Cette thèse s’articule autour de trois volets. Tout d’abord, la genèse de concept du trauma, ses effets cliniques, puis son abord psychanalytique, et enfin la conduite à tenir face à ces sujets souffrants depuis leur rencontre raté avec l’éventualité de la mort. C’est ce paradoxe, cette énigme qui fait appel à la psychanalyse pour essayer d’appréhender ce qui conduit un sujet souffrant à consulter un psychanalyste. Les catastrophes ont toujours marqué la vie des hommes. Par leur effet de surprise, et lorsqu’elles épargnent la vie du sujet, elles le laissent sous l’emprise de l’effroi y inscrivant la trace du réel de la mort. Cette rencontre blesse l’appareil psychique. Elle y fait effraction, lève le fantasme d’immortalité et y introduit l’image de la scène traumatique que FREUD nomme un « corps étranger interne ». Etranger car la mort est inconnue de l’inconscient. C’est à FREUD que revient le mérite de mettre en lumière le concept de traumatisme psychique. Le concept de trauma devient la pierre angulaire de la doctrine psychanalytique. Il l’a traverse et demeure au centre de ses travaux, la menant progressivement à prendre forme. Du traumatisme sexuel par séduction réelle, il devient fantasmatique naissant d’une mise en scène imaginaire. C’est à partir de ce concept de trauma que FREUD concevra la théorie des névroses. Puis le premier conflit mondial et le cataclysme de la guerre vinrent confronter l’humanité à l’effroi de la rencontre de la mort. Ainsi la doctrine freudienne ne va pas cesser de s’enrichir jusqu’au départ du Maître de Vienne fuyant la barbarie pour Londres, où il publiera « L’Homme Moïse et la religion monothéiste » en y reprenant le concept du trauma dans sa totalité, donnant un nouvel éclairage à la psychanalyse. / This thesis opens around a three fold questionnaire. Firstly, the genesis of the concept of traumatic, its clinical effects, then its psychoanalytic approach and finally, the actions taken against these individuals suffering from their failed encounter with eventual death. It is this paradox, this puzzle that the psychoanalysis uses to try and learn what drives a suffering individual to consult a psychoanalyst.Catastrophe has always marked the lives of men. By their effect of surprise and when theysave the lives of individuals, thus leaving at trace of the reality of terror and death. This encounter injures the psyche. It breaks the fantasy of immortality introducing the image of the traumatic science, wich FREUD named « an internal foreign body ». Strange, because death is not known to the unconscious. Freud merits the discovery of the concept of traumatic psyche. The concept of the trauma becomes the corner stone of psychoanalytic approach. Progressively this approach took form all along his work and research. The sexual traumatism by real seduction becomes fantasmatic born of a built up of imagination. From this trauma, the concept of the theory of neurosis was developped by FREUD. The doctrine of Freud does not stop developping until the Master of Vienna flees to London where he publishes « Moses and the monotheism » putting together a synthesis oh his ideas in its totality, giving a new light on psychoanalyst.

