppler de la veine porte et rénale. Détecter la congestion veineuse pourrait potentiellement prédire le trouble cognitif, facilitant ainsi sa gestion. Une technique prometteuse, mais peu explorée, est l’évaluation de la congestion veineuse par le Doppler de la veine fémorale. Les objectifs de ce mémoire sont : (1) synthétiser les évidences sur la relation entre le Doppler de la veine fémorale et la congestion veineuse chez les adultes ; et (2) caractériser l’existence d’une association entre les trouble cognitifs et le Doppler pulsatile de la veine fémorale après une chirurgie cardiaque. Afin d’atteindre ces objectifs, nous avons effectué une revue rapide de littérature portant sur la corrélation entre le Doppler de la veine fémorale et la congestion veineuse. De plus, nous avons complété une étude (NCT05038267) dont l’objectif secondaire était de déterminer la corrélation entre un Doppler anormal de la veine fémorale et le délirium. Les résultats ont montré une association entre la congestion veineuse et Doppler pulsatile de la veine fémorale, ainsi qu’entre les troubles cognitifs et le Doppler anormal de la veine fémorale. Toutefois, des études approfondies sont nécessaires. En conclusion, un lien entre le Doppler de la veine fémorale, la congestion veineuse, et les troubles cognitifs après une chirurgie cardiaque a été démontré. Ces observations ouvrent la voie à des recherches approfondies sur ce lien et à de potentielles applications cliniques et thérapeutiques. / Postoperative cognitive disorders are common after cardiac surgery, ranging from 26% to 70%. While various hypotheses explain their pathogenesis, venous congestion emerges as a promising hypothesis. Studies have linked delirium to ultrasound signs of venous congestion, such as pulsatility in the Doppler of the portal and renal veins. Detecting venous congestion could potentially predict cognitive disorders, thus facilitating their management. A promising yet underexplored technique is the assessment of venous congestion using the Doppler of the femoral vein. The objectives of this thesis are: (1) to synthesize evidence on the relationship between FV Doppler characteristics and venous congestion in adults; and (2) to characterize the existence of an association between cognitive disorders and pulsatility in femoral vein Doppler after cardiac surgery. To achieve these objectives, we conducted a rapid literature review focusing on the correlation between femoral vein Doppler and venous congestion. Additionally, we completed a study (NCT05038267) with the secondary objective of determining the correlation between abnormal femoral vein Doppler and delirium. The results showed an association between venous congestion and pulsatility in the FV Doppler, as well as between cognitive disorders and abnormal FV Doppler. However, in-depth studies are needed. In conclusion a connection has been demonstrated between femoral vein Doppler, venous congestion, and cognitive disorders after cardiac surgery. These findings open the way for in-depth research on this link and potential clinical and therapeutic applications.

Le travail présenté dans ce manuscrit s’articule en trois axes distincts. Dérivation de modèles mathématiques de phénomènes électrophysiologiques en cardiologie Nous utilisons des méthodes d'analyse asymptotique pour dériver un modèle simplifié à partir d'un modèle de tissu auriculaire tridimensionnel, tout en contrôlant l'erreur d'approximation. Ces méthodes ont permis de dériver un modèle bisurfacique qui permet de simuler des comportements tridimensionnels dans les oreillettes pour un coût numérique bidimensionnel afin d'étudier des phénomènes entrant en jeu lors d'arythmies auriculaires, tels que la dissociation électrique ou des hétérogénéités transmurales. La preuve de la convergence du modèle bisurfacique est apportée, et une stratégie d'optimisation du modèle en dehors du régime asymptotique est formalisée. Une méthode d’homogénéisation est également utilisée pour construire un modèle continu homogénéisé de l'activité des myocytes incluant le comportement non linéaire des gap junctions. Processus déclencheurs d'arythmie Des preuves de concepts de mécanismes arythmogènes sont apportées à l'aide de modèles numériques des veines pulmonaires. Le premier mécanisme repose sur un bloc de conduction unidirectionnel engendré par une discontinuité dans la structure fibreuse. Le second est basé sur une dynamique différente lors de la dépolarisation et de