Objetivo: O principal propósito do estudo foi pesquisar a disfunção ventricular esquerda subclínica em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico juvenil (LESJ) através da técnica de speckle-tracking bidimensional. Foi investigada ainda uma possível correlação entre o comprometimento da deformação miocárdica e o SLEDAI-2K (Systemic Lupus Erithematosus Disease Activity Index 2000), bem como a presença de fatores de risco cardiovascular, tanto tradicionais como ligados à doença. Métodos: 50 pacientes assintomáticos do ponto de vista cardiovascular e 50 controles saudáveis (14,74 vs. 14,82 anos, p=0.83) foram avaliados pelo ecocardiograma convencional e pelo speckle-tracking bidimensional. Resultados: Apesar da fração de ejeção normal, os pacientes apresentaram redução de todos os parâmetros de deformação miocárdica longitudinal e radial, quando comparados aos controles: strain de pico sistólico longitudinal [-20,3 (-11 a -26) vs. -22 (-17,8 a -30.4) %, p < 0,0001], strain rate de pico sistólico longitudinal [-1,19 ± 0,21 vs. -1,3 ± 0,25 s-1, p=0,0005], strain rate longitudinal na diástole precoce [1,7 (0,99 a 2,95) vs. 2 (1,08 a 3,00) s-1 , p=0,0034], strain de pico sistólico radial [33,09 ± 8,6 vs. 44,36 ± 8,72%, p < 0,0001], strain rate de pico sistólico radial [1,98 ± 0,53 vs. 2,49 ± 0,68 s-1, p < 0,0001] e strain rate radial na diástole precoce [-2,31 ± 0,88 vs. -2,75 ± 0,97 s-1, p=0,02]. O strain de pico sistólico circunferencial [-23,67 ± 3,46 vs. - 24,6 ± 2,86%, p=0,43] e o strain rate circunferencial na diástole precoce [2 (0,88 a 3,4) vs. 1,99 (1,19 a 3,7) s-1, p=0,88] foram semelhantes em pacientes e controles. Apenas o strain rate de pico sistólico circunferencial [-1,5 ± 0,3 vs. -1,6 ± 0,3 s-1, p=0,036] mostrou-se reduzido no LESJ. Uma correlação negativa foi identificada entre o strain de pico sistólico longitudinal e o SLEDAI-2K (r = - 0,52; p < 0,0001) e também o número de fatores de risco cardiovascular por paciente (r = -0,32, p=0,024). Conclusões: Foi evidenciada disfunção sistólica e diastólica subclínica de ventrículo esquerdo no LESJ através da técnica de speckle-tracking bidimensional. A atividade da doença e a exposição aos fatores de risco cardiovascular provavelmente contribuíram para o comprometimento da deformação miocárdica nesses pacientes / Objectives: The main purpose of the study was to investigate left ventricular (LV) subclinical systolic and diastolic dysfunction in childhood-onset systemic lupus erythematosus (c-SLE) patients using two-dimensional speckletracking (2DST) echocardiography. We also interrogated possible correlations between impairment of myocardial deformation and the SLE Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K), as well as the presence of traditional and disease-related cardiovascular risk factors (CRFs). Method: A total of 50 asymptomatic patients and 50 controls (age 14.74 vs. 14.82 years, p = 0.83) were evaluated by standard and 2DST echocardiography. Results: Despite a normal ejection fraction (EF), there was reduction in all parameters of LV longitudinal and radial deformation in patients compared to controls: peak longitudinal systolic strain [-20.3 (-11 to -26) vs. -22 (-17.8 to -30.4)%, p < 0.0001], peak longitudinal systolic strain rate [-1.19 ± 0.21 vs. -1.3 ± 0.25 s-1, p = 0.0005], longitudinal strain rate in early diastole [1.7 (0.99-2.95) vs. 2 (1.08-3.00) s-1, p = 0.0034], peak radial systolic strain [33.09 ± 8.6 vs. 44.36 ± 8.72%, p < 0.0001], peak radial systolic strain rate [1.98 ± 0.53 vs. 2.49 ± 0.68 s-1, p < 0.0001], and radial strain rate in early diastole [-2.31 ± 0.88 vs. -2.75 ± 0.97 s-1, p = 0.02]. Peak circumferential systolic strain [- 23.67 ± 3.46 vs. -24.6 ± 2.86%, p=0.43] and circumferential strain in early diastole [2 (0,88 a 3,4) vs. 1,99 (1,19 a 3,7) s-1, p=0.88 ] were similar between patients and controls, although peak circumferential systolic strain rate [-1.5 ± 0.3 vs. -1.6 ± 0.3 s-1, p = 0.036] was reduced in c-SLE. Further analysis of patients revealed a negative correlation between LV peak longitudinal systolic strain and SLEDAI-2K(r= -0.52, p < 0.0001) and also between LV PLSS and the number of CRFs per patient (r = -0.32, p = 0.024). Conclusions: 2DST echocardiography has identified subclinical LV deformation impairment in c-SLE patients. Disease activity and cumulative exposure to CRFs contribute to myocardial compromise

A ecocardiografia é um importante exame no diagnóstico de insuficiência cardíaca, avaliando as funções, sistólica e diastólica, comprometidas nesta síndrome. Pacientes com insuficiência cardíaca apresentando disfunção sistólica esquerda constituem uma população com alta morbidade e mortalidade, tendo sido descritos diversos parâmetros ecocardiográficos marcadores de prognóstico. Recentemente, desenvolveram-se metodologias que possibilitam avaliar a sincronia mecânica do coração que se apresenta especialmente comprometida nesta população. No entanto, o valor destas medidas em estimar o risco de eventos clínicos adversos é incerto. O objetivo deste estudo foi o de testar se estas medidas ecocardiográficas podem constituir marcadores de eventos cardíacos adversos em pacientes clinicamente estáveis com insuficiência cardíaca e disfunção sistólica esquerda. Duzentos e sete pacientes encaminhados consecutivamente dos ambulatórios de Insuficiência Cardíaca e Miocardiopatias, em condição