Une des caractéristiques des cellules tumorales est leur habileté à échapper à la mort cellulaire. Pour y parvenir, elles ont développé une stratégie consistant à éliminer sélectivement les mitochondries endommagées par un processus de mitophagie. L’acteur principal de la mitophagie est l’ubiquitine ligase Parkin ; mais elle est mutée ou absente dans la majorité des cancers. Nous avons découvert qu’une autre ligase, ARIH1, appartenant à la même famille des RBR ligases que Parkin, est capable d’induire la mitophagie en réponse à un stress. Contrairement à Parkin, ARIH1 est surexprimée dans de nombreux cancers, notamment dans les cancers du poumon permettant ainsi une augmentation de la mitophagie conférant ainsi à ces cellules une résistance au stress induit par des agents chimiothérapeutiques. La mort cellulaire la mieux caractérisée est l’apoptose qui est directement liée à l’activation de caspases. Il a pourtant été établi qu’une inhibition des caspases ne permet pas d’empêcher la mort cellulaire car il existe la « mort cellulaire indépendante des caspases » ou CICD. Cependant, sa définition moléculaire précise reste toujours inconnue. Ainsi dans ce but, un criblage siRNA pan génomique a révélé l’importance de la voie ubiquitine/protéasome. Nous avons pu identifier en particulier une enzyme E3 ligase comme étant protectrice de la CICD. Cette enzyme est surexprimée dans de nombreux cancers et pourrait permettre aux cellules cancéreuses de résister à la CICD et favoriser la progression tumorale. En résumé, ce travail a permis de souligner l’importance des ubiquitines ligases dans les mécanismes d’échappement à la mort cellulaire mis en place par les cellules cancéreuses. / One of the hallmarks of tumor cells is their ability to escape cell death.To achieve this, they have developed a strategy of selectively removing damaged mitochondria by a process of mitophagy. The main actor of mitophagy is the ubiquitin ligase Parkin; but it is mutated or absent in the majority of cancers. We have discovered that another ligase, ARIH1, belonging to the same family of RBR ligases as Parkin, is capable of inducing mitophagy in response to stress. In contrast to Parkin, ARIH1 is overexpressed in many cancers, especially in lung cancer, allowing an increase in mitophagy conferring resistance to stress induced by chemotherapeutic agents. The most characterized cell death pathway is apoptosis, which is directly related to caspases activation. However, it has been established, that caspase inhibition does not prevent cell death because there is another type of cell death called "caspase-independent cell death" or CICD. However, its precise molecular definition is still unknown. Thus for this purpose, pan-genomic siRNA screening was performed and revealed the importance of the ubiquitin / proteasome pathway. In particular, we have been able to identify an enzyme E3 ligase as being protective towards CICD. This enzyme is overexpressed in many cancers and could allow cancer cells to resist CICD and promote tumor progression. In summary, this work has highlighted the importance of ubiquitin ligases in the escape mechanisms to cell death implemented by cancer cells.

La mort subite est un problème majeur de santé publique. Plus de 75% des morts subites sont d'origine coronaire et la mort subite est le principal mode de décès des infarctus du myocarde (IDM). Une analyse des similitudes et associations entre les deux est nécessaire. Les IDM survenant en heures non ouvrables ont une mortalité accrue. Par une analyse des données du registre francilien du Centre d'Expertise Mort Subite, nous avons constaté une surmortalité en dehors des heures ouvrables suite à une prise en charge initiale moins optimale, la prise en charge médicalisée n’étant pas influencée par l'horaire. Il devient clair que les efforts devraient se focaliser sur la prise en charge très précoce de la mort subite pour améliorer son pronostic.La deuxième partie a visé à identifier, parmi les IDM, ceux à risque de mort subite préhospitalière, afin d’anticiper sa survenue. A partir du registre e-MUST des IDM en Ile-de-France, nous avons identifié 5 facteurs associés à un risque accru de mort subite pré-hospitalière (âge jeune, absence de diabète et d'obésité, dyspnée, délai court entre le début de douleur et l'appel des secours). Nous avons ainsi créé et validé en interne et externe, un score de risque de mort subite. / It becomes clear that efforts should focus on early SCA management. The second part therefore aimed on identifying, among STEMI patients, those at risk of pre-hospital SCA, to plan early SCA management before it occurs. In the e-MUST registry for STEMI in the Greater Paris Area, we identified 5 simple predictors of pre-hospital SCA (young age, absence of obesity, absence of diabetes mellitus, shortness of breath, and short delay between pain onset and call to emergency medical services) that we used to build an SCA prediction score that we validated internally and externally. The first minutes after SCA are the main determinants of its prognosis and should ideally be planned before its occurrence. Anticipation of SCA in STEMI, the main cause of SCA, is feasible, allowing to tailor STEMI management accordingly. Even though the generalizability of this strategy to other causes of SCA remains to be demonstrated, a promising path for decreasing SCA burden can be foreseen.