la repolarisation lorsque deux couches de fibres de directions différentes sont superposées. Perpétuation des arythmies auriculaires Un modèle bicouche des oreillettes est construit à partir d'une méthode semi-automatique de construction des fibres que nous avons développées. Nous étudions avec l'influence d'hétérogénéités transmurales de fibrose sur la perpétuation des arythmies. Plusieurs protocoles d'ablation sont ensuite testés. Enfin, une méthode de personnalisation du modèle auriculaire est formalisée. / Three axes are explored.Derivation of mathematical models of electrophysiological phenomena applied to cardiology Asymptotic analysis methods allow to derive simplified models from three-dimensional complex atrial ones, while controlling approximation errors. We construct a bilayer surface model that allows to simulate three-dimensional phenomena for a bi-dimensional computational load, and to investigate 3D atrial patterns involved in atrial arrhythmia such as electrical dissociation or transmural heterogeneities. We prove the convergence of the bilayer model, and an optimization strategy to improve the model outside the asymptotic regime is formalised. Homogeneisation methods are also used to construct a homogenized continuous model of the electrical activity of the myocytes that includes the non linear behavior of gap junctions. Triggers of atrial arrhythmia Proofs of concept of arrhythmogenic mechanisms are given by using numerical models of the pulmonary veins. The first mechanism is based on a unidirectional conduction block triggered by a discontinuity of the fibre distribution. The second one comes from a different propagation pattern during the depolarization and the repolarization when two layer of fibres are superimposed. Atrial arrhythmia perpetuation A bilayer model of the atria is constructed from a semi automatic method that we developed. We investigate the influence of transmural heterogeneities of the distribution of fibrosis on the perpetuation of atrial arrhythmia. Several ablation protocols are assessed. Finally, a method of personalization of the model is given.

Les gisements à Sn-W de type veine et greisen sont des systèmes magmatiques-hydrothermaux dont l’exploitation fournit une part importante de la production mondiale de tungstène et qui représentent également une source importante d’étain. La formation de ces gisements résulte d’un continuum de processus magmatiques et hydrothermaux et implique un transport efficace et la focalisation des fluides minéralisateurs. Cette étude vise àaméliorer la compréhension des processus hydrodynamiques et géologiques impliqués lors du transport et du dépôt de métaux conduisant à la formation de ces gisements. Nous avons réalisé une étude pluridisciplinaire combinant (i) travail de terrain (étude géologique et structurale), (ii) reconstruction des paléo-circulations hydrothermales via l’analyse texturale des bandes de croissance des tourmalines, (iii) détermination expérimentale des changements de perméabilité induits par la greisenisation et (iv) modélisation numérique des écoulements péri-granitiques prenant en compte l’évolution de la perméabilité dynamique lors des interactions fluide-roche. Cette méthodologie a été appliquée au cas du gisement W-Sn-(Cu) de Panasqueira, qui constitue un site de référence pour étudier les processus magmatiques e thydrothermaux conduisant à la formation de gisements à Sn-W de classe mondiale. Les résultats obtenus démontrent que l’expulsion des fluides magmatiques minéralisés a déclenché la greisenisation des parties apicales (coupoles etapex) de l’intrusion granitique, entraînant la création de porosité (~ 8,5%) qui améliore significativement la perméabilité(de 10-20 à 10-17 m²) au sein du greisen massif composant le toit de l’intrusion. Le développement de ce niveau perméable constitue un drain important favorisant l'expulsion et la focalisation des fluides magmatiques minéralisateurs exsolvés lors de la cristallisation du granite sous-jacent. Cette focalisation des décharges hydrothermales (i) améliore significativement le transport des métaux, et (ii) favorise l'établissement de conditions de pression de fluide élevées qui couplées aux contraintes régionales compressives causent l'ouverture des veines minéralisées au toit de l’intrusion.Cette étude souligne l’importance des rétrocontrôles entre perméabilité dynamique et altération hydrothermale. Ces derniers constituent des mécanismes majeurs permettant