clínica estável e com medicação otimizada realizaram um ecocardiograma, coletando-se nesta data: dados clínicos, eletrocardiográficos e amostras de sangue. No ecocardiograma, avaliaram-se além das medidas convencionais, aquelas que descrevem a sincronia: atrial esquerda, atrioventricular, interventricular, intraventriculares diastólica e sistólica, esta última por cinco metodologias distintas. Acompanharam-se estes pacientes por 1,5±0.9 anos. Por meio da regressão logística de Cox, analisaram-se estes dados como marcadores dependentes ou independentes de desfecho principal (óbito ou transplante cardíaco) e secundário (óbito, transplante cardíaco ou hospitalização por descompensação da insuficiência cardíaca). As características e frequências mais marcantes do grupo foram: sexo masculino - 64%, idade 58±13 anos, Classe funcional II/III - NYHA 70%, doença arterial coronariana 40%, uso de inibidores de enzima de conversão ou bloqueador dos receptores de angiotensina II 93%, uso de betabloqueadores 90%, intervalo QRS 148±31 ms, bloqueio de ramo esquerdo 57%, diâmetro diastólico do ventrículo esquerdo 72±9 mm, fração de ejeção do ventrículo esquerdo 30±5 %, disfunção diastólica grau III ou IV 46%, insuficiência mitral mais que discreta 19%. Nenhuma variável ecocardiográfica que avalia a sincronia mecânica foi marcadora destes eventos. Na análise multivariada pelo modelo de Cox, as variáveis associadas ao desfecho primário foram: sexo feminino HR, 0,14 (p=0.01), Classe funcional III - NYHA, HR 14,64 (p<0.01), índice de massa cardíaca cada 10 g, HR 1,16 (p<0,01), fração de ejeção do ventrículo esquerdo cada 5%, HR 0,44 (<0,01) e a fração de esvaziamento ativo do átrio esquerdo cada 10%, HR 0,38 (p<0,01). Para o desfecho secundário, as variáveis que se associaram foram: Classe funcional III - NYHA, HR 8,50 (p<0,01), índice de massa cardíaca cada 10 g, HR 1,06 (p=0,04), fração de esvaziamento ativo do átrio esquerdo cada 10%, HR 0,69 (p=0,01) e a integral do Doppler da via de saída do ventrículo esquerdo cada 5 cm, HR 0,65 (p=0,03). Os resultados deste estudo indicam que as medidas ecocardiográficas de sincronia cardíaca não se apresentam como marcadores prognósticos de pacientes clinicamente estáveis, portadores de insuficiência cardíaca com disfunção sistólica esquerda. / Echocardiography is a diagnostic tool to establish clinical diagnosis of heart failure, accurately evaluating heart\'s dysfunction, systolic and/or diastolic, existing in this syndrome. Heart failure patients with systolic left ventricular dysfunction constitute a population with high morbidity and mortality, have being described several echocardiographic prognostic factors. Recently, new methodologies enable the evaluation of mechanical synchrony of the heart that compromises frequently this particular population. However, the value of these measurements to estimate risk of adverse clinical events in such patients is uncertain. The purpose of this study was to test whether these echocardiographic measurements can predict cardiac adverse events in heart failure patients, clinically stable, with left ventricular systolic dysfunction. Two hundred and seven patients referred consecutively from outpatient heart failure clinics, in stable clinical condition, with optimized medication did an echocardiogram collecting also clinical, electrocardiographic data and blood samples. There were evaluated in addition to conventional echocardiographic measurements, those that describe the various types of synchrony: left atrial, atriovenricular, interventricular, intraventricular diastolic and systolic, the latter by five distinct methods. The follow up was 1.5 ± 0.9 years. By Cox regression, we analyzed if these data were dependent or independent predictors of primary (death or cardiac transplantation) and secondary outcome (death, heart transplantation or hospitalization for heart failure decompensation). The most remarkable features and frequencies of this group were: male gender- 64%, age 58 ± 13 years, functional class II / III - NYHA 70%, known coronary artery disease 40%, use of converting enzyme inhibitor or receptor blocker angiotensin II 93%, beta-blockers 90%, QRS interval 148 ± 31 ms, left bundle branch block 57%, left ventricular diastolic diameter 72 ± 9 mm, left ventricular ejection fraction 30 ± 5%, diastolic dysfunction grade III or IV 46%, mitral regurgitation - more than mild 19%. None of the echocardiographic variables that evaluate mechanical synchrony predicted these events. On Cox multivariate regression, the variables associated to the primary outcome were: female gender, HR 0.14 (p = 0.01), functional class III - NYHA, HR 14.64 (p <0.01), cardiac mass index - every 10 g, HR 1.16 (p <0.01), ejection fraction, left ventricular - every 5 %, HR 0.44 (p <0.01) and left atrial active emptying fraction - every 10%, HR 0.38 (p <0.01). For the secondary outcome, the variables associated were: functional class III - NYHA, HR 8.50 (p <0.01), cardiac mass index - every 10 g, HR 1, 06 (p = 0.04), left atrial active emptying fraction - every 10%, HR 0.69 (p = 0.01) and the integral of left ventricle outflow Doppler - every 5 cm, HR 0.65 (p= 0.03). The results of this study indicate that echocardiographic measurements of cardiac synchrony are not predictors of cardiac events of clinically stable heart failure patients with systolic left ventricular dysfunction.

