Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Tissue characterization is a major step in tissue mechanobiological studies. By characterization methods, tissue quality i.e. the combination of tissue structural, compositional and mechanical properties, is determined. This research focuses on mechanical characterization methods. Among all mechanical characterization methods, we propose those ones which are: 1) Non-destructive, (i.e. that reserves the capability of doing other characterization tests at the end of mechanical test; and, 2) In-line, (that enables tissue progression observation during experiment, and without transferring the specimen from one apparatus to another). However, in-line characterization raises the question of whether conducting tissue observation methods during experimentation modifies tissue progression over time. Therefore, the purpose of this study was to deepen our knowledge about the parameters which could affect tissue quality during mechanical testing. This requires a better understanding of viscoelasticity and viscoplasticity, two key behaviors of tissue, affecting the impact of these parameters (e.g. tissue quality, stimulation parameters) on the response of live tissue to biophysical stimuli. Thus, the objectives of this study were: 1. To review the literature to find information about two mechanical behaviors of tissue i.e. viscoelasticity and viscoplasticity, and the way they affect tissue properties 2. To investigate whether diagnostic tests, as mechanical characterization tests to observe tissue properties, affect tissue progression We explain that viscoelasticity and viscoplasticity of tissue originate from structure and components of the extracellular matrix. We also describe the way they affect tissue dynamic competition between repair, enzymatic degradation and mechanical degradation of the extracellular matrix. Moreover, we specify some tissue stimulation parameters, such as stimulation control type or stimulus history, which could affect tissue progression in response to biophysical stimuli because of viscoelasticity and viscoplasticity. Moreover, by conducting a series of 3-day experiments on frshly extracted tendons, we investigated whether applying "stress relaxation" tests at physiological amplitudes affects tissue response. We divided the tendons into two groups based on the characterization protocol (24 and 0 stress relaxation tests each day), and compared the progression of these groups over time. The stress relaxation tests at physiological amplitude modified tissue response to mechanical stimuli in vitro . In general, the modulus increased for 0 stress relaxation tests, while it first decreased and then increased slightly for 24 stress relaxation tests each day. The difference of mechanical properties between the two groups was significant. Therefore, applying stress relaxation tests at physiological amplitude during the rest periods between mechanical stimuli can affect live tissue progression over time. Therefore, it is essential to take into account the viscoelasticity and viscoplasticity of tissue while developing a stimulation protocol for bioreactor studies or clinical applications.

Le glioblastome (GBM) est une tumeur cérébrale maligne de grade IV dont le pronostic est de 14,6 mois avec le traitement standard. Le pronostic des patients est difficile à préciser et de meilleures connaissances de révolution de ce cancer nous permettraient d’identifier de nouveaux marqueurs permettant d’estimer plus précisement le stade du cancer et ainsi, la survie des patients. L’équipe du Dr Ju Yan a étudié les profils de longueurs individuelles des télomères des cellules de patients normaux et de patients atteints de leucemie myéloïde chronique (LMC) avec les techniques d’analyse des fragments terminaux de restriction des télomères (TRF) et d’hybridation in situ observée en fluorescence de façon quantitative (Q-FISH). En utilisant les mêmes protocoles sur les GBM, nous avons évalué les longueurs individuelles des télomères et leurs profils. L’analyse complète de onze spécimens de GBM humains et de la lignée cellulaire de glioblastome U-87 MG nous a permis d’observer que les télomères 12p, 16p, 22q, 17p, 17q, 19p et 22q sont maintenus plus longs dans les profils de longueurs individuelles relatives. En comparant avec les données du Dr Yan, nous avons pu déterminer que les télomères 21p et 2q sont fréquemment observés parmi les télomères les plus courts dans les GBM et dans la LMC. Les comparaisons des télomères significativement plus courts à ceux plus longs nous ont permis d’identifier l’allongement des télomères 12p, 16p et 20q de même que le raccourcissement des télomères 3q, 9p et 22q comme étant des événements potentiellement spécifiques à révolution des GBM. Les télomères 12q et 22q ont été observés parmi les télomères les plus courts et parmi les plus longs dans différents cas de GBM et de LMC, suggérant que le maintien de la longueur et le raccourcissement de ces extrémités peuvent jouer un rôle dans l'évolution du cancer. L’utilisation du FISH multicolore (M-FISH) nous a permis d’identifier les chromosomes impliques de façon récurrente parmi les anomalies de nombre et de structure. Nous avons noté les délétions des chromosomes 1, 2, et 20 ainsi que des segments des chromosomes 6, 11q , 13q, 14q et 18. Au niveau des duplications, on retrouve majoritairement le bras court du chromosome 4 et un segment du chromosome 7. Nous avons aussi observé dans nos analyses que les chromosomes 1, 6, 12, 13, 22 et 14 sont particulièrement impliqués dans les réarrangements et leurs télomères sont fréquemment retrouvés dans les plus courts (1p, 1q, 13p, 22p et 6p). Globalement, nous avons observés que les tumeurs décrites comme étant agressives sont associées avec une survie courte après diagnostic et elles présentent des télomères courts et/ou plusieurs anomalies chromosomiques. Les tumeurs décrites comme étant indolentes sont associées avec une survie longue après diagnostic et elles présentent des télomères souvent de longueur normale et un nombre inférieur d’anomalies chromosomiques comparativement aux tumeurs agressives.