d’améliorer significativement la circulation des fluides minéralisateurs et donc la formation de gisements hydrothermaux de grandes tailles / The vein and greisen Sn-W deposits are magmatic-hydrothermal systems that provide an important part of theworld W production and represent an important source of Sn. The formation of these deposits involves continuum ofmagmatic-hydrothermal processes and implies the transfer and the focusing of a large amount of mineralizing fluids. Thisstudy aims to improve understanding of hydrodynamic and geological processes involved during the transport and thedeposition of metals leading to the formation of these deposits. We have performed a complete study combining (i) fieldworks (geological and structural studies), (ii) fluid flow reconstruction via the textural analysis of tourmaline growth bands,(iii) experimental determination of permeability changes during greisenization, and (iv) numerical modeling of peri-graniticfluid flow accounting for magmatic fluid production and dynamic permeability related to fluid-rock interactions. Thismethodology was applied in the case of the world-class W-Sn-(Cu) Panasqueira deposit, which represents a referencesite to study magmatic-hydrothermal processes leading to the formation of large vein and greisen deposit. Our resultsdemonstrate that the releasing and the expulsion of ore-bearing magmatic fluids triggered greisenization of the apicalpart of granite intrusion, which caused generation of porosity (~8.5%) and therefore a significant increase of permeability(from 10-20 to 10-17 m²) in massive greisen composing the granite’s roof. The development of this permeable pathwayconstitutes an important drain promoting the expulsion and the focusing of magmatic fluids produced during thecrystallization of the underlying granite. This enhancement of magmatic fluids expulsion (i) promotes significantly fluidflux and transfer of metals, and (ii) the establishment of high fluid pressure conditions, which coupled with the regionalcompressive crustal regime, triggered the opening of mineralized veins above the granite roof. Finally, this studyemphasizes that reactive hydrothermal fluids are able to generate their own pathways in initially impermeable rocks. Thisprocess represents an important mechanism to enhance fluid flow and promote the formation of large hydrothermaldeposits.

En cas de pertes de substances osseuses de grande étendue, la capacité naturelle de réparation du tissu osseux n’est pas suffisante et nécessite d’être assistée. La greffe d’os autologue constitue actuellement la référence. Cependant, cette thérapeutique présente tout de même des inconvénients qui ont entrainé le développement de substituts osseux. Mais, aucun matériau à ce jour ne peut remplacer totalement l’os autologue, en raison notamment de la difficulté à recréer un système vasculaire fonctionnel au niveau du site lésé. Depuis quelques années, les espoirs se tournent vers la création d’un substitut osseux prévascularisé afin de pallier la principale limite des alternatives actuelles : l’établissement d’un réseau vasculaire au sein de ce biomatériau. Notre projet vise à évaluer l’effet stimulateur d’un composé naturel, les principes actifs de la nacre solubles dans l’éthanol (appelé Ethanol Soluble Matrix, ESM), à la fois sur les capacités angiogéniques de cellules de la lignée endothéliale et sur la différenciation ostéogénique de cellules souches mésenchymateuses (CSM) avec comme objectif le développement d’un substitut osseux prévascularisé. Dans un premier temps, nous avons montré que l’ESM stimulait les capacités angiogéniques des cellules de la lignée endothéliale : cellules endothéliales matures (HUVECs, cellules endothéliales issues de la veine ombilicale humaine) et cellules progénitrices endothéliales (CPEs) issues de sang de cordon. L'ESM, utilisé à la concentration de 200µg/mL, a permis de dépasser les résultats obtenus (expression génique et test fonctionnel) avec le milieu de culture de référence des CPEs : l’EGM-2 (Endothelial Growth Medium). Nous avons ensuite mis en évidence que l’ESM exerçait un effet stimulateur également sur les CSMs en augmentant l’expression de marqueurs spécifiques des chondrocytes et des chondrocytes hypertrophiques, suggérant une orientation de ces cellules vers une ossification endochondrale. En parallèle de ces travaux, nous avons étudié l’effet paracrine des CSMs sur les cellules de la lignée endothéliale, HUVECs et CPEs. Les vésicules