Orientador: Luis Cuadrado Martin / Resumo: INTRODUÇÃO: Pacientes portadores de doença renal crônica (DRC), tanto em tratamento conservador como dialítico, apresentam um elevado risco de doenças cardiovasculares (DCV). Além dos fatores de risco tradicionais para a aterosclerose, a inflamação é uma complicação particularmente importante na DRC. A presença de sobrecarga ventricular esquerda (SVE) com alterações eletrocardiográficas e a ocorrência de hipertensão arterial resistente (HAR) também são problemas muito frequentes e de elevada gravidade nessa doença. A prevalência de hiper-hidratação (HH) nos estádios iniciais da DRC ainda não é clara e existem poucos estudos nessa população que relacionam a DRC, inflamação, HVE e HAR. OBJETIVO GERAL: Avaliar a associação de fatores demográficos, clínicos, nutricionais, e inflamatórios e o volume de água corporal em pacientes nos estádios 2 a 5 da DRC. METODOLOGIA: Estudo transversal que avaliou 39 pacientes em tratamento conservador da DRC quanto aos parâmetros demográficos, clínicos, nutricionais e inflamatórios. Os pacientes foram classificados como hiper-hidratados quando o HH ≥ 1,1L, calculado por intermédio da bioimpedância multifrequencial (BM), que foi utilizado para definir excesso de água corporal total. A amostra foi estratificada de acordo com o estado de inflamação, presença de HVE e presença de HAR. Para a estatística foi considerado significante o valor de p0,05. RESULTADOS: A média de idade dos indivíduos foi de 70 ± 14,0 anos, sendo 64% do sexo masculi... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Mestre

Introdução. Pacientes com insuficiência cardíaca submetidos à ventriculectomia parcial esquerda apresentam melhora na função sistólica do ventrículo esquerdo em repouso, porém continuam apresentando limitação funcional. Objetivo. Para melhor compreender os mecanismos desta limitação funcional, estudamos a função sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo em repouso e durante exercício submáximo em pacientes submetidos a ventriculectomia parcial esquerda e em pacientes com insuficiência cardíaca não operados, pareados para capacidade funcional máxima e submáxima. Métodos. Foram estudados 9 pacientes submetidos previamente a ventriculografia parcial esquerda (VPE) e 9 pacientes com insuficiência cardíaca não operados previamente (IC). Todos os pacientes foram submetidos inicialmente a um teste cardiopulmonar para determinação do consumo de oxigênio no limiar anaeróbio (LA) e de pico (VO2 pico). Após, foram estudados através da ventriculografia radioisotópica e analisadas a fração de ejeção (FE) e a taxa máxima de enchimento (TME) do ventrículo esquerdo, em repouso e exercício na intensidade do LA. Resultados. Os grupos apresentaram capacidade funcional semelhante avaliada pelo VO2 pico (VPE: [média ± DP] 13,1 ± 3,3 ml/kg.min; IC: 14,1 ± 3,6 ml/kg.min; P > 0,05) e LA (VPE: 7,9 ± 1.3 ml/kg.min; IC: 8,5 ± 1,6 ml/kg.min; P > 0,05). A frequência cardíaca máxima foi maior no grupo IC em comparação ao grupo da VPE (VPE: 119 ± 20 bpm; IC: 149 ± 21 bpm; P < 0.05) A FE em repouso era mais elevada no grupo VPE (VPE: 40 ± 12 %; IC: 32 ± 9 %; P < 0,0125), entretanto a FE elevou-se do repouso ao LA apenas no grupo IC (VPE: 44 ± 17 %; IC: 39 ± 11 %; P < 0,0125). A TME foi semelhante em repouso (VPE: 1,41 ± 0,55 VDF/s; IC: 1,39 ± 0,55 VDF/s; P > 0,05) e aumentou na intensidade do LA similarmente em ambos os grupos (VPE: 2,28 ± 0,55 VDF/s; IC: 2,52 ± 1,07 VDF/s; P < 0,0125). Conclusão. Pacientes submetidos a ventriculectomia parcial esquerda apresentam uma o limiar anaeróbio (LA) resposta anormal da função sistólica do ventrículo esquerdo ao exercício na intensidade do LA e uma resposta cronotrópica diminuida ao exercício máximo. Essas respostas anormais podem contribuir para a limitada capacidade ao exercício destes pacientes, a despeito da melhora na função ventricular sistólica em repouso. / Background. Patients with heart failure who have undergone partial left ventriculectomy improve resting left ventricular systolic function, but maintain limited functional capacity. Objective. In order to better understand the mechanisms associated with this limitation, we studied the systolic and diastolic left ventricular function at rest and during submaximal exercise in patients with previous partial left ventriculectomy and in patients with heart failure who had not been operated, matched for maximal and submaximal exercise capacity. Methods: Nine patients with heart failure who were previously submitted to partial left ventriculectomy (PLV) were compared with a group of 9 patients with heart failure who had not been operated. All patients performed a cardiopulmonary exercise testing with measurement of peak oxygen uptake (VO2 peak) and anaerobic threshold (AT). In a second evaluation, radionuclide left ventriculography was performed to analyze ejection fraction (EF) and peak filling rate (PFR) at rest and during exercise at the intensity corresponding to the AT. Results: Groups presented similar exercise capacity evaluated by VO2peak (PLV: [mean ± SD] 13.1 ± 3.3 mL/Kg.min; HF: 14.1 ± 3.6 mL/Kg.min; P > 0.05) and AT (PLV: 7.9 ± 1.3 mL/Kg.min; HF: 8.5 ± 1.6 mL/Kg.min; P > 0.05). Maximal heart rate was higher in the HF group when compared to the PLV group (PLV: 119 ± 20 bpm; HF: 149 ± 21 bpm; P < 0.05). EF at rest was higher in the PLV group (PLV: 40 ± 12 %; HF: 32 ± 9 %; P < 0.0125), however EF increased from rest to AT only in the HF group (PLV: 44 ± 17 %; HF: 39 ± 11 %; P < 0.0125). PFR was similar at rest (PLV: 1.41 ± 0.55 EDV/sec; HF: 1.39 ± 0.55 EDV/sec; P > 0.05) and increased in both groups at the AT intensity (PLV: 2.28 ± 0.55 EDV/sec; HF: 2.52 ± 1.07 EDV/sec; P < 0,0125). Conclusion: Patients who had partial left ventriculectomy present an abnormal response of left ventricular systolic function to exercise at the AT intensity and an impaired chronotropic response to maximal exercise. These abnormal responses may contribute to the limited exercise capacity of these patients, despite the improvement in resting left ventricular systolic function.

