[pt] A doença renal crônica representa a entrada definitiva no universo da doença e coloca o indivíduo diante de sua inerente condição de finitude. O trabalho com esse grupo de pacientes é permeado por perdas e questões sobre morte, sofrimento e medo. Lidar com a possibilidade de morte e de perdastraz sentimentos singulares para cada sujeito, e este se vê diante do vazio e mergulhado no desamparo. A exigência é de acolhimento, segurança e proteção contra o sentimento de ameaça e direcionada, principalmente, aos profissionais de saúde responsáveis pelo tratamento renal. As características dos pacientes, suas novas construções psíquicas pós-diagnóstico, as dificuldades dos profissionais que lidam com a doença renal crônica e a interação entre ambos são discutidos baseados na revisão bibliográfica e na experiência da autora em uma clínica destinada a esse grupo de pacientes. Objetivou-se ressaltar a importância da relação médico-paciente que privilegie um ambiente de acolhimento, comunicação, incentivo à autonomia e respeito aos diferentes discursos, para garantia de qualidade do tratamento e para uma melhor adaptação e uma nova perspectiva de vida antes da morte. / [en] Chronic renal failure is the definitive entry into the world of disease and puts the individual before his inherent condition of finitude. The work with this group of patients is permeated by loss and questions about death, suffering and fear. Dealing with the possibility of death and loss stirs very personal feelings in subjects, who suddenlyfeel empty and helpless. Their needfor refuge, safety and protection against those threatsis primarily directed towardsthe health professionals responsible for their kidney treatment. The patients characteristics, their new post-diagnosis psychic constructions, the difficulties of professionals who deal with chronic kidney disease and their interaction are discussed based on a literature review and the author s experience in a clinic that treats this group of patients. The objective of this study was to highlight the importance of the doctor-patient relationship insofar as it promotes refuge, communication, autonomy and respect towardsthe different speeches, which results in treatment quality assurance, better coping and a new life perspective before death.

[pt] A partir de um quadro familiar de uma doença neurodegenerativa hereditária rara e incurável que ataca o cerebelo, de corpos que perdem progressivamente sua coordenação motora e sua força muscular, sem ter sua capacidade intelectual afetada, um corpo se lança em um caminho de estudo e escrita, onde pesquisa teórica e uma vida se entrelaçam. A tese se desenrola com registros de escrita variados, misturando cenas, fabulações, memórias, delírios, ensaios, e vozes de intercessores diversos que atravessam o texto em diálogo com o corpo-pensamento em combate e em construção ao longo do processo de pesquisa e escrita. / [fr] En partant d un contexte familial d une maladie neurodégénérative héréditaire rare et incurable qui atteint le cervelet, provoquant la perte progressive de la coordination motrice et des forces musculaires, sans que les capacités intellectuelles ne soient affectées, un corps se jette dans un parcours d étude et d écriture, où la recherche théorique et une vie s entrelacent. La thèse se compose de registres d écriture variés, entremêlant des scènes, des fabulations, des souvenirs, des délires, des essais, et d autres voix d intercesseurs divers qui traversent le texte en dialogue avec le corps-pensée en combat et en construction tout au long de la recherche et de l écriture.

[pt] A doença de Alzheimer (DA) é atualmente a forma mais comum de demência. A perda sináptica no nível do sistema neurotransmissor, a presença de placas amilóides extracelulares e emaranhados neurofibrilares intracelulares são importantes eventos que diferenciam, no nível celular, a DA dentre outras demências. Do ponto de vista químico, é bem conhecido que o peptídeo A(beta) coordena os metais fisiológicos, como Cu e Zn, os quais, no cérebro de pacientes com DA, estão mal distribuídos e concentrados em placas amilóides. Apesar da agregação do peptídeo A(beta) ser uma das características mais marcantes da patogênese da DA, a função das placas extracelulares composta por esse peptídeo não é totalmente compreendida. A hipótese que a neurotoxicidade de A(beta) é melhor explicada pela sua forma oligomérica é bastante aceita pela comunidade cientifica. Há evidências que suportam a ligação entre metais fisiológicos e oligomerização de A(beta). Os compostos atenuadores de interação metal-proteína (MPACs, do inglês, Metal-Protein Attenuating Compounds) são uma classe promissora de compostos para o tratamento da DA que diferem dos agentes quelantes fortes, porque, ao invés de remover metais sistematicamente, esses corrigem interações anormais com A(beta), inibindo a oligomerização de A(beta), além de prevenir reações redox que podem gerar espécies reativas de oxigenio tóxicas. Neste contexto, o presente trabalho avalia quatro compostos com potencial para atuar como MPAC, a saber, INHHQ, HPCIH, H2QBS e INHOVA. Entre esses, três (INHHQ, HPCIH e INHOVA) pertencem à classe química de aroíl-hidrazonas. A estabilidade de cada composto foi testada durante 30 h em misturas de água/DMSO em diferentes concentrações, a fim de definir a melhor condição para os estudos biológicos, e um padrão de estabilidade adequado foi observado para todos os compostos, com exceção do INHOVA, que se demonstrou muito sensível à hidrólise. INHHQ, HPCIH e H2QBS foram analisados in vitro para avaliar a capacidades de competir com A(beta) para Cu e Zn, por análises de RMN (1)H