extracellulaires de taille nanométrique (nEVs) ont montré leur capacité à induire une stimulation in vitro de la formation de réseaux vasculaires et de l’expression de gènes endothéliaux. Ces résultats encourageants soulignent la faisabilité de l’utilisation de l’ESM en tant que stimulus à la fois de l’angiogenèse des CPEs et de l’ostéogenèse des CSMs. Ce stimulus pourrait être associé aux nEVs issues de CSMs et aux CPEs au sein d’une matrice tridimensionnelle pour développer un substitut osseux prévascularisé / In case of critical-sized defects, the bone tissue ability of natural healing is not sufficient and needs to be assisted. The autologous bone graft is currently the gold standard. However, this solution has drawbacks that have led to the development of bone substitutes. Nowadays, no substitute is able to supply autogenous bone, due to the difficulties to mimic the vascular system. In recent years, the hopes are focusing on the creation of a prevascularized bone substitute to overcome the main limitation of current alternatives: the creation of a functional vascular network inside the substitute. Our project aims to evaluate the stimulating effect of a natural compound, the nacre extracts called Ethanol Soluble Matrix (ESM), both on the angiogenic abilities of endothelial cell lineage and on the osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells (MSCs) to develop a pre-vascularized bone substitute. First, we showed that ESM stimulates the angiogenic potential of two types of endothelial cells: mature endothelial cells (HUVECs, human umbilical vein endothelial cells) and endothelial progenitor cells (EPCs) from cord blood. The ESM, used at the concentration of 200µg/mL, exceeded results obtained with the reference culture medium of EPCs: the EGM-2 (Endothelial Growth Medium). Then, we demonstrated that ESM also exerted a stimulating effect on MSC by increasing the expression of chondrocyte and hypertrophic chondrocyte specific markers, suggesting an orientation of these cells towards endochondral ossification. In line with this work, we studied the paracrine effect of MSCs on endothelial cell lineage, HUVECs and EPCs. Nanoscale extracellular vesicles (nEVs) have been shown to induce an in vitro stimulation of the vascular network formation and of the endothelial gene expression. These encouraging results highlight the feasibility of using ESM as a stimulus for both angiogenesis of EPCs and osteogenesis of MSCs. This stimulus could be associated with MSC-derived nEVs and EPCs within a three-dimensional matrix to develop a pre-vascularized bone substitute

Les récents développements en RMN et IRM ont eu un impact spectaculaire sur l’imagerie médicale et aident à appréhender de manière fonctionnelle et non invasive de nombreux mécanismes cérébraux. L’imagerie par RMN de perfusion a notamment une importance primordiale en neuroimagerie clinique dans la caractérisation de nombreux désordres cérébrovasculaires (tumeurs cérébrales, AVC). Cependant il n’existe pour le moment aucune technique qui quantifie de manière non-invasive le bon fonctionnement du réseau microvasculaire cérébral. Cette thèse se concentre sur l’utilisation de la séquence FENSI en imagerie préclinique à haut et ultra haut champ magnétique pour caractériser et quantifier la dynamique des flux microvasculaires dans le cerveau du rat. Nous présentons les enjeux de l’IRM de perfusion en neuroimagerie, ainsi que les contraintes associées aux méthodes conventionnelles – méthode de marquage de spin artériel (ASL) et IRM dynamique de contraste de susceptibilité magnétique (DSC-MRI) – dont la technique FENSI peut d’affranchir. Cependant d’autres problèmes sont adressés. Les images acquises avec FENSI et pondérées en flux peuvent être contaminées par des effets de transferts d’aimantation (MT) qui empêchent de quantifier le débit sanguin cérébral. Une première technique de correction de ces effets par post-traitement est proposée. Nous dérivons les premières cartes de flux sanguin cérébral chez le rat à 7 tesla. Une seconde approche est considérée, où les effets MT dans les images acquises avec et sans saturation des spins circulant dans le réseau capillaire (tag/control) se compensent. Cette seconde approche permet une vraie quantification non-invasive du flux sanguin cérébral (CBFlux) in-vivo. Le réseau microvasculaire est caractérisé via FENSI à différents stages du développement tumoral dans un modèle de gliosarcome cérébral (9L) chez le rat. Les