Introdução. Pacientes com insuficiência cardíaca submetidos à ventriculectomia parcial esquerda apresentam melhora na função sistólica do ventrículo esquerdo em repouso, porém continuam apresentando limitação funcional. Objetivo. Para melhor compreender os mecanismos desta limitação funcional, estudamos a função sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo em repouso e durante exercício submáximo em pacientes submetidos a ventriculectomia parcial esquerda e em pacientes com insuficiência cardíaca não operados, pareados para capacidade funcional máxima e submáxima. Métodos. Foram estudados 9 pacientes submetidos previamente a ventriculografia parcial esquerda (VPE) e 9 pacientes com insuficiência cardíaca não operados previamente (IC). Todos os pacientes foram submetidos inicialmente a um teste cardiopulmonar para determinação do consumo de oxigênio no limiar anaeróbio (LA) e de pico (VO2 pico). Após, foram estudados através da ventriculografia radioisotópica e analisadas a fração de ejeção (FE) e a taxa máxima de enchimento (TME) do ventrículo esquerdo, em repouso e exercício na intensidade do LA. Resultados. Os grupos apresentaram capacidade funcional semelhante avaliada pelo VO2 pico (VPE: [média ± DP] 13,1 ± 3,3 ml/kg.min; IC: 14,1 ± 3,6 ml/kg.min; P > 0,05) e LA (VPE: 7,9 ± 1.3 ml/kg.min; IC: 8,5 ± 1,6 ml/kg.min; P > 0,05). A frequência cardíaca máxima foi maior no grupo IC em comparação ao grupo da VPE (VPE: 119 ± 20 bpm; IC: 149 ± 21 bpm; P < 0.05) A FE em repouso era mais elevada no grupo VPE (VPE: 40 ± 12 %; IC: 32 ± 9 %; P < 0,0125), entretanto a FE elevou-se do repouso ao LA apenas no grupo IC (VPE: 44 ± 17 %; IC: 39 ± 11 %; P < 0,0125). A TME foi semelhante em repouso (VPE: 1,41 ± 0,55 VDF/s; IC: 1,39 ± 0,55 VDF/s; P > 0,05) e aumentou na intensidade do LA similarmente em ambos os grupos (VPE: 2,28 ± 0,55 VDF/s; IC: 2,52 ± 1,07 VDF/s; P < 0,0125). Conclusão. Pacientes submetidos a ventriculectomia parcial esquerda apresentam uma o limiar anaeróbio (LA) resposta anormal da função sistólica do ventrículo esquerdo ao exercício na intensidade do LA e uma resposta cronotrópica diminuida ao exercício máximo. Essas respostas anormais podem contribuir para a limitada capacidade ao exercício destes pacientes, a despeito da melhora na função ventricular sistólica em repouso. / Background. Patients with heart failure who have undergone partial left ventriculectomy improve resting left ventricular systolic function, but maintain limited functional capacity. Objective. In order to better understand the mechanisms associated with this limitation, we studied the systolic and diastolic left ventricular function at rest and during submaximal exercise in patients with previous partial left ventriculectomy and in patients with heart failure who had not been operated, matched for maximal and submaximal exercise capacity. Methods: Nine patients with heart failure who were previously submitted to partial left ventriculectomy (PLV) were compared with a group of 9 patients with heart failure who had not been operated. All patients performed a cardiopulmonary exercise testing with measurement of peak oxygen uptake (VO2 peak) and anaerobic threshold (AT). In a second evaluation, radionuclide left ventriculography was performed to analyze ejection fraction (EF) and peak filling rate (PFR) at rest and during exercise at the intensity corresponding to the AT. Results: Groups presented similar exercise capacity evaluated by VO2peak (PLV: [mean ± SD] 13.1 ± 3.3 mL/Kg.min; HF: 14.1 ± 3.6 mL/Kg.min; P > 0.05) and AT (PLV: 7.9 ± 1.3 mL/Kg.min; HF: 8.5 ± 1.6 mL/Kg.min; P > 0.05). Maximal heart rate was higher in the HF group when compared to the PLV group (PLV: 119 ± 20 bpm; HF: 149 ± 21 bpm; P < 0.05). EF at rest was higher in the PLV group (PLV: 40 ± 12 %; HF: 32 ± 9 %; P < 0.0125), however EF increased from rest to AT only in the HF group (PLV: 44 ± 17 %; HF: 39 ± 11 %; P < 0.0125). PFR was similar at rest (PLV: 1.41 ± 0.55 EDV/sec; HF: 1.39 ± 0.55 EDV/sec; P > 0.05) and increased in both groups at the AT intensity (PLV: 2.28 ± 0.55 EDV/sec; HF: 2.52 ± 1.07 EDV/sec; P < 0,0125). Conclusion: Patients who had partial left ventriculectomy present an abnormal response of left ventricular systolic function to exercise at the AT intensity and an impaired chronotropic response to maximal exercise. These abnormal responses may contribute to the limited exercise capacity of these patients, despite the improvement in resting left ventricular systolic function.

Introdução. Pacientes com insuficiência cardíaca submetidos à ventriculectomia parcial esquerda apresentam melhora na função sistólica do ventrículo esquerdo em repouso, porém continuam apresentando limitação funcional. Objetivo. Para melhor compreender os mecanismos desta limitação funcional, estudamos a função sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo em repouso e durante exercício submáximo em pacientes submetidos a ventriculectomia parcial esquerda e em pacientes com insuficiência cardíaca não operados, pareados para capacidade funcional máxima e submáxima. Métodos. Foram estudados 9 pacientes submetidos previamente a ventriculografia parcial esquerda (VPE) e 9 pacientes com insuficiência cardíaca não operados previamente (IC). Todos os pacientes foram submetidos inicialmente a um teste cardiopulmonar para determinação do consumo de oxigênio no limiar anaeróbio (LA) e de pico (VO2 pico). Após, foram estudados através da ventriculografia radioisotópica e analisadas a fração de ejeção (FE) e a taxa máxima de enchimento (TME) do ventrículo esquerdo, em repouso e exercício na intensidade do LA. Resultados. Os grupos apresentaram capacidade funcional semelhante avaliada pelo VO2 pico (VPE: [média ± DP] 13,1 ± 3,3 ml/kg.min; IC: 14,1 ± 3,6 ml/kg.min; P > 0,05) e LA (VPE: 7,9 ± 1.3 ml/kg.min; IC: 8,5 ± 1,6 ml/kg.min; P > 0,05). A frequência cardíaca máxima foi maior no grupo IC em comparação ao grupo da VPE (VPE: 119 ± 20 bpm; IC: 149 ± 21 bpm; P < 0.05) A FE em repouso era mais elevada no grupo VPE (VPE: 40 ± 12 %; IC: 32 ± 9 %; P < 0,0125), entretanto a FE elevou-se do repouso ao LA apenas no grupo IC (VPE: 44 ± 17 %; IC: 39 ± 11 %; P < 0,0125). A TME foi semelhante em repouso (VPE: 1,41 ± 0,55 VDF/s; IC: 1,39 ± 0,55 VDF/s; P > 0,05) e aumentou na intensidade do LA similarmente em ambos os grupos (VPE: 2,28 ± 0,55 VDF/s; IC: 2,52 ± 1,07 VDF/s; P < 0,0125). Conclusão. Pacientes submetidos a ventriculectomia parcial esquerda apresentam uma o limiar anaeróbio (LA) resposta anormal da função sistólica do ventrículo esquerdo ao exercício na intensidade do LA e uma resposta cronotrópica diminuida ao exercício máximo. Essas respostas anormais podem contribuir para a limitada capacidade ao exercício destes pacientes, a despeito da melhora na função ventricular sistólica em repouso. / Background. Patients with heart failure who have undergone partial left ventriculectomy improve resting left ventricular systolic function, but maintain limited functional capacity. Objective. In order to better understand the mechanisms associated with this limitation, we studied the systolic and diastolic left ventricular function at rest and during submaximal exercise in patients with previous partial left ventriculectomy and in patients with heart failure who had not been operated, matched for maximal and submaximal exercise capacity. Methods: Nine patients with heart failure who were previously submitted to partial left ventriculectomy (PLV) were compared with a group of 9 patients with heart failure who had not been operated. All patients performed a cardiopulmonary exercise testing with measurement of peak oxygen uptake (VO2 peak) and anaerobic threshold (AT). In a second evaluation, radionuclide left ventriculography was performed to analyze ejection fraction (EF) and peak filling rate (PFR) at rest and during exercise at the intensity corresponding to the AT. Results: Groups presented similar exercise capacity evaluated by VO2peak (PLV: [mean ± SD] 13.1 ± 3.3 mL/Kg.min; HF: 14.1 ± 3.6 mL/Kg.min; P > 0.05) and AT (PLV: 7.9 ± 1.3 mL/Kg.min; HF: 8.5 ± 1.6 mL/Kg.min; P > 0.05). Maximal heart rate was higher in the HF group when compared to the PLV group (PLV: 119 ± 20 bpm; HF: 149 ± 21 bpm; P < 0.05). EF at rest was higher in the PLV group (PLV: 40 ± 12 %; HF: 32 ± 9 %; P < 0.0125), however EF increased from rest to AT only in the HF group (PLV: 44 ± 17 %; HF: 39 ± 11 %; P < 0.0125). PFR was similar at rest (PLV: 1.41 ± 0.55 EDV/sec; HF: 1.39 ± 0.55 EDV/sec; P > 0.05) and increased in both groups at the AT intensity (PLV: 2.28 ± 0.55 EDV/sec; HF: 2.52 ± 1.07 EDV/sec; P < 0,0125). Conclusion: Patients who had partial left ventriculectomy present an abnormal response of left ventricular systolic function to exercise at the AT intensity and an impaired chronotropic response to maximal exercise. These abnormal responses may contribute to the limited exercise capacity of these patients, despite the improvement in resting left ventricular systolic function.