e (1)H x (15)N HSQC: INHHQ e HPCIH apresentaram perfis de sequestro de metais similares e H2QBS mostrou uma maior capacidade para a remoção de íons metálicos do A(beta). Estudos celulares foram realizados a fim de avaliar a citotoxicidade. INHHQ e HPCIH apresentaram os perfis mais promissores, sugerindo que tais toxicidades sejam relacionadas à sobre-expressão da proteína precursora amiloide (APP, do inglês: Amyloid precursor protein). Ambas as substâncias foram avaliadas quanto a sua capacidade de afetar a rota do APP por meio de análises proteômicas em uma linha celular que sobre-expressa APP. Os resultados sugeriram a possível interação dos compostos com as gama-secretases. Foram realizados ensaios de toxicidade aguda in vivo, não apresentando letalidade em doses de até 200 mg kg(-1) . Foram avaliados parâmetros bioquímicos, tais como as concentrações de GSH e Fe, Cu e Zn em cérebro, fígado, coração e rins. Os resultados sugeriram que H2QBS possui alta capacidade para deslocar os biometais em ratos, quando administrado em doses elevadas. Estudos de efetividade in vivo foram realizados para avaliar a capacidade da substância mais promissora, ou seja, INHHQ, de afetar o comportamento em modelos animais. Para esse propósito, ansiedade e memória foram avaliadas em camundongos, através dos testes de Labirinto em Cruz Elevado, Campo Aberto e Reconhecimento de Novo Objeto. Os resultados indicaram que o tratamento com INHHQ não altera a resposta defensiva relacionada ao medo/ansiedade e que doses de 10 mg kg(-1) ou maiores induzem comprometimento cognitivo temporário em camundongos saudáveis. Finalmente, provou-se que uma dosagem INHHQ inócua de 1 mg kg(-1) evita problemas de memória a curto e longo prazos induzidos pela infusão de oligômeros de Aβ em camundongos. Os resultados relatados nesta tese apontam para o INHHQ como um bom candidato p / [en] Alzheimer s disease (AD) is currently the most common form of dementia worldwide. The synaptic loss at the neurotransmitter system level and the presence of extracellular amyloid plaques and intracellular neurofibrillary tangles are major events that identify AD among other dementias, at the cellular level. From a chemical point of view, it is well-known that A(beta) peptide coordinates physiological metals, such as Cu and Zn, which, in AD patients brain, are poorly distributed and concentrated in amyloid plaques. Despite the fact that aggregation of the A(beta) peptide is one of the most important features of AD pathogenesis, the function of the extracellular plaques composed by this peptide is not fully understood. The hypothesis that A(beta) neurotoxicity is best explained by its oligomeric form is well accepted. There are evidences supporting the link between physiological metals and oligomerization of A(beta). Metal-Protein Attenuating Compounds (MPACs), a promising class of compounds for the management of AD and differ from strong chelating agents, once, instead of systematically removing metals, they correct abnormal interactions with A(beta), inhibiting the A(beta) oligomerization, as well as preventing redox reactions that can ultimately generate harmful reactive oxygen species (ROS). In this context, the present work evaluates four compounds with potential to act as MPACs, namely, INHHQ, HPCIH, H2QBS and INHOVA. Among them, three substances (INHHQ, HPCIH and INHOVA) belong to the chemical class of aroylhydrazones. The stability of each compound was tested over 30 h in water/DMSO mixtures of different concentrations in order to define the best condition for the biological studies and a suitable stability pattern was observed for all compounds, with the exception of INHOVA, which showed high sensibility to hydrolysis. INHHQ, HPCIH and H2QBS were analyzed in vitro in order to evaluate their ability to compete with A(beta) for Cu and Zn, by (1)H and (1)H x (15)N HSQC NMR analyses: a similar metalsequestering profile for INHHQ and HPCIH was observed, H2QBS, on the other hand, showed a higher capacity for the removal of metal ions from A(beta). Cell studies were performed in order to assess cytotoxicity. INHHQ and HPCIH showed the most promising profiles, suggesting that their toxicity was related to the amyloid precursor protein (APP) overexpression. Both substances were then evaluated concerning their capacity to affect the APP pathway by means of proteomic analyses in an exposed APP-overexpressing cell line. Results suggest possible interaction of both compounds with γ-secretases. In vivo acute toxicity assays were performed, showing no lethality at doses up to 200 mg kg(-1). Several biochemical parameters, such as GSH and Fe, Cu and Zn concentrations in brain, liver, heart and kidneys were evaluated. The results suggested that H2QBS present high capacity to displace biometals in rats, when high doses are administered. In vivo effectiveness studies were performed in order to evaluate the capacity of the most promising substance, i.e., INHHQ, of affecting behavior in animal models. For this purpose, anxiety and memory were evaluated in mice, through Elevated Plus Maze, Open Field and Novel Object Recognition tests. The results indicated that INHHQ treatment does not alter the fear / anxiety-related defensive responses and that doses of 10 mg kg(-1) or higher induce temporary cognitive impairment in healthy mice. Finally, it was proved that an innocuous INHHQ dosage of 1 mg kg (-1) does prevent short- and long-term memory impairment induced by A(beta) oligomers infusion in mice. The findings reported in this thesis definitively point to INHHQ as a good candidate for further pre-clinical trials, as a potential MPAC for AD treatment.