Les virus sont omniprésents dans la biosphère et infectent vraisemblablement l'ensemble des êtres vivants. Au sein des écosystèmes, ils ont ainsi un impact sur la diversité des populations microbiennes, l'évolution des génomes de ces populations, et directement ou indirectement sur les cycles biogéochimiques majeurs. Leur caractère protéiforme et l'absence de marqueur unique (tant génétique que physique) font toutefois de l'exploration de la diversité virale une tâche complexe, de telle sorte que nos connaissances sur ces communautés virales environnementales sont encore très limitées. La métagénomique, ou séquençage massif et aléatoire de fragments nucléotidiques extraits d'un prélèvement, offre un point de vue unique sur les génomes viraux. Ce type d'approche, récemment développé, a ainsi mis en évidence la richesse extraordinaire des populations virales environnementales, tant du point de vue des gènes que des génotypes. C'est dans ce cadre de l'étude des communautés virales de l'environnement par métagénomique que se sont inscrits les travaux de cette thèse, organisée autour de quatre axes principaux : * Le développement de nouvelles méthodes d'analyses adaptées aux spécificités des génomes et métagénomes viraux par la mise en place du serveur web Metavir, premier serveur dédié à l'analyse des viromes. Proposant aujourd'hui un ensemble cohérent d'outils pour différents types de viromes, Metavir compte plus de 300 utilisateurs pour plus de 2000 viromes analysés. * Le potentiel fonctionnel des génomes viraux a pu être approché par l'étude conjointe d'un ensemble de viromes. Après une analyse rigoureuse des contaminations potentielles, nous avons pu confirmer que les génomes viraux comprenaient un ensemble limité mais non négligeable de gènes associés au métabolisme cellulaire. La plupart des virus agissent ainsi certainement directement sur le métabolisme de la cellule hôte durant l'infection. * La prépondérance des paramètres environnementaux, et particulièrement de la salinité, en tant que facteurs structurant les communautés virales aquatiques a également pu être mise en avant. La distance géographique entre prélèvements semble n'avoir qu'une influence secondaire, confirmant la capacité importante de dispersion des capsides virales. Une adaptation locale semble toutefois exister dans certains cas, notamment en cas de compétition importante entre les résistances développées par les hôtes et les capacités d'infection des virus. * Enfin, différentes familles de petits virus à ADN simple brin ont pu être caractérisées par une méta-analyse de viromes. Leur apparente simplicité a ainsi révélé des mécanismes d'évolution plus complexes que prévus, impliquant différents cycles et capacités de transfert de gènes jusqu'ici plutôt considérés comme l'apanage des virus à ADN double brin, et remettant en cause les séparations admises entre les différents groupes de virus sur la base de la nature de leur génome. En permettant une étude depuis l'échelle de la communauté jusqu'à des génotypes spécifiques, les viromes constituent des outils de choix pour caractériser la diversité virale, appréhender les différents facteurs régulant ces communautés, et ainsi mieux comprendre la place des virus dans la biosphère. De plus, ces études ont confirmé l'existence d'interactions étroites entre virus et organismes cellulaires, ces interactions semblant nombreuses, multiples dans leurs natures et conséquences, et présentes tout au long de l'histoire du vivant. Ces nouvelles connaissances apportées par l'analyse de viromes permettent donc d'aborder certaines questions fondamentales concernant l'origine des grandes innovations évolutives ou le fonctionnement global des écosystèmes.