Em pacientes portadores de insuficiência coronariana com prognóstico desfavorável pela presença de disfunção ventricular significativa, a pesquisa de viabilidade miocárdica traz contribuições ao predizer a possibilidade de recuperação contrátil após revascularização. Os segmentos miocárdicos com disfunção contrátil por hipoperfusão podem melhorar o desempenho contrátil restabelecido o aporte sanguíneo local, indicando que a revascularização miocárdica, quando bem indicada, é capaz de melhorar a sobrevida deste grupo de pacientes. Realizou-se pesquisa de tese de doutoramento do Departamento de Radiologia da Universidade de São Paulo na unidade de medicina nuclear da Nuclear Medcenter/Hospital SOCOR em Belo Horizonte, Minas Gerais. O objetivo do estudo foi verificar se a cintilografia de perfusão miocárdica com duplo-isótopo (99mTcsestamibi/ cloreto de tálio-201) como método radioisotópico para identificação do músculo viável, tem sua especificidade aumentada com a inclusão de informações sobre reserva contrátil miocárdica obtidas simultaneamente através do gatedSPECT (imagens tomográficas do coração sincronizadas ao eletrocardiograma) na vigência de baixas doses de dobutamina de forma semelhante ao ecocardiograma. Estudou-se 54 pacientes com infarto do miocárdio prévio, encaminhados ao serviço de medicina nuclear para realização de pesquisa de viabilidade miocárdica. Foram excluídos do estudo os pacientes que no seguimento não foram revascularizados ou que não realizaram controle cintilográfico pós-cirúrgico, uma vez que considerouse como critério de viabilidade a melhora da contratilidade miocárdica após a revascularização. Avaliou-se os parâmetros de viabilidade (integridade celular e reserva contrátil) e o desempenho contrátil pós-cirúrgico de 260 segmentos miocárdicos de treze pacientes revascularizados. Os pacientes estudados foram submetidos a cintilografia de perfusão miocárdica duoisotópica em protocolo de dois dias com imagens tomográficas do coração obtidas em gamma-camera de duas cabeças, modelo Varicam (Elscint) e processadas em estação de trabalho eNTEGRA(GE). As imagens de estresse foram adquiridas em sincronia com o ECG (gated SPECT) em condições basais e na vigência de baixa dose de dobutamina (10 a 15g/Kg/min) 45 minutos após a administração endovenosa do 99mTcsestamibi no pico do exercício isotônico (esforço) ou da ação de agentes farmacológicos (estresse farmacológico) e nas etapas de repouso e redistribuição do cloreto de tálio-201, 20 minutos e quatro a seis horas após a administração endovenosa do radioisótopo em condições basais. Os pacientes operados foram submetidos a um segundo estudo cintilográfico de perfusão miocárdica com gated SPECT, no período mínimo de três meses após o procedimento, para avaliação da performance contrátil pós-cirúrgica. Para análise dos achados cintilográficos, dividiu-se o coração em 20 segmentos que receberam diferentes escores, permitindo a quantificação da perfusão e função miocárdica pelo Cedars Sinai Quantitative Pefusion SPECT QPS/QGS(GE),. Analisou-se o padrão perfusional nas etapas de estresse, repouso e redistribuição e de função (análise do espessamento sistólico, motilidade parietal, valores de fração de ejeção e volumes cardíacos do ventrículo esquerdo) em condições basais e sob estímulo inotrópico. No tratamento estatístico a análise do espessamento sistólico foi o parâmetro considerado significativo para avaliação da reserva contrátil miocárdica pelo método. Houve incremento na especificidade da pesquisa de viabilidade miocárdica pelo método radioisotópico realizado, demonstrando valores de especificidade superiores aos encontrados na literatura. As contribuições do método se mostraram efetivas / In patients with coronariopathy in the setting of ventricular dysfunction having an unpromising prognostic, the myocardial viability must be assessed thus, bringing contribution as it can predict the myocardial dysfunction recovery after revascularization. The myocardial segments with contractile dysfunction as a consequence of hypoperfusion can improve wall motion after perfusion recovery, demonstrating that myocardial revascularization, whenever suggested, can improve survival to this group of patients. This research is a PHD thesis from Radiology Department of São Paulo University and was performed at a nuclear medicine unit - Nuclear Medcenter/SOCOR hospital - in Belo Horizonte, Minas Gerais. The aim of the study was to check if dual isotope perfusion myocardial gated SPECT (99mTc-sestamibi/thallium-201) as a nuclear medicine procedure to the identification of viable myocardium, can improve the method specificity with addition of contractile reserve information obtained simultaneously by gated SPECT with low dose of dobutamine, similar to the echocardiogram. 54 patients with myocardial stroke, referred to the nuclear medicine unit to seek myocardial viability have been studied. Patients that do not have been submitted to revascularization or that did not undergo the post surgery control were excluded, as the parameter considered for viability was the wall motion recovery after revascularization. 260 myocardial segments in 13 patients had their viability parameters (cellular integrity and contractile reserve) as the contractile performance after surgery evaluated. The images were acquired by a Varicam (Elscint) double head gamma camera and processed by eNTEGRA (GE) workstation. The gated SPECT stress images were performed in baseline conditions and with low-dose dobutamine (10 a 15g/Kg/min) 45 minutes after intravenous injection of 99mTc-sestamibi.on the peak of isotonic exercise or pharmacologic stress. The rest and redistribution images were acquired , 20 minutes and 4 or 6 hours after intravenous injection of thallium-201 at rest. The revascularizated patients were also submitted to a second gated SPECT study at least 3 months after surgery for evaluation of the contractile performance. In order to analyze the scintigraphic findings, the heart was divided into 20 segments that received different scores for quantification of myocardial perfusion and function by Cedars Sinai Quantitative Perfusion SPECT QPS/QGS(GE),. The perfusion pattern of stress, rest and redistribution and the parameters of function (wall thickening and motion, ejection fraction and cardiac volumes analysis) at baseline conditions and by inotropic effect. By the statistics analysis wall thickening was considered significant to evaluate the myocardial contractile reserve by this method. There was improvement in the specificity of the radioisotopic research showing specificity values larger than those found in literature. These method contributions were effective