[pt] Ao analisar os conceitos de saúde e doença nas teorias de Georges Canguilhem e Donald Winnicott o presente trabalho supõe que existem afinidades no pensamento destes autores, as quais possibilitam utilizar conceitos do filósofo francês de modo a contribuir para uma prática clínica baseada na fundamentação teórica proposta pelo psicanalista britânico. As ideias de normatividade vital em filosofia e de criatividade na teoria psicanalítica, quando articuladas, se tornam complementares e abrem possibilidades para pensar a psicanálise através de um paradigma imanente e relacional, o qual se contrapõe a um modelo de psicanálise mais clássico. / [fr] En analysant les concepts de santé et de la maladie dans les théories de Georges Canguilhem et Donald Winnicott cet article suppose qu il existe des similitudes dans la pensée de ces auteurs, qui permettent l utilisation des concepts du philosophe français pour contribuer à une pratique clinique fondé sur une base théorique proposé par le psychanalyste britannique. Les idées de normativité vitale dans la philosophie et de la créativité dans la théorie psychanalytique, quand articulées, deviennent complémentaires et ouvre des possibilités de penser la psychanalyse à travers un paradigme immanente et relationnelle, que se oppose à un modèle psychanalytique plus classique.

[pt] O presente trabalho tem como objetivo de analisar de que forma o lúpus interfere na experiência de gravidez dessas mulheres. O mesmo é classificado como uma doença crônica multissistêmica de natureza autoimune conhecida pela sua imprevisibilidade, apresentando períodos de remissões e recaídas. A gestação para mulheres com lúpus é considerada como de alto risco e necessitam de um planejamento sistemático, pois estas podem apresentar recorrentes abortos e a ativação da doença durante o período gestacional. Ao discutirmos sobre gestantes com lúpus, iremos dar ênfase as suas experiências em relação à patologia, a saúde sexual e reprodutiva, e a maternidade, onde estas são perpassadas pelas relações familiares. Nessa perspectiva configuram-se como objetivos específicos deste trabalho: 1) Discutir os sentidos da maternidade para mulheres gestantes com doença autoimune convivendo com lúpus; 2) Verificar como as relações familiares se expressam no que se refere ao cuidado e apoio de mulheres com lúpus; 3) Discutir como as gestantes com lúpus convivem com sua patologia. O percurso metodológico deste trabalho buscou compreender sob essas perspectivas o cotidiano de cinco mulheres na vivência desse cenário. Como procedimentos de investigação, utilizamos entrevistas semiestruturadas que foram realizadas individualmente por meio de plataforma virtual. Os resultados apontam para a importância das relações familiares quando dissertamos sobre gestantes e lúpus. Ademais, pensarmos o medo existente em relação aos desdobramentos da gestação e a maternidade, e também a relevância das associações e grupos de mulheres que convivem com lúpus para a convivência com a patologia. Destacamos a imprescindibilidade do planejamento e execução de políticas públicas e a ampliação dos estudos sobre o lúpus. / [en] The present work aims to analyze how lupus interferes in the pregnancy experience of these women. It is classified as a chronic multisystem disease of an autoimmune nature known for its unpredictability, periods of remissions and relapses. Pregnancy for women with lupus is considered to be at high risk and elements of systematic planning, as they may present with recurrent abortions and the activation of the disease during the gestational period. When discussing pregnant women with lupus, we will emphasize how their experiences in relation to pathology, sexual and reproductive health, and motherhood, where these are permeated by family relationships. In this perspective, the specific objectives of this work are configured: 1) Discuss the meanings of motherhood for pregnant women with autoimmune disease living with lupus; 2) Check how family relationships are expressed in terms of the care and support of women with lupus; 3) Discuss how pregnant women with lupus live with their pathology. The methodological path of this work sought to understand these perspectives in the daily lives of five women in the experience of this scenario. As investigation procedures, we use semistructured changes that were carried out through a virtual platform. The results point to the importance of family relationships when we talk about pregnant women and lupus. In addition, we think about the existing fear in relation to the consequences of pregnancy and motherhood, and also the descent of women and groups of women who live with lupus to live with the pathology. We highlight the indispensability of planning and implementing public policies and the expansion of studies on lupus.