Le présent mémoire a pour objet de vérifier si (et comment) la sélection naturelle peut être comprise comme mécanisme de l’évolution. En effet, la notion de mécanisme en philosophie des sciences doit encore beaucoup aux développements de l’épistémologie de la physique au cours du 20ième siècle. Or, il n’est pas évident que ces développements soient adéquats au domaine biologique. De plus, même si un intérêt renouvelé pour la notion de mécanisme en biologie a entrainé une abondante littérature épistémologique portant sur la notion de mécanisme, il n’est pas clair que les conceptions offertes sont en mesure de rendre compte de la sélection naturelle. Peter Machamer, Lindley Darden, Carl Craver, Stuart Glennan, James Woodward et William Bechtel -entre autres- ont tous contribué à une analyse des mécanismes en tant qu’alternative à une approche nomologique qui a dominé le 20ième siècle. Il reste à déterminer quelle caractérisation du mécanisme réussit à s’accommoder de la sélection naturelle à la lumière de sa nature probabiliste. / This thesis considers whether natural selection can (and should) be understood as an evolutionary mechanism. Indeed, in the philosophy of science, the very notion of what it means for something to be a mechanism is still much indebted to 20th century advances within the epistemology of physics. However, it is far from certain that these advances adequately capture the nature of biological mechanisms. Moreover, even with a renewed interest for the notion of biological mechanism, interest which has spawned a copious literature focused on the epistemology of mechanism, it’s unclear that the conceptions offered are able to account for natural selection. Peter Machamer, Lindley Darden, Carl Craver, Stuart Glennan, James Woodward and William Bechtel (to name a few), have all contributed to an analysis of mechanisms as an alternative to the nomological account which has dominated much of the 20th century. It remains to be seen if (and how) one of these representations of mechanism can account for the probabilistic nature of natural selection.

L’environnement est une variable essentielle de la traduction des génotypes en phénotypes: ainsi, un génotype donné peut donner naissance à des phénotypes distincts en réponse aux variations environnementales. Ce phénomène, appelé plasticité phénotypique, est universel. Mon projet avait pour objectif d’analyser de façon quantitative et intégrée la plasticité de la reproduction et son évolution chez les nématodes Caenorhabditis, en étudiant les caractéristiques de la lignée germinale. Ce travail a également mis en lumière la sensibilité à l’environnement des traits d’histoire de vie en rapport avec la fitness, et leur évolution. J’ai d’abord analysé la plasticité et les interactions génotype/environnement des traits phénotypiques d’histoire de vie et de la lignée germinale de C. elegans en réponse à des variations environnementales pertinentes sur le plan écologique. J’ai mis en évidence des effets hautement variables de l’environnement et du génotype, et des interactions génotype/environnement pour chacun de ces traits. J’ai ensuite examiné l’évolution intra- et inter-espèces de la lignée germinale et de la reproduction dans le genre Caenorhabditis, et plus particulièrement les variations évolutives dans la sensibilité thermique de la reproduction. J’ai montré que la réduction de la fertilité lors de l’exposition à des températures élevées ne s’expliquait pas seulement par des défauts de spermatogenèse mais également par un large spectre d’erreurs de l’oogenèse. Enfin, j’ai participé à des expériences d’évolution expérimentale visant à quantifier les changements de la lignée germinale qui accompagnent l’adaptation de populations C. elegans à un nouvel environnement. / The environment is an integral part of the translation of genotypes into phenotypes, and a given genotype may generate different phenotypes in response to environmental variation. This phenomenon, called developmental or phenotypic plasticity is universal. My project aimed to conduct an integrative and evolutionary analysis of developmental plasticity in reproductive and underlying germline traits of Caenorhabditis nematodes. This research thus also sheds light on the environmental sensitivity of life history traits.First, I analysed the extent of plasticity and genotype-by-environment interactions for C. elegans life history and germline traits in response to ecologically relevant environmental variation. I found highly variable effects of environment and genotype, as well as genotype-by-environment interactions for life history and germline traits. Second, I examined intra- and interspecific evolution of Caenorhabditis germline processes and reproduction, primarily in the context of evolutionary variation in thermal sensitivity of reproduction. I found that heat-induced fertility reduction is not only due to defects in spermatogenesis but also to a wide spectrum of oogenesis errors, which are strongly dependent on species and genotype. Specifically, in C. elegans, high temperature induces consistent defects in mitosis-meiosis progression due to a deregulation of Delta/Notch signalling in the germ stem cell niche. Third, I carried out a population-level study aimed at quantifying germline developmental changes underlying adaptation to a novel environment, making use of C. elegans experimental evolution populations.