Submitted by Juliana Pires Civitate null (civitatejuliana@gmail.com) on 2017-04-11T01:51:12Z No. of bitstreams: 1 Dissertação Juliana Pires Civitate - Orientador Dr Luis Cuadrado Martin - PG Fis. Clinica Médica - Abril 2017.pdf: 1389899 bytes, checksum: ce940a3b81ec09b743ecda977ad190e8 (MD5) / Approved for entry into archive by LUIZA DE MENEZES ROMANETTO (luizamenezes@reitoria.unesp.br) on 2017-04-17T19:08:00Z (GMT) No. of bitstreams: 1 civitale_jp_me_bot.pdf: 1389899 bytes, checksum: ce940a3b81ec09b743ecda977ad190e8 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-17T19:08:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 civitale_jp_me_bot.pdf: 1389899 bytes, checksum: ce940a3b81ec09b743ecda977ad190e8 (MD5) Previous issue date: 2017-02-24 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / Introdução: Pacientes portadores de doença renal crônica (DRC), tanto em tratamento conservador como dialítico, apresentam um elevado risco de doenças cardiovasculares (DCV). Além dos fatores de risco tradicionais para a aterosclerose, a inflamação é uma complicação particularmente importante na DRC. A presença de sobrecarga ventricular esquerda (SVE) com alterações eletrocardiográficas e a ocorrência de hipertensão arterial resistente (HAR) também são problemas muito frequentes e de elevada gravidade nessa doença. A prevalência de hiper-hidratação (HH) nos estádios iniciais da DRC ainda não é clara e existem poucos estudos nessa população que relacionam a DRC, inflamação, HVE e HAR. Objetivo geral: Avaliar a associação de fatores demográficos, clínicos, nutricionais, e inflamatórios e o volume de água corporal em pacientes nos estádios 2 a 5 da DRC. Metodologia: Estudo transversal que avaliou 39 pacientes em tratamento conservador da DRC quanto aos parâmetros demográficos, clínicos, nutricionais e inflamatórios. Os pacientes foram classificados como hiper-hidratados quando o HH ≥ 1,1L, calculado por intermédio da bioimpedância multifrequencial (BM), que foi utilizado para definir excesso de água corporal total. A amostra foi estratificada de acordo com o estado de inflamação, presença de HVE e presença de HAR. Para a estatística foi considerado significante o valor de p0,05. Resultados: A média de idade dos indivíduos foi de 70 ± 14,0 anos, sendo 64% do sexo masculino, 87% de raça branca, 44% com diabetes mellitus (DM) e a doença renal de base mais frequente foi hipertensão (46%). A prevalência de HH foi de 23%, segundo a BM. Os pacientes com inflamação apresentaram uma taxa de filtração glomerular estimada e triglicérides significantemente menores (p=0,027 e p=0,038) e maior pontuação do malnutrition-inflammation score (MIS) (p=0,038). Os pacientes com HAR mostraram maior frequência de DM (p=0,025), maior frequência e valor de HH (p=0,014 e p=0,029) e um equivalente protéico de aparecimento de nitrogênio normalizado (nPNA) significantemente menor (p=0,040). Já os indivíduos com SVE apresentaram menor frequência de raça branca (p=0,001), maior MIS (p=0,031), valores dos dados da BM denotando menor massa magra e maior porcentagem de massa gorda, maior paratormônio sérico (p=0,008) e menor ingestão de fósforo (p=0,048). Conclusão: A prevalência de HH foi de 9 em 39 (23%). De maneira geral, a HH associou-se à HAR e à SVE, não associou-se à inflamação, à ingestão de sódio e à presença de edema. Esses dados, tomados em conjunto, nos levam a crer que o exame de BM pode ser útil no manejo dos pacientes em tratamento conservador da DRC, guiando a terapêutica nutricional e medicamentosa com diuréticos. / Introduction: Patients with chronic kidney disease (CKD), in conservative or dialytic treatment, have a high risk of cardiovascular diseases (CVD). In addition to the traditional risk factors for atherosclerosis, inflammation is a particularly important complication in CKD. The presence of left ventricular overload (LVO) with electrocardiographic alterations and the occurrence of resistant hypertension (RH) are also very frequent and of high severity in this disease. The prevalence of overhydration (OH) in the early stages of CKD is still unclear and there are few studies in this population that relate CKD, inflammation, LVO and RH. General objective: To evaluate the association of demographic, clinical, nutritional, and inflammatory factors with body water volume in patients in stages 2 to 5 of CKD. Methods: This cross-sectional study evaluated 39 patients on conservative treatment of CKD for demographic, clinical, nutritional and inflammatory parameters. Patients were classified as overhydrated when OH ≥ 1.1L, calculated by the multifrequency bioimpedance apparatus (MB), which was used to define total body water excess. The sample was stratified according to the state of inflammation, presence of LVO and presence of RH. For the statistic, the value of p<0.05 was considered significant. Results: The mean age of the individuals was 70 ± 14.0 years, being 64% male, 87% white, 44% with diabetes mellitus (DM) and the most frequent renal disease was hypertension (46%). The