[pt] Embora o envelhecimento normal tenha como consequência o acúmulo de cobre, ferro e zinco no cérebro, isso se torna mais relevante na neurodegeneração. Há muito tempo que o dobramento defeituoso de proteínas tem sido associado ao desenvolvimento de algumas doenças degenerativas, chamadas de agregopatias. A ligação a metais geralmente é um fator promotor da agregação de tais proteínas, bem como do estresse oxidativo generalizado quando metais redox-ativos estão envolvidos. Neste sentido, o uso de terapias que têm como alvo a desomeostase metálica tem sido motivo de intensa pesquisa nos últimos anos. Os compostos atenuadores da interação metal-proteína (MPACs, Metal-Protein Attenuating Compounds) são quelantes moderados que visam interromper interações metal-proteína anormais específicas. Nosso grupo de pesquisa já estabeleceu que a classe química das N-acilidrazonas compõe um conjunto de MPACs verdadeiramente promissores para o manejo bioinorgânico de agregopatias exacerbadas por metais. Nosso composto-líder, INHHQ, entretanto, não apresenta parâmetros farmacocinéticos ideais, o que pode constituir um obstáculo em seu caminho para se tornar um fármaco comercial. O presente trabalho consiste no estudo de cinquenta e cinco N-acilidrazonas de estrutura relacionada (INHHQ mais cinquenta e quatro análogos) e na seleção dos melhores candidatos como quelantes moderados, chamados MPACs, no contexto de agregopatias humanas importantes. Os compostos foram projetados por meio de mudanças racionalmente efetuadas na estrutura do INHHQ, que podem reduzir sua taxa de hidrólise, melhorar sua solubilidade em meio aquoso e ajustar sua afinidade de coordenação por cobre. Inicialmente, foram realizadas análises farmacológicas in silico para determinar algumas características dos compostos que são relevantes no desenvolvimento de um novo fármaco. Os valores de referência para permeação da barreira hematoencefálica, em conjunto com a solubilidade em água, foram limitantes para selecionar compostos para a próxima etapa. As hidrazonas com melhor perspectiva farmacológica teórica foram sintetizadas (9 compostos mais INHHQ) e caracterizadas minuciosamente, tanto em solução quanto no estado sólido. Além disso, seus perfis de resistência à hidrólise foram determinados e, quando possível, também seus coeficientes de partição experimental octanol/água. Um total de oito hidrazonas foram selecionadas para as etapas seguintes. Estes compostos foram então novamente avaliados in silico, desta vez com relação ao seu potencial tóxico teórico, o que demonstrou que a presença da porção orto-piridina derivada do aldeído leva a uma moderada toxicidade. Isso foi provado experimentalmente por meio de ensaios de sobrevivência em células H4 de neuroglioma humano. Ademais, a inibição de agregação proteica em um modelo celular de sinucleinopatia foi avaliada para todas os oito compostos selecionados. A N-acilidrazona 1d, contendo o grupamento 1-metilimidazol, superou as expectativas, sendo não só o análogo mais estável e menos tóxico, mas também o que mais interferiu no padrão de inclusões de proteína no modelo celular avaliado, tornando-as menos compactas e, portanto, mais acessíveis para serem clivadas por proteinase-K. Além disso, este composto se liga seletivamente a formas agregadas da proteína (alfa)-Syn, conforme comprovado por meio de experimentos de RMN-STD. Uma série de caracterizações biofísicas in vitro adicionais por RMN foram realizadas com o propósito de avaliar a capacidade de 1d de competir com monômeros de proteína (alfa-sinucleína) pela ligação de íons cobre(I) e cobre(II), que são centrais na patologia da doença de Parkinson. Uma desejada preferência por cobre(I) foi observada. A constante de afinidade aparente desta N-acilidrazona por cobre(II) foi determinada através de cálculos baseados no método de Job e encontra-se na ordem de 5,66. Devido aos promissores resultados apresentados pelo grupo de hidrazonas derivadas do 1-metilimidazol-2-carboxaldeído, quatro compostos da classe foram parte de um pedido de patente depositado junto ao Instituto Nacional da Propriedade Industrial (INPI), que inclui uma estrutura Markush mais genérica. Além disto, os compostos foram avaliados qualitativamente frente a um modelo de formação de grânulos de estresse (SGs, Stress Granules), para se obter uma perspectiva do efeito dessas N-acilidrazonas sobre essas importantes inclusões. Nesse âmbito, três dos quatro ligantes contendo 1-metilimidazol em sua estrutura apresentaram, mais uma vez, resultados encorajadores, evitando completamente a formação de SGs a uma concentração de 100 (micro)mol L-1. Finalmente, embora as agregopatias exacerbadas por metais apresentem certas características em comum, como por exemplo proteínas que são propensas a se agregar após a interação com íons metálicos, essas doenças são multifatoriais, e pode-se esperar que N-acilidrazonas estruturalmente diferentes