Mes travaux de recherche révèlent une nouvelle voie de signalisation qui est impliquée dans l'étape d'internalisation cellulaire. Cette voie de signalisation cellulaire nécessite une libération d'ATP ainsi que l'activation de récepteur purinergique au niveau des cellules cannibales et va aboutir à l'élimination de la cellule internalisée. Nous avons également défini au cours de ces travaux le devenir de la cellule cannibale et préciser au cours d'expérimentations in vivo l'activité oncosuppressive du cannibalisme cellulaire. Nous avons également observé ce processus au niveau de biopsies tumorales obtenues à partir de patients ayant un cancer du sein et ayant reçu un traitement néo-adjuvant et avons révélé que sa détection pouvait prédire l’efficacité d'un traitement néo-adjuvant. L’ensemble de ces résultats révèle les bases moléculaires du cannibalisme cellulaire et précise le rôle du cannibalisme cellulaire lors du développement tumoral. / My research reveals a new signaling pathway which is involved in the cellular internalization. This signaling pathway requires ATP release and purinergic receptor activation at the level of cannibal cells and will lead to the elimination of internalized cell. We also defined during this work the future of the cannibal cell and specify during experiments in vivo the tumor suppressor activity of cellular cannibalism. We also observed this process in tumor biopsies obtained from patients with breast cancer who received neoadjuvant treatment and have revealed that its detection could predict the efficacy of neoadjuvant treatment. Theses results reveal molecular bases of cellular cannibalism and indicate the role of cellular cannibalism during tumor development.

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Keywords: Emanuele Severino, Neo-Parmenidism, original structure, Being, Nothingness, death. The aim of this work is to put into circulation the thought of the Italian philosopher Emanuele Severino. The Neo-Parmenidism, of which Severino is the most important representative, is an interesting voice in the Italian and European philosophical panorama nowadays and it can open a new field for philosophical research, especially in the theme of death. A definition of Neo-Parmenidism will be given and the context from which and in which it was born and developed in the XXᵉ century will be outlined. The 'original structure' will then be explained. It is the logical-conceptual knot which, according to Severino, is the true foundation, since it allows the Being to be shown in its full authenticity, that is, without contamination by nothingness. The second half of Severino's writings will also be discussed. The path to the affirmation of authentic Being through the "sunset" of being-that-is-not will be shown. Finally, we will expose how Severino manages to give a new meaning to the phenomenon of death, which no longer has to do with nothingness but only with Being, as an approach to the Glory.

Le peptide oncolytique LTX-315 a été développé comme un peptide cationique amphipathique qui tue les cellules cancéreuses et qui se révèle stimulant pour la réponse anti-cancer immune quand il est localement injecté dans des tumeurs présentent chez des souris immunocompétentes. La microscopie électronique par transmission révélées que LTX-315 a échoué à induire la condensation nucléaire apoptotique mais induit plutôt un phénotype nécrotique. Par conséquent, LTX-315 a échoué à stimuler l'activation de caspase-3, et l'inhibition des caspases par le biais de Z-VAD-fmk n'a pas été capable de réduire la mort cellulaire par LTX-315. En outre, deux inhibiteurs importants de la nécroptose, nommés necrostatin-1 et cycospotin-A, ont échoué à réduire la mort cellulaire par LTX-315. En conclusion, il semble que LTX-315 déclenche une nécrose non-régulée, qui peut contribuer à ses effets pro-inflammatoires et pro-immunitaires. Le fractionnement subcellulaire des cellules traitées par LTX-315, suivie par une quantification spectrométrique massive, a révélé que cet agent était enrichi en mitochondries. LTX-315 a causé un arrêt immédiat de la respiration mitochondriale sans aucun effet majeur de découplage. Par conséquent, LTX-315 a interrompu le réseau mitochondrial, a dissipé le potentiel mitochondrial de la membrane interne, et a causé la libération des protéines inter-membranaires mitochondriales dans le cytosol. LTX-315 était relativement inefficace dans la mitophagie stimulante. Les cellules dépourvues de deux pro-apoptotiques protéines à domaines multiples BAX et BAK, étaient moins susceptibles de mourir par LTX-315. De plus, les cellules conçues pour perdre leurs mitochondries étaient relativement résistantes à LTX-315, soulignant l'importance de