prevalence of OH was 23%, according to BM. Patients with inflammation had an estimated glomerular filtration rate and significantly lower triglycerides (p=0.027 and p=0.038), higher malnutrition-inflammation score (MIS) (p=0.038). RH patients showed a higher frequency of DM (p=0.025), higher frequency and OH (p=0.014 and p=0.029) and a significantly lower normalized protein nitrogen appearance (nPNA) (p=0.040). Results: Individuals with LVO had a lower white frequency (p=0.001), higher MIS (p=0.031), MB data values denoting lower muscle mass and higher percentage of fat mass, higher serum parathyroid (p=0.008) and lower phosphorus intake (p=0.048). Conclusion: The prevalence of OH was 9 in 39 (23%). In general, OH was associated with RH and LVO, apparently with no association between inflammation, sodium intake and the presence of edema. This leads us to believe that MB examination can be extremely useful in the management of patients on conservative treatment of CKD, guiding by nutritional and drug therapy with diuretics. / CNPq: 130330/2015-9

Presence of left bundle branch block (LBBB), regardless of evidence of heart disease, increases cardiovascular mortality and morbidity. Isolated LBBB induces ventricular septal asynchrony, it can cause repercussions in left ventricular (LV) function and diameter, which may evolve into ventricular remodeling and heart failure. Cardiopulmonary exercise test (CPET) is a noninvasive diagnostic method and physiological, that simultaneously evaluates cardiovascular and respiratory functions, fundamental to understanding the mechanisms of exercise limitation.. This study sought to evaluate the implications of isolated LBBB to cardiovascular performance in patients with preserved LV systolic function and absence of myocardial ischemia. This is an observational, cross-sectional analysis, which evaluated 02 groups: LBBB (26 patients) and control (23 patients). All patients showed LV systolic function > 50% and myocardial ischemia was excluded through the physical stress echocardiography. They underwent CPET. At statistical analysis, we chose the general linear model, specifically multivariate analysis of covariance (MANCOVA) in which the dependent variables were the parameters of CPET and fixed factors were the LBBB and sedentary lifestyle. The results showed that the percentage of predicted peak oxygen pulse (O2P) in the LBBB group was 98.6 ± 18.6% versus 109.9 ± 13.5% (p = 0.02); the percentage of predicted peak oxygen consumption (VO2) in patients with LBBB was 87.2 ± 15.0% versus 105.0 ± 15.6% (p <0.0001); the percentage of predicted anaerobic threshold VO2 in LBBB group was 67.9 ± 13.6 % versus 70.2 ± 12.8% (p = 0.55); in the LBBB group, ΔVO2/Δwork rate was 15.5 ± 5.5 ml.min-1.watts-1 versus 20.7 ± 7.3 ml.min-1.watts-1 (p = 0.006); the VE/VCO2 slope in LBBB group was 29.8 ± 2.9 versus 26.2 ± 2.9 (p = 0.0001) and T1/2 VO2 was the LBBB group of 85.2 ± 11.8 seconds versus 71.5 ± 11.0 seconds (p = 0.0001). By MANCOVA, adjusting the intervention of sedentary lifestyle and covariates, it was showed that patients with LBBB with preserved left systolic function and absence of myocardial ischemia, showed increase in the VE/VCO2 slope, but the LBBB did not affect aerobic performance. Further studies are needed to elucidate whether the VE/VCO2 slope will be an earlier marker of ventricular dysfunction in patients with LBBB. / A presença de bloqueio do ramo esquerdo (BRE), independente da evidência de cardiopatia, está associado ao aumento da mortalidade e morbidade cardiovascular. O BRE isolado provoca assincronia do septo interventricular, causando repercussões nos diâmetros e na função do ventrículo esquerdo (VE), que podem progredir para o remodelamento ventricular e insuficiência cardíaca. O teste de esforço cardiopulmonar (TECP) é um método diagnóstico não invasivo e fisiológico, avalia simultaneamente as funções cardiovascular e pulmonar, permitindo entender melhor as causas da limitação ao exercício. O presente estudo buscou avaliar as implicações do BRE isolado no desempenho cardiovascular de pacientes com função sistólica do VE preservada e na ausência de isquemia miocárdica. Trata-se de um estudo observacional, transversal e analítico, que avaliou 02 grupos: BRE (26 pacientes) e controle (23 pacientes). Todos os pacientes apresentavam fração de ejeção do VE (FEVE) > 50%, pelo método Simpson e a pesquisa de isquemia do miocárdio foi realizada por meio da ecocardiografia sob estresse físico. Todos os pacientes foram submetidos ao TECP. Na análise estatística, optou-se pelo modelo linear geral, particularmente análise multivariada de covariância (MANCOVA), em que as variáveis dependentes foram os parâmetros do TECP e os fatores fixos foram o BRE e o sedentarismo. Os resultados revelaram que a percentagem atingida do pulso de oxigênio (PO2) pico predito no grupo BRE foi de 98,6 ± 18,6% versus 109,9 ± 13,5%, (p = 0,02); a percentagem do consumo de oxigênio (VO2) pico predito nos portadores de BRE foi de 87,2 ± 15,0% versus 105,0 ± 15,6% (p < 0,0001); a percentagem do VO2 predito limiar anaeróbico no grupo BRE foi de 67,9 ± 13,6 % versus 70,2 ± 12,8% (p = 0,55); o ΔVO2/Δcarga no grupo BRE foi de 15,5 ± 5,5 ml.min-1.watts-1 versus 20,7 ± 7,3 ml.min-1.watts-1(p = 0,006); a relação Ve/VCO2 slope no grupo BRE foi de 29,8 ± 2,9 versus 26,2 ± 2,9 (p = 0,0001) e o T1/2 VO2 no grupo BRE foi de 85,2 ± 11,8 segundos versus 71,5 ± 11,0 segundos (p = 0,0001). Através da MANCOVA, ajustando-se a intervenção do sedentarismo e das co-variáveis, mostrou-se que os portadores de BRE, com FEVE preservada e na ausência de isquemia miocárdica, apresentaram aumento do Ve/VCO2 slope, porém o BRE não provocou alteração da capacidade aeróbica. Novos estudos serão necessários para elucidar se o Ve/VCO2 slope será marcador precoce de disfunção ventricular nos portadores de BRE.