tenham atividades distintas em modelos experimentais de diversas patologias. Neste sentido, embora hidrazonas derivadas de piridina-2-carboxaldeído não tenham mostrado resultados significativos na agregação da proteína α-sinucleína, elas atuam como agentes protetores de peptídeos com relação aos efeitos deletérios da oxidação catalisada por cobre em um fragmento mutante da proteína priônica humana. Através da coleta de todos esses dados teóricos, químicos, espectroscópicos e biológicos, foi estabelecida uma relação qualitativa entre estrutura e atividade, a fim de determinar a influência de cada característica estrutural no desempenho de uma hidrazona como MPAC. Acredita-se que o presente trabalho possa constituir uma contribuição significativa para o campo de estudo em questão, abrindo novas perspectivas para o desenvolvimento de compostos atenuadores da interação metal-proteína para a terapia de agregopatias exacerbadas por metais. / [en] Although normal aging results in an accumulation of copper, iron and zinc in the brain, this becomes more relevant in neurodegeneration. Protein misfolding has long been linked with the development of some degenerative diseases, called aggregopathies. Metal binding is generally a factor for promoting the aggregation of such proteins, as well as generalized oxidative stress when redox-active metals are involved. In this sense, the use of therapies that target metal dyshomeostasis has been the subject of intense research in recent years. Our research group has already established that N-acylhydrazones compose a set of truly encouraging agents for the bioinorganic management of metal-enhanced aggregopathies. Our lead compound, INHHQ, however, does not present ideal pharmacokinetic parameters, which might constitute an obstacle in its path towards becoming a commercial drug. The present work consists of the study of fifty-five N-acylhydrazones of related structure (INHHQ plus fifty-four analogues) and in the selection of the best candidates as moderate chelators, Metal-Protein Attenuating Compounds (MPACs), in the context of important human aggregopathies. The ligands were designed through rationally thought changes in INHHQ s structure. Initially, in silico analyses were conducted. Blood-brain barrier crossing reference values, together with water solubility, were limiting features to select compounds for the next step. The hydrazones with the best theoretical pharmacological prospect (9 compounds plus INHHQ) were synthesized and thoroughly characterized, both in solution and in the solid state. Moreover, their hydrolysis resistance profiles were determined and, when possible, also their experimental octanol/water partition coefficient. A total of eight hydrazones were selected for the next phases, in which their effect on the survival of H4 cells and their ability of inhibiting protein aggregation in a cellular model of synucleinopathy were evaluated. 1-methylimidazole-containing N-acylhydrazone 1d excelled the expectations, being not only the most stable and least toxic analogue, but the one which interfered the most with protein inclusion patterns in the evaluated model, making them less compact. Furthermore, this compound binds selectively to aggregated forms of the (alpha)-Syn protein, as proven through STD experiments. A series of additional in vitro biophysical characterizations by NMR were carried out with the purpose of evaluating the ability of 1d to compete with monomers of (alpha)-Syn for the binding of copper(I) and copper(II) ions, which are central to Parkinson s disease pathology. A desired preference for copper(I) was observed. The apparent affinity constant of this N-acylhydrazone for copper(II) was determined through calculations based on the Job method and is in the order of 5.66. A qualitative structure-activity relationship was established for the synthesized compounds. We believe that the present work may constitute a significant contribution to the field of study in question, opening new perspectives for the development of MPACs for the therapy of metal-enhanced aggregopathies.

[pt] A Doença de Alzheimer (DA) é a maior causa de demência, com cerca de 50 milhões de pacientes em todo mundo em 2020, e este número é projetado para triplicar até 2050, com o custo estimado de 1 trilhão de dólares anualmente. Biometais como cobre e zinco em sua forma iônica são capazes de interagir com o peptídeo beta-amiloide (Abeta), relacionado à doença, deixando-o mais suscetível a agregação, além de contribuírem para o aumento do estresse oxidativo no organismo.A perturbação na homeostase metálica no cérebro, especialmente de cobre e zinco, aumenta o estresse oxidativo no cérebro, gerando espécies reativas de oxigênio (ERO) e nitrogênio (ERN) principalmente através de reações de Fenton e Haber-Weiss. Adicionalmente, cobre e zinco aceleram a agregação de A(beta) ao se ligarem em certos resíduos deste peptídeo.Neste