cet organite pour la cytotoxicité induite par LTX-315. Au total, ces résultats soutiennent la notion que LTX-315 tue les cellules cancéreuses par sa vertue à perméabiliser les membranes mitochondriales. Nous avons observé que LTX-315 induit toutes les charactéristiques d'ICD connues. Cette conclusion a étévalidée par diverses méthodes indépendantes incluant la teinture par immunofluorence, dosage par bioluminescence, immunodosages, RT-PCRs. Quand il a été injecté dans des cancers créés, LTX-315 a causé une nécrose focale transitoirement hémorragique accompagnée d'une libération massive de HMGB1, aussi bien que l'activation de caspase-3 dans une partie des cellules. LTX-315 était au moins aussi efficace que le controle positif, l' anthracycline mitoxantrone en induisant une inflammation locale par infitration de cellules myéloïdes et de lymphocytes T. Collectivement, ces résultats appuient l'idée que LTX-315 peut induire l'ICD, expliquant sa capacité à induire des effets thérapeutiques immuno-dépendants.L'autre Lytix composé LTX-401 est un acide aminé oncolytique dérivé avec des propriétés immunogéniques potentielles. Nous démontrons que LTX-401 détruit sélectivement la strucutre du dispositif Golgi. Le fractionnement subcellulaire suivi par une détection spectométrique massive a révélé que LTX-401 a enrichi sélectivement dans le Golgi mieux que dans la mitochondrie ou dans le cytosol. Lagent Golgi-dissociant Brefeldin A a réduit la mort cellulaire par LTX-401 comme cela a partiellement inhibé la libération mitochondrial induite par LTX-401 de cytochrome C et l'activation de BAX. L'effet cytotoxique de LTX-401 a été atténué par la double suppression de BAX et BAK, comme la déplétion mitophagique forcée de la mitochondrie, déjà réfractaire à l'inhibition de caspase. LTX-401 induit toutes les caractéristiques majeures de la mort cellulaire immunogénique. En outre, les tumeurs traitées par LTX-401 ont manifesté une forte infiltration lymphoïde. Ensemble, ces résultats soutiennent l'idée que LTX-401 peut stimuler la mort immunogétique des cellules à travers un passage dans lequel LTX-401 localisé sur Golgi opère en amont de la perméabilisation de la membrane mitochondriale. / The oncolytic peptide LTX-315 has been developed as an amphipathic cationic peptide that kills cancer cells and turned out to stimulate anticancer immune responses when locally injected into tumors established in immunocompetent mice. We investigated whether LTX-315 induces apoptosis or necrosis. Transmission electron microscopy or morphometric analysis of chromatin-stained tumor cells revealed that LTX-315 failed to induce apoptotic nuclear condensation and rather induced a necrotic phenotype. Accordingly, LTX-315 failed to stimulate the activation of caspase-3. Moreover, inhibition of caspases by Z-VAD-fmk was unable to reduce cell killing by LTX-315. In addition, two prominent inhibitors of necroptosis, necrostatin-1 and cyclosporin A, failed to reduce LTX-315-induced cell death. In conclusion, it appears that LTX-315 triggers unregulated necrosis, which may contribute to its pro-inflammatory and pro-immune effects. Subsequently, we investigated the putative involvement of mitochondria in the cytotoxic action of LTX-315. Subcellular fractionation of LTX-315-treated cells, followed by mass spectrometric quantification, revealed that the agent was enriched in mitochondria. LTX-315 caused an immediate arrest of mitochondrial respiration without any major uncoupling effect. Accordingly, LTX-315 disrupted the mitochondrial network, dissipated the mitochondrial inner transmembrane potential, and caused the release of mitochondrial intermembrane proteins into the cytosol. LTX-315 was relatively inefficient in stimulating mitophagy. Cells lacking the two pro-apoptotic multidomain proteins BAX and BAK, were less susceptible to LTX-315-mediated killing. Moreover, cells engineered to lose their mitochondria were relatively resistant against LTX-315, underscoring the importance of this organelle for LTX-315-mediated cytotoxicity. Altogether, these results support the notion that LTX-315 kills cancer cells by virtue of its capacity to permeabilize mitochondrial membranes. Following, we investigated whether LTX-315 may elicit the hallmarks of immunogenic cell death (ICD). Overally, we observed that LTX-315 induces all known ICD characteristics. This conclusion was validated by several independent methods including immunofluorescence staining, bioluminescence assays, immunoassays, and RT-PCRs. The injection of LTX-315 into established cancers resulted in transiently hemorrhagic focal necrosis that was accompanied by massive release of HMGB1, as well as caspase-3 activation in a fraction of the cells. LTX-315 