Orientador: Kleber Gomes Franchini / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Medicas / Made available in DSpace on 2018-08-17T05:12:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Marin_TalitaMiguel_D.pdf: 34867811 bytes, checksum: 839d8dbb3d76170bebebbc5e8619b847 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: Estudos do nosso laboratório demonstraram que a quinase de adesão focal (FAK) é ativada e contribui para a regulação dos mecanismos de sinalização que determinam as alterações fenotípicas de cardiomiócitos submetidos a estímulos mecânicos. Em estudo anterior demonstramos através da inibição farmacológica da Shp2, que a mesma contribui para a regulação do nível de fosforilação em resíduos de tirosina (atividade) da FAK e regulação da expressão de genes associados ao fenótipo hipertrófico em células em cultura. O presente estudo foi realizado para examinar o impacto da depleção da Shp2,induzida por silenciamento gênico, na atividade da FAK e nas alterações fenotípicas de Miócitos Ventriculares de Ratos Neonatos (MVRNs) em condições basais e de estímulo mecânico e os efeitos da introdução de mutações no gene da Shp2, que resultem em perda, ganho ou deleção da proteína, sobre a atividade da FAK e sobre as alterações fenotípicas nos corações de camundongos. A depleção dos níveis protéicos da Shp2 por siRNA específico induziu ao aumento da fosforilação da Tyr397, Src Tyr418, AKT Ser473, TSC2 Thr1462, e S6 quinase Thr389, à re-expressão do gene fetal marcador molecular de hipertrofia cardíaca (?-MHC) e à um fenótipo hipertrófico dos MVRNS não estirados. A inibição da atividade do complexo FAK/Src através do tratamento dos MVRNs com PP2 {4-amino-5-(4-chlorophenyl)-7-(t-butyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine}aboliu o aumento na fosforilação da AKT, TSC2, e S6 quinase, bem como a hipertrofia dos MVRNs induzida pela depleção da Shp2. A inibição da mTOR (mammalian target of rapamycin) com rapamicina bloqueou o surgimentos da hipertrofia nos MNRNs tratados com siShp2. Os MVRNs tratados com PP2 ou com RNA de interferência, específico para a FAK, apresentaram-se deficientes na ativação e aumento da fosforilação da FAK, Src, ERK (extracellular signal-regulated kinase), AKT, TSC2, e S6 quiinase, e na indução de aumento da área celular em resposta ao estimulo mecânico de estiramento cíclico prolongado in vitro. A Hipertrofia em resposta ao estiramento prolongado também foi prevenida pelo tratamento dos MVRNs com rapamicina. Os resultados são consistentes em apontar que a perda ou diminuição da função da Shp2 (por depleção, mutação ou deleção gênica cardíaco-específica) induz ao aumento da ativação da FAK, AKT e via da mTOR/S6K , que são vias de sinalização sabidamente envolvidas nos processos hipertróficos do miocárdio. Interessantemente os animais portadores de mutação LS-Shp2 apresentaram redução de 50% da atividade fosfatase relacionada ao imunoprecipitado de Shp2 no miocárdio, recapitularam a desordem humana apresentando baixa estatura, dismorfia craniofacial, evidências morfológica, histopatológica, ecocardiográficas e molelculares de presença de cardiomiopatia hipertrófica. Notavelmente o tratamento desses animais com o inibidor específico da mTOR, rapamicina, foi capaz de reverter completamente o fenótipo hipertrófico dos animais LS-Shp2. Consistentemente, o ganho de função da Shp2 (no miocárdio), induzido por mutação NS (Noonan Syndrome), foi acompanhado de diminuição da atividade basal da FAK, bem como da AKT e de proteínas envolvidas na via da mTOR e de redução da área total e largura dos cardiomiócitos adultos quando comparados aos extraídos de animais selvagens. Em conjunto, os dados, aqui apresentados, indicam que a tirosino-fosfatase Shp2 contribui para regular o nível de fosforilação da FAK em cardiomiócitos e para a regulação da expressão de gêneses do programa hipertrófico e do tamanho celular através da modulação da atividade da FAK e mTOR. Sugere também, que a inibição prolongada de Shp2 pode, por si só, induzir ao aparecimento de hipertrofia cardíaca através da FAK pela modulação da via mTOR/S6K / Abstract: Focal Adhesion Kinase (FAK) has been implicated in the sensing and transduction of mechanical forces, which drive changes in cardiac myocyte function and structure, in response to hemodynamic overload, into biochemical events in cardiac myocytes. This study was performed to examine whether Shp2 (Src homology region 2, phosphatase 2) controls Focal Adhesion Kinase (FAK) activity and its trophic actions in cardiomyocytes. Our study was performed in neonatal rat ventricular myocytes subjected to depletion of Shp2 by RNA interference and genetically modified mice carrying mutations that induce gain and loss of function and Shp2 cardiac-specific conditional gene deletion.Depletion of Shp2 by specific small interfering RNA increased the phosphorylation of FAK Tyr397, Src Tyr418, AKT Ser473, TSC2 Thr1462, and S6 kinase Thr389 and induced hypertrophic gene expression pattern (?- MHC) and phenotype of nonstretched NRVMs. Inhibition of FAK/Src activity by PP2 {4-amino-5-(4-chlorophenyl)-7- (t-butyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine} abolished the phosphorylation of AKT, TSC2, and S6 kinase, as well as the hypertrophy of NRVMs induced by Shp2 depletion. Inhibition of mTOR (mammalian target of rapamycin) with rapamycin blunted the hypertrophy in NRVMs depleted of Shp2. NRVMs treated with PP2 or depleted of FAK by specific small interfering RNA were defective in FAK, Src, extracellular signal-regulated kinase, AKT, TSC2, and S6 kinase phosphorylation, as well as in the hypertrophic response to prolonged stretch. The stretch-induced hypertrophy of NRVMs was also prevented by rapamycin. Subsequently we tested the hypothesis that the introduction of mutations in the Shp2 gene, causing protein deletion or loss of protein function, would contribute to increase the levels of tyrosine phosphorylation of FAK resulting in a hypertrophic phenotype in mice hearts. Likewise, we investigated the possibility that the introduction of a mutation in the Shp2 gene, which leads to gain of function, would result in decrease phosphorylation of FAK. The results were consistent in pointing out that the loss of protein or impairment of the function of Shp2 (gene deletion, depletion or mutation) induces increased activation of FAK, AKT and a the mTOR/S6K pathways, which are signaling pathways known to be involved in controlling cardiac growth and hypertrophy. Ls-Shp2 mice recapitulated the human disorder, with short stature, craniofacial dysmorphia, and morphological, histological, echocardiographic and molecular evidence of hypertrophic cardiomyopathy (HCM). Heart and/or cardiomyocyte lysates from LS-Shp2 mice showed decreased Shp2 catalytic activity, consistent with previous reports that LS mutants have dominant negative effects. Remarkably, the cardiac hypertropic phenotype in LS-Shp2 mice were completely reversed by treatment with the mTOR inhibitor, rapamycin. Consistently, the gain of function of Shp2 (induced by mutation) was accompanied by decreased basal activity of FAK and AKT and proteins involved in the mTOR signaling pathway. These findings demonstrate that basal Shp2 tyrosine phosphatase activity controls the size of cardiomyocytes by downregulating a pathway that involves FAK/Src and mTOR signaling pathways. Our results also establish the tight regulation of FAK phosphorylation by Shp-2 as a potential counter-regulatory signaling in the control of the hyperthophic genetic program in cardiac myocytes / Doutorado / Biologia Estrutural, Celular, Molecular e do Desenvolvimento / Doutor em Fisiopatologia Medica