contexto, ligantes conhecidos como metalóforos vêm sido desenvolvidos com objetivo de sequestrar os íons metálicos ligados ao peptídeo ou proteína na finalidade de reduzir os oligômeros de A(beta) e/ou estresse oxidativo induzido por metais. Invés de ligar e sistematicamente remover quaisquer metais dos tecidos, os metalóforos agem a fim de restaurar a homeostase metálica fisiológica através da ligação específica com cobre e/ou zinco, atenuando suas interações anormais com o peptídeo, assim prevenindo a oligomerização.Neste sentido, dois ligantes N-acil-hidrazônicos, com fração eletroativa contendo ferroceno, denominados Feizona e Ferfurona, foram sintetizados e caracterizados com técnicas como FTIR, (1)H NMR, TGA, UV-Vis e XRD. A complexação desses ligantes com Cu(2+) e Zn(2+), bem como sua desprotonação amídica, foram estudadas por voltametria cíclica. Estes ligantes apresentaram capacidade satisfatória em coordenar íons de Cu(2+) em solução em temperatura ambiente, porém necessitam de um meio fortemente básico para coordenarem espécies de Zn(2+). Esta característica indica uma seletividade para íons de Cu(2+)em meio fisiológico.Estudos de estabilidade hidrolítica foram avaliados por espectroscopia eletrônica, mostrando excelente estabilidade configurada pela conjugação eletrônica na estrutura dos compostos. Adicionalmente, a estabilidade fotolítica também foi avaliada por diferentes técnicas, mostrando-se dependente do solvente.O estudo de complexação por voltametria cíclica destes ligantes comprova a dependência de um meio básico para coordenação efetiva de zinco, apresentando perfis sigmoidais duplos para ambos os metais, apontando para diferentes possibilidades na estequiometria de formação destes complexos.Parâmetros farmacológicos calculados foram avaliados utilizando ferramentas disponíveis, apresentando bons resultados teóricos para atravessar barreiras biológicas. As propriedades de potencial eliminação de radicais foram estudadas com radicais superóxidos gerados eletroquimicamente, mostrando eliminação destes radicais com diferenças estatisticamente significativas nas ondas anódicas das espécies de superóxido estudadas.A interação destes ligantes com o peptídeo A(beta)(1-40) foi estimado através de experimentos por voltametria de onda quadrada, mostrando mudanças na corrente do voltamograma, sugerindo uma interação com este peptídeo. O comportamento assintótico da variação de corrente ao longo da adição do peptídeo A(beta)(1-40) indica a saturação na interação dos ligantes com o peptídeo. Como as placas de A(beta) constitui um dos mais importantes marcadores da DA, os sinais eletroquímicos gerados a partir da interação dos ligantes com este marcador demostra o potencial destes compostos como sondas eletroquímicas no contexto dessa doença. / [en] Alzheimer s Disease (AD) is the leading cause of dementia, with around 50 million patients worldwide in 2020, and this number is projected to triple by 2050, with an estimated cost of 1 trillion dollars annually. Biometals such as copper and zinc in their ionic forms can interact with the disease-related beta-amyloid peptide (Abeta), making it more susceptible to aggregation, in addition to contributing to increased oxidative stress in the body. In this context, ligands known as metallophores have been developed to sequester metal ions bound to the peptide in order to reduce A(beta) oligomerization and/or metal-induced oxidative stress. Instead of binding and systematically removing any metals from tissues, metallophores aim to act by restoring physiological metal homeostasis through specific binding with copper and/or zinc, attenuating their abnormal interactions with the peptide. In this scenario, two N-acylhydrazone ligands, with an electroactive fraction containing ferrocene, named Feizone and Ferfurone, were synthesized and characterized using techniques such as FTIR, (1)H NMR, TGA, UV-Vis, and XRD. The complexation of these ligands towards Cu(2+) and Zn(2+), as well as their amide deprotonation, were studied by cyclic voltammetry. The hydrolytic and photolytic stabilities were also assessed through electronic spectroscopy. Their radical scavenging potential was studied towards electrochemically generated superoxide ions and their suitability as electrochemical probes was estimated through interaction with the A(beta)(1-40) peptide by square-wave voltammetry. Both ligands demonstrated satisfactory stability compared to other molecules of the same class, also showing radical scavenging potential with statistically significant differences in the anodic waves of superoxide species. Additionally, experiments involving the full-length A(beta)(1-40) showed current changes in the voltammogram, suggesting their interaction with this peptide. Since plaques formed by A(beta) are one of the main hallmarks of AD, these ligands show potential as electrochemical probes in the context of the disease.