was equal or more efficient as the positive control, the anthracycline mitoxantrone (MTX), in inducing local inflammation with infiltration by myeloid cells and T lymphocytes. Collectively, these results support the idea that LTX-315 can induce ICD, explaining its capacity to mediate immune-dependent therapeutic effects. The second Lytix compound investigated, LTX-401, is an oncolytic amino acid derivative with potential immunogenic properties. We demonstrated that LTX-401 selectively destroys the structure of the Golgi apparatus. Subcellular fractionation followed by mass spectrometric detection revealed that LTX-401 was selectively enriched in the Golgi rather than in the mitochondria or in the cytosol. The Golgi-dissociating agent Brefeldin A (BFA) reduced cell killing by LTX-401 as it partially inhibited LTX-401-induced mitochondrial release of cytochrome c and the activation of BAX. The cytotoxic effect of LTX-401 was attenuated by the double knockout of BAX and BAK, as well as the mitophagy-enforced depletion of mitochondria, yet was refractory to caspase inhibition. LTX-401 induced all major hallmarks of immunogenic cell death. Moreover, LTX-401-treated tumors manifested a strong lymphoid infiltration. Altogether, these results support the contention that LTX-401 can stimulate immunogenic cell death through a pathway in which Golgi-localized LTX-401 operates upstream of mitochondrial membrane permeabilization.

Dans la présente étude, nous analysons l'ensemble des romans de DVC, un écrivain niçois, afin de dégager les différents aspects de son écriture et leurs liens avec sa personnalité. Notre thèse tente de trouver des réponses aux questions suivantes : l'écriture de DVC est-elle une écriture de la mort ou plutôt de la naissance? Quelles sont les spécificités de son univers romanesque? Comment naît cet univers et comment l'écriture prend-elle forme? Quel espace constitue l'ensemble des romans ?Cette recherche comporte trois parties : la première, la signature Cauwelaert étudie les spécificités stylistiques de l’auteur. Nous nous penchons sur son style, son écriture fragmentaire, ludique, musicale et sur la façon dont il stylise ses textes tout en développant des textes possibles. Nous analysons le noyau psychocritique pour en dévoiler son mythe personnel et nous étudions les sous-genres auxquels ses récits se rattachent: roman fantastique, comique et policier.La deuxième partie s’intitule les interactions autour du texte. On envisage les relations qui se tissent entre l'auteur et ses textes, entre l'auteur et le lecteur et avec d'autres écrivains. On interroge aussi la genèse de cet univers romanesque et l'image de l’auteur à travers ses textes.La troisième partie, le massif romanesque, prend pour objet la distribution actantielle des personnages, la fiction et la forme de la narration. L'étude envisage la progression diachronique des romans et l'évolution de l'auteur. Enfin nous analysons l'espace du roman qui se structure en roman-espace, lequel se présente comme un univers d'espoir et d'émotion où les instances se mêlent et où la perception crée un monde miniature. / In the present study, we analyze all the novels of Didier van Cauwelaert, a writer from Nice, in aim to demonstrate the different aspects of his writing and their relation with his personality. Our thesis tries to find answers to many questions as: is the writing of DVC a writing of birth or of death? What are the particularities of his novels’ universe? How do this universe and the writing take shape? What kind of space the novels constitute?This research is composed of three parts: the first, Cauwalaert’s signature, studies the stylistic particularities of the writer. We develop his style, the piecemeal, playful, musical writing, and we show how he stylizes his texts by developing possible texts. We analyze also the psychocritic nucleus revealing his personal myth and we study the multiple sub-genres of his novels: the fantastic, comic and police ones. The second part is entitled the inter actions around the text. It envisages the relations uniting the writer to his texts, to the lector and to other writers. We ask the genesis of this fictional universe and the image of the writer through his novels.The third and last part, the massif of novels, aims the casting, the distribution of roles, the fiction and the form of narration. This part of the study envisages the diachronic progression of all the novels. We look into the evolution of the writer and his relationship with his time. Finally, we analyze the space of the novels that gives structure to a novel-space which is a universe of hope and emotion where the narrative instances melt and the perception creates a miniature world.