mesures de flux mettent en évidence une forte hétérogénéité de développement vasculaire des gliosarcomes peu avancés (diamètre inférieur à 3 mm). A un stade avancé, le flux sanguin est significativement plus faible dans la tumeur (-40 %) que dans le sous cortex, en bon accord avec la littérature sur ce type de gliosarcome. De plus, les cartes paramétriques de flux permettent de distinguer différents compartiments dans la tumeur. Une comparaison avec une méthode de marquage endothélial sur coupes histologiques suggère que le flux sanguin calculé avec FENSI est corrélé avec la concentration locale en micro-vaisseaux. Nous avons également tentés d’évaluer la dynamique temporelle de la réponse vasculaire à un stimulus et d’appliquer FENSI à l’IRM fonctionnelle (IRMf). Nous avons mis en place un protocole d’IRMf chez le rat à 7 tesla et caractérisé la réponse hémodynamique obtenue par contraste BOLD. A 7 tesla la technique FENSI souffre d’un faible SNR temporel et semble plus adaptée pour quantifier des changements métaboliques associées à de longues plages temporelles. L’implémentation de la séquence à ultra-haut champ (17.2 tesla) donne lieu à de sérieux espoirs en IRMf. De plus, nous mettons en évidence à 17.2 tesla des contrastes spécifiques à l’utilisation de différents anesthésiques utilisés en routine à l’hôpital. La méthode que nous avons mise en place peut être sensibilisée à de nombreuses vitesses, augmentant le nombre de ses applications potentielles. Ainsi, un choix judicieux de paramètres permet d’explorer le volume sanguin ou l’orientation du débit ciblé. Les forces et faiblesses de la méthode sont détaillées. L’utilisation de FENSI n’est en général pas justifiée par un gain de signal par rapport à des séquences ASL optimisées, mais bénéficie de l’actuelle montée en champ des imageurs cliniques pour être étudiée. Les applications potentielles varient de l’IRMf et l’imagerie de diffusion au suivi pharmacologique et diagnostic de désordres cérébrovasculaires, dont l’étude via ASL est limitée dû à l’allongement des temps de transit sanguins. / The discoveries, implementations and developments of NMR and MRI have had a major impact in medical imaging. Compared to other imaging modalities (PET, SPECT, CT), current MRI research helps to further and better understand the inner mechanisms of the human body in a less invasive manner. In clinical neuroimaging, perfusion MRI is of spectacular importance to study cerebrovascular diseases and cancer. However, at the moment, there is no perfusion MRI sequence that allows for a complete, non-invasive and precise quantification of microvascular flow dynamics. This work focuses on the use of the recently introduced Flow Enhanced Signal Intensity method (FENSI) to characterize and quantify vasculature at capillary level, at high and ultra high magnetic field (7 and 17.2 tesla). For that purpose, the possible quantification of blood flux with FENSI is explored in vivo. The combination of flux quantification and flow-enhanced signal (compared to Arterial Spin Labeling) can make of FENSI an ideal method to characterize in a complete non-invasive way the brain microvasculature. After removal of magnetization transfer (MT) effects, the blood flow dynamics are studied with FENSI in a very aggressive and propagative rat brain tumor model: the 9L gliosarcoma. The objective is to assess whether FENSI is suitable for a longitudinal non-invasive characterization of microvascular changes associated with tumor growth. The results obtained with FENSI are compared with literature on 9L perfusion and immuno-histochemistry. In the first paper published on FENSI, a first glance was also casted on the potential of the flow enhanced technique when applied to fMRI. The results obtained at the time were contaminated by MT effects. With the implementation of a new MT-free FENSI technique, the possibility to map the brain cerebral functioning based on a quantitative physiological parameter (CBFlux) more directly related to neuronal activity than the usual BOLD signal is within reach. At ultra high field, the influence of different anesthetics on the rat brain microvascular network and BOLD contrast is also considered. After many developments around the FENSI technique, the method is compared to classical ASL and DSC perfusion MRI sequences. The strengths and weaknesses of the FENSI method, its characteristics, ‘precautions for use’, and potential main applications are detailed and discussed.