[pt] Esta dissertação propõe uma metodologia, baseada em procedimentos quantitativos, para auxiliar o diagnóstico de indivíduos portadores de doença cardíaca. A metodologia proposta foi implementada e analisada em um grupo de indivíduos do banco de dados público intitulado Heart Disease Database (Base de Dados pública de Doença Cardíaca) (Aha, atualizado em 2001), diagnosticados nas cidades de Cleveland e Long Beach, nos Estados Unidos. Os resultados obtidos neste estudo foram comparados aos resultados de outros autores encontrados na literatura, de forma a se ter uma medida da qualidade dos resultados aqui obtidos. Foram utilizadas também outras técnicas de classificação de padrões conhecidas na literatura, denominadas Análise Discriminante e Algoritmo C4.5, de forma a estabelecer comparações com os resultados obtidos nesta dissertação utilizando Redes Neurais, e aplicar a metodologia sugerida na divisão dos conjuntos de treinamento/generalização. Os resultados obtidos foram satisfatórios. Um percentual de acerto médio de 91,0 % foi atingido, enquanto que outros resultados de estudos usando a mesma base de dados alcançaram percentuais de acerto médio de 83,0 % (Ho & Chou, 2001) e 83,5 % (Hu, Li, Cai & Xu, 2004). O desempenho da Rede Neural também foi melhor quando comparado ao da Análise Discriminante e do Algoritmo C4.5. A metodologia de divisão dos conjuntos de treinamento/generalização sugerida nesta dissertação promoveu melhorias em todas as três técnicas de classificação de padrões utilizadas. Acredita-se que os resultados obtidos poderão auxiliar as condutas médicas em relação ao diagnóstico de doença cardíaca, podendo, portanto, vir a ser úteis na prevenção e/ou tratamento de doenças cardíacas. / [en] This dissertation proposes a methodology, established in quantitative procedures, to assist the diagnostic of individuals with heart disease. The proposed methodology was implemented and analyzed in a group of individuals of the public database called Heart Disease Database (Aha, current in 2001), diagnosed in the cities of Cleveland and Long Beach, in the United States. The results gotten in this study had been compared with the results of other authors found in literature to have a measure of the quality of the results gotten here. Others techniques of classification of standards known in literature had also been used, called Discriminate Analysis and C4.5 Algorithm, to establish comparisons with the results gotten in this dissertation using Neural Networks, and to apply the methodology suggested in the division of the sets of training/generalization. The gotten results were satisfactory. A percentage of average rightness of 91.0 % was reached, whereas other results of studies using the same database had reached percentages of average rightness of 83.0 % (Ho & Chou, 2001) and 83.5 % (Hu, Li, Cai & Xu, 2004). The performance of the Neural Network was also better when compared with Discriminate Analysis and C4.5 Algorithm. The methodology of division of the sets of training/generalization suggested in this dissertation promoted improvements in all the three used techniques of classification of standards. It´s believable that the gotten results will be able to assist the medical behaviors in relation to the diagnostic of heart disease, becoming useful in the prevention and/or treatment of heart diseases.

[pt] A doença de Parkinson (DP) é considerada a segunda doença neurodegenerativa mais comum e suas características motoras são muito mais conhecidas que as não motoras, mas o comprometimento funcional está presente em quase todos os casos. A Estimulação Cerebral Profunda (ECP), que consiste na estimulação elétrica de estruturas subcorticais para diminuir ou cessar os sintomas motores, tem sido usada como uma ferramenta para maior controle dos sintomas motores e está ganhando terreno em estudos com sintomas não motores. É por esse motivo que foi realizada uma revisão sistemática para conhecer os instrumentos utilizados na avaliação neuropsicológica de pessoas com DP submetidas à cirurgia ECP nos núcleus subtalâmicos (NST), além de investigar também se surgiriam efeitos cognitivos após a cirurgia. Além disso, uma bateria neuropsicológica computadorizada, a CompCog, foi validada para pessoas com DP de um hospital público da cidade do Rio de Janeiro e também foi usada para comparar os estágios ON e OFF de 9 pacientes, de uma clínica privada, que fizeram a implantação da ECP-NST. Com as revisões sistemáticas foi possível elaborar um protocolo de avaliação neuropsicológica, posteriormente utilizado nos estudos empíricos e verificar que a fluência verbal foi o aspecto que apresentou maior diferença entre os estágios ON e OFF dos pacientes com ECP-NST. No estudo de validação clínica da CompCog foi possível estabelecer pontos de corte para as pessoas com DP e no estudo de comparação entre estágios ON e OFF de pessoas com DP e ECP-NST foi possível identificar que as variáveis de tempo como tempo médio de reação e tempo total, foram capazes de diferenciar os dois estágios, ON e OFF, da amostra de 9 pessoas nos subtestes de memória incidental, memória episódica e controle inibitório, além de apresentar uma tendência à diferenciação na atenção, velocidade de processamento e memória episódica. / [en] Parkinson s disease (PD) is considered the second most common neurodegenerative disease and its motor characteristics are much better known than non-motor ones, but functional impairment is present in almost all cases. Deep Brain Stimulation (DBS), which consists of electrical stimulation of subcortical structures to decrease or stop motor symptoms, has been used as a tool for greater control of motor symptoms and is gaining ground in studies with non-motor symptoms. It is for this reason that a systematic review was carried out to find out the instruments used in the neuropsychological assessment of people with PD who underwent DBS surgery in subtalamic nuclei (STN) and to investigate whether cognitive effects would arise after surgery. In addition, a computerized neuropsychological battery, the CompCog, was validated for people with PD from a public hospital in the Rio de Janeiro city and was also used to compare ON and OFF stages of 9 patients, from a private clinic, who did the implementation of the DBS-STN. With systematic reviews, it was possible to develop a neuropsychological assessment protocol, later used in empirical studies and to verify that verbal fluency was the aspect that showed the greatest difference between the ON and OFF stages of patients with ECP-NST. In the clinical validation study of CompCog it was possible to establish cutoff points for people with PD and in the comparison study between ON and OFF stages of people with PD and ECP-NST it was possible to identify that the time variables such as mean reaction time and total time, were able to differentiate the two stages, ON and OFF, of the sample of 9 people in the subtests of incidental memory, episodic memory and inhibitory control, in addition to showing a tendency to differentiate in attention, processing speed and episodic memory.