Les soins palliatifs semblent en crise entre care et cure. Si leur émergence est apparue comme une nécessité devant le scandale humain que constituait l’abandon du malade en fin de vie, considéré au même titre que la mort comme honteux dans les années 1970, leur philosophie n’a pas pu toujours s’imposer comme suffisante. La discipline, dont la bénévolence et l’utilité ne sont plus à démontrer, se heurte à des freins psycho-sociaux internes et externes du fait de leur objet même : le mourant. Leur parfois « trop grande assurance » dans leur bien-fondé ne pourrait-elle pas relever d’une honte déniée se renversant dans son contraire ? Et la difficulté à se faire reconnaître comme médecine digne ne pourrait-elle pas se fonder sur un conflit épistémologique entre science médicale qui ne connaît pas la honte et sciences humaines qui peuvent l’analyser. Sachant que cette difficulté pour les soins palliatifs à se faire reconnaître semblerait également s’exacerber du fait d’un contexte social où la performance et la rentabilité constituent les fondements de l’organisation sociale. Il y a en effet dans notre société néolibérale une grande difficulté à apprécier dignes inconditionnellement le corps abîmé, la dépendance, la souffrance et l’agonie devenue savoir médical. La honte désigne plus souvent dans le langage courant le scandale et l’opprobre alors qu’elle entretient un lien avec la dignité, la pudeur et la culpabilité. Si elle est classiquement entendue comme un affect négatif duquel il serait légitime de se libérer, ce n’est plus possible dans la confrontation à la fin de vie. La honte est un phénomène bien présent dans la clinique palliative et pourtant elle ne peut se dire, se nommer et encore moins s’accepter. Traversant toutes les couches de l’étant humain (autrement dit du Dasein en terme heideggérien) des plus superficielles aux plus profondes jusqu’à atteindre l’inassumable de l’être dévoilé dans sa nudité première, ne serait-elle pas motrice des deux polarités du monde ? Elle se love dans le pire de la dégradation pour peut-être permettre une ouverture à une possible expérience ontologique thérapeutique. La reconnaissance d’une honte ontologique au même titre qu’une dignité ontologique permettrait de désigner une dignité hontologique, terme oxymorique faisant sens pour un accompagnement authentiquement fraternel. Une dignité hontologique permettrait-elle à notre société de mieux élaborer le clivage toujours persistant entre un accompagnement solidaire et une mort donnée et peut-être érigerait-elle mieux les soins palliatifs comme discipline digne travaillant de concert avec la techno-science / Palliative care is in crisis between care and cure. If their emergence appeared as a necessity in the face of the human scandal of abandoning the patient at the end of their life, considered in the same way as death as shameful in the 1970s, their philosophy could not always be sufficient. The discipline, whose volunteerism and usefulness are well established, faces internal and external psycho-social brakes because of their very purpose: the dying person. Could not their sometimes "too great assurance" in their merit, be a denied shame, which reverses in to its opposite? And the difficulty of being recognized as a worthy medicine could not be based on an epistemological conflict between medical science that does not know shame and human sciences that can analyze it. Knowing that this difficulty for palliative care to be recognized would also seem to be exacerbated by a social context where performance and profitability are the foundations of social organization. There is indeed in our neoliberal society a great difficulty to appreciate unconditionally the worth of the damaged body, of dependence, suffering and agony in becoming medical knowledge. Shame more often denotes scandal and opprobrium in every language when it is linked to dignity, modesty and guilt. If it is classically understood as a negative affect from which it will be legitimate to free oneself, it is no longer possible in the confrontation at the end of life. Shame is a phenomenon that is very present in the palliative clinic and yet it cannot be said, to name oneself and even less to accept oneself. Crossing all the layers of the human being (in other words, Dasein in Heideggerian terms), from the most superficial to the deepest, until reaching the unbearable being unveiled in its primary nudity, would it not be the driving force of both polarities of the world ? It is the worst degradation which perhaps allowsan opening to a possible therapeutic ontological experience. The recognition of an ontological shame in the same way as an ontological dignity would make it possible to designate a hontological dignity, an oxymoronic term that makes sense for an authentically fraternal accompaniment. Would a moral dignity allow our society to better elaborate the ever-lasting division between supportive care and a given death, and perhaps make palliative care a worthy discipline working in tandem with techno-sciences

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