Le travail présenté dans ce manuscrit s'articule en trois axes distincts. 1) Dérivation de modèles mathématiques de phénomènes électrophysiologiques en cardiologie. Nous utilisons des méthodes d'analyse asymptotique pour dériver un modèle simplifié à partir d'un modèle de tissu auriculaire tridimensionnel, tout en contrôlant l'erreur d'approximation. Ces méthodes ont permis de dériver un modèle bisurfacique qui permet de simuler des comportements tridimensionnels dans les oreillettes pour un coût numérique bidimensionnel afin d'étudier des phénomènes entrant en jeu lors d'arythmies auriculaires, tels que la dissociation électrique ou des hétérogénéités transmurales. La preuve de la convergence du modèle bisurfacique est apportée, et une stratégie d'optimisation du modèle en dehors du régime symptotique est formalisée. Une méthode d'homogénéisation est également utilisée pour construire un modèle continu homogénéisé de l'activité des myocytes incluant le comportement non linéaire des gap junctions. 2)Processus déclencheurs d'arythmie. Des preuves de concepts de mécanismes arythmogènes sont apportées à l'aide de modèles numériques des veines pulmonaires. Le premier mécanisme repose sur un bloc de conduction unidirectionnel engendré par une discontinuité dans la structure fibreuse. Le second est basé sur une dynamique différente lors de la dépolarisation et de la repolarisation lorsque deux couches de fibres de directions différentes sont superposées. 3)Perpétuation des arythmies auriculaires. A partir d'un modèle bicouche des oreillettes, nous étudions l'influence d'hétérogénéités transmurales de fibrose sur la perpétuation des arythmies. Plusieurs protocoles d'ablation sont ensuite testés. Enfin, une méthode de personnalisation du modèle auriculaire est formalisée.

Les malformations artério-­‐veineuses cérébrales (MAVc) sont des pathologies vasculaires agressives présentant un risque hémorragique lourd de conséquence en terme de morbi-­‐mortalité. Les outils d’imagerie disponibles actuellement ne permettent de comprendre que difficilement leur angio-­‐ architecture. Nous avons développé dans notre travail deux outils d’imagerie permettant d’affiner la compréhension de l’anatomie des ces malformations : un algorithme de segmentation semi-­‐automatisé et un algorithme d’anamorphose sphérique convexe. Ces algorithmes ont été élaborés pour être utilisés sur les acquisitions d’angiographie rotationnelle 3D ; ils permettent de mieux visualiser la veine de drainage principale des MAVc, notamment d’identifier une sténose ou une ectasie focale sur cette veine, et également de déceler de façon plus fiable la présence d’un anévrysme intra-­‐nidal. Ces améliorations dans l’analyse de l’angio-­‐architecture des MAVc permettront vraisemblablement de réduire le risque thérapeutique pour ces malformations. En vue de tester le potentiel des agents anti-­‐angiogéniques pour le traitement des MAVc, nous avons élaboré un modèle porcin simplifié de MAVc consistant en une occlusion unilatérale d’artère carotide primitive par voie endovasculaire. La comparaison entre le volume de rete mirabile à J0 et à 3 mois et les valeurs obtenues pour un groupe témoin a montré une augmentation significative du volume du rete mirabile chez les porcs ayant eu l’occlusion carotidienne. D’autre part, une tendance nette à l’augmentation des taux de VEGF (vascular endothelial growth factor) à proximité du rete mirabile était observée dans le groupe occlusion. Enfin, des modifications anatomopathologiques proches de celles des MAVc humaines étaient visualisées sur les pièces autopsiques des rete mirabile dans le groupe occlusion. / Brain arteriovenous malformations (bAVMs) are aggressive vascular malformations presenting a haemorrhagic complication risk that may lead to severe consequences in terms of morbi-­‐mortality. Available imaging tools poorly help in understanding their angio-­‐architecture. We have developed two imaging tools improving our understanding of the anatomy of these malformations: a semi-­‐automated segmentation algorithm and a convex spherical anamorphosis algorithm. These algorithms have been elaborated for use on 3D rotational angiography acquisitions; they provide a better visualisation of the bAVMs’ main draining vein, especially for venous stenosis or for focal ectasia. They also help in depicting accurately intranidal aneurysms. These improvements in the analysis of the bAVMs’ angioarchitecure may help in reducing the therapeutic risk for these malformations. For a further testing of the potential of anti-­‐angiogenic agents for the treatment of bAVMs, we have elaborated a simplified swine AVM model consisting in the occlusion of a common carotid artery by endovascular means. The comparison between the volume of the rete mirabile at D0 and 3 months and those measured in a control group showed a significant increasing of the retia in the occlusion group. Moreover, a tendency was observed concerning an increase in VEGF (vascular endothelial growth factor) serum levels close to the rete mirabile in the occlusion group. Finally, pathological changes close to those seen in human bAVMs were observed on autopsy samples in the occlusion group.