[pt] As doenças negligenciadas são causadas por agentes infecciosos ou parasitas, gerando altas taxas de morbidade e mortalidade em todo o mundo. Os investimentos dos países desenvolvidos em pesquisa, produção de medicamentos e controle dessas enfermidades são muito reduzidos, pois elas afetam, majoritariamente, as populações com baixo Índice de Desenvolvimento Humano. Uma dessas enfermidades é a Doença de Chagas, causada pelo Trypanosoma cruzi. Apresenta-se na forma de uma infecção parasitária crônica e altamente debilitante, acometendo mais de 6 milhões de pessoas na América Latina e este número pode ter um incremento, de aproximadamente 25 por cento nos próximos anos. O fármaco referência para o tratamento da Doença de Chagas disponível no Brasil é o benznidazol, extremamente eficaz na fase aguda da doença, mas sua eficácia na fase crônica é limitada, o que torna essencial a busca por novos compostos que atuem também nesta fase. No presente trabalho, foram descritas rotas sintéticas para uma série de 12 derivados de tiazol, destes 8 são inéditos. Posteriormente, 10 deles foram avaliados quanto a sua atividade tripanocida e toxicidade em modelos in vitro. Os compostos possuindo o anel tiazólico foram estruturalmente planejados, a partir do levantamento bibliográfico, onde verificou-se que certos compostos com um centro tiazólico apresentam propriedade tripanocida. Nas sínteses, a 4-bromoacetofenona (55) foi utilizada como material de partida para a obtenção dos intermediários tiazólicos 4-(4-bromofenil)-2- metiltiazol (56) e 4-(4-bromofenil)-2-aminotiazol (57). A partir desses, diversas modificações foram feitas para se chegar às moléculas alvo. A elucidação estrutural dos compostos foi realizada por RMN de 1H e RMN de 13C. A avaliação preliminar da atividade tripanocida foi realizada na forma amastigota intracelular da Cepa Tulahuen e a toxicidade aguda (LC50) foi feita in vitro em células hospedeiras de mamíferos (linhagem celular L929). Dentre os compostos sintetizados, a maioria apresentou baixa toxicidade, com valores de LC50 maiores que 400 (micro)mol.L-1. O composto tiazólico piridil-substituído 59c apresentou os melhores resultados em termos de atividade tripanocida, tendo reduzido 76 por cento da infecção. em células hospedeiras em concentração de 20 (micro)mol.L-1 Esse composto servirá como base para otimizações estruturais visando a melhoria da atividade tripanocida. / [en] Neglected diseases are mainly caused by infectious agents or parasites, generating high morbidity and mortality rates worldwide. The investments from developed countries in research, production of drugs/medicines and control of these diseases are small, since they mainly affect populations with low Human Development Index. One of these illnesses is Chagas disease, caused by Trypanosoma cruzi. It presents as a chronic and highly debilitating parasitic infection, affecting more than 6 million people only in Latin America with a perspective of increasing approximately 25 percent in few years. The reference drug for the treatment of Chagas disease in Brazil is benznidazole, which is extremely effective in the acute phase of the disease, but its efficacy in the chronic phase is limited, which makes essential the search for new compounds that also act in this phase. In the present work, synthetic routes were developed for a series of 12 thiazole derivatives, from which eight have been described for the first time. These molecules had their preliminary trypanocidal activity and toxicity evaluated in in vitro models. The compounds with the thiazole ring were structurally planned, based on the bibliographic review, where it was found that certain compounds with this heterocycle display trypanocidal properties. In the synthesis, 1-(4- bromophenyl)ethenone (54) was used as a starting material to obtain the thiazole intermediates 4-(4-bromophenyl)-2-methylthiazole (56) and 4-(4-bromophenyl)thiazol-2- amine (57). Several modifications were performed on these intermediates to produce the target molecules. The structural elucidation of the compounds was performed by 1H NMR and 13C NMR. Preliminary evaluation of trypanocidal activity was performed in the amastigotes intracellular form of the Tulahuen strain and the acute toxicity (LC50) was tested in vitro in mammalian host cells (cell line L929). Among the synthesized compounds, most of them presented low toxicity, with LC50 values greater than 400 (micro)mol/mol.L-1. The thiazole compound pyridil-substituted 59c showed the best results in terms of trypanocidal activity, reducing 76 percent of the infection in host cells in a concentration of 20 (micro)mol/mol.L-1. This thia\ole derivative will be used as a lead compound for structural optimizations aiming at improving trypanocidal activity.