INTRODUCTION : Les greffons de veine saphène interne (GVS) sont encore régulièrement utilisés comme conduits en chirurgie de pontage aorto-coronarien (PAC). Les dommages subis par les segments de veine saphène pendant le prélèvement et le stockage favorisent une dysfonction endothéliale qui se manifeste par une diminution de la production d'oxyde nitrique et/ou par une augmentation du niveau de stress oxydant pouvant entraîner une défaillance du greffon veineux se traduisant par une occlusion. La solution saline héparinée est la solution de préservation de référence malgré plusieurs études démontrant ses effets néfastes sur les GVS. GALA est une solution de préservation de greffons autologues vasculaires spécialement développée pour préserver l'intégrité structurale et fonctionnelle de la couche endothéliale des greffons utilisés en chirurgie de pontages aorto-coronariens. OBJECTIF : Comparer la préservation de l'intégrité des fonctions endothéliales des greffons de veine saphène après le stockage dans la solution GALA versus dans la solution saline héparinée dans le cadre d’une étude contrôlée et randomisée en étudiant la réactivité vasculaire en chambres d’organes. RÉSULTATS : Les segments de GVS d'un total de quinze patients ont été obtenus et divisés en anneaux de 3 mm de largeur. Il n'y avait pas de différences significatives dans les niveaux de contraction en réponse au chlorure de potassium, à la phényléphrine, ni dans les concentrations de phényléphrine nécessaires pour atteindre le niveau de contraction cible entre les anneaux du groupe GALA versus le groupe de saline héparinée. Les courbes dose-réponse du groupe solution GALA ont démontré une amélioration significative des relaxations dépendantes de l'endothélium par rapport au groupe solution saline héparinée. Les contractions et relaxations indépendantes de l'endothélium induites respectivement par la phényléphrine et le nitroprussiate de sodium étaient similaires dans les anneaux de GVS des deux groupes. CONCLUSION : L’utilisation intra-opératoire d'une solution développée spécifiquement pour la préservation de l’intégrité endothéliales présente un potentiel d’avantages cliniques chez les patients qui subissent une chirurgie de PAC. Les observations précédentes suggèrent que la solution GALA pourrait réduire la dysfonction endothéliale associée à la défaillance des greffons veineux et incite des évaluations à long terme plus approfondies dans le cadre d’essais cliniques. / INTRODUCTION: Saphenous vein grafts (SVGs) are still commonly used as conduits for coronary artery bypass grafting (CABG). Injury to SVGs during harvesting and storage promotes endothelial dysfunction, which is attributed to a decrease in production of nitric oxide and/or increased level of oxidative stress that can lead to vein graft failure (VGF). Heparinized saline is still the standard of care intraoperative preservation solution despite several studies demonstrating its detrimental effects on SVGs. GALA is an innovative one-time intraoperative graft storage solution developed to preserve endothelial integrity. OBJECTIVE: To investigate, in a randomized controlled study, endothelial functional integrity of saphenous vein grafts following storage in GALA vs heparinized saline using ex vivo vascular reactivity studies in organ chamber experiments. RESULTS: Segments of saphenous vein grafts from a total of fifteen patients were obtained and divided into 3 mm wide rings for evaluation. There were no significant differences in the levels of contraction in response to potassium chloride and to phenylephrine between groups, nor in the concentrations of phenylephrine needed to achieve the target level of contraction in saphenous vein graft rings. Concentration-response curves of the GALA group demonstrated a significant improvement in endothelium-dependent relaxations compared to the heparinized saline group. Endothelium-independent contractions and relaxations induced by phenylephrine and sodium nitroprusside, respectively, were not altered in saphenous vein graft rings from both groups. CONCLUSIONS: Intraoperative application of a solution developed for graft preservation demonstrated a potential benefit to protect endothelial and vascular functional integrity in saphenous vein grafts of patients undergoing CABG. These data suggest that the GALA solution may reduce endothelial dysfunction associated with vein graft failure and warrant further long-term evaluation in clinical trials.