Les mammifères sont présents sur la surface terrestre depuis au moins le crétacé et ont colonisé l’ensemble des continents et des océans. Mon travail s’attache à comprendre la nature et l’importance relative des processus qui ont pu conduire à la répartition géographique actuelle des mammifères et notamment aux similarités faunistiques entre régions du globe. En décrivant les facettes phylogénétiques et fonctionnelles de la biodiversité des mammifères, j’adopte une approche résolument intégrative, à l’interface entre la biogéographie historique et la biogéographie fonctionnelle.À partir d’un travail de revue et de synthèse, la première partie de la thèse me permet de dégager un nombre limité de grandes lignes structurelles décrivant les facettes phylogénétiques et fonctionnelles de la biodiversité. En particulier, je mets en évidence comment la variation de l’échelle phylogénétique de travail peut permettre de mettre en lumière différents processus.La seconde partie de ma thèse s’attache à utiliser cette approche pour expliquer la répartition des mammifères sur le globe. Nous montrons ainsi que les compositions faunistiques à large échelle phylogénétique (p. ex. pour les familles) semblent expliquées par l’isolement géographique des masses continentales au cours du cénozoïque alors que les compositions à fine échelle phylogénétique (p. ex. pour les espèces) sont davantage conditionnées par les affinités climatiques. Nous montrons ensuite que les régions ayant développées des faunes mammaliennes indépendantes présentent en fait des similarités fonctionnelles exceptionnelles, résultat d’une évolution convergente.Comprendre les déterminants historiques et écologiques d’une telle répartition ne représente pourtant qu’un premier pas vers leur sauvegarde face aux multiples menaces anthropiques. La dernière partie de ma thèse entreprend de montrer l’importance d’une vision intégrative combinant les facettes phylogénétiques, fonctionnelles et taxonomiques pour la conservation de l’ensemble des dimensions de la diversité mammalienne. / Mammals inhabit the Earth since at least the Cretaceous and have colonised all continents and oceans. My work aims at understanding the nature and importance of the different processes leading to current geographical distributions of mammals and in particular faunal similarities between regions of the globe. By describing the phylogenetic and functional facets of mammalian diversity, I adopt an integrative approach, at the interface between historical and functional biogeography.First, I review and synthesize most of the published multifaceted diversity metrics to propose a limited number of structural dimensions that parsimoniously describe the phylogenetic and functional structure of species assemblages. In particular, I point out how a multi-phylogenetic scale approach might improve our understanding of the mechanisms shaping diversity patterns.Second, I use this approach to understand the geographical distribution of mammals worldwide. I show that at large phylogenetic scales (e.g. families) distributions seem to be driven by geographic isolation of the regions over the course of the Cenozoic Era, while at small phylogenetic scales (e.g. species), distributions are related to climatic affinities. In addition, I show that those regions having developed independent mammalian faunas show exceptional functional similarities due to evolutionary convergences.Understanding the historical and ecological drivers of mammal biodiversity only represents the first step toward their conservation in the face of anthropic threats. The last part of my thesis shows the importance of an integrative approach using phylogenetic, functional and taxonomic facets to protect all dimensions of mammal diversity.

La théorie de l’évolution de Charles Darwin est une des plus importantes théories scientifiques. Plus particulièrement, sa théorie de la sélection naturelle a permis l’élimination des explications téléologiques et de l’impression d’intention en biologie. Cet apport du darwinisme est remis en question par la parution en 2010 de What Darwin Got Wrong. Dans cet ouvrage, Jerry Fodor présente une critique philosophique de la théorie de la sélection naturelle comme processus causal de l’évolution. Cette critique donna naissance à une grande polémique entre biologistes et philosophes sur la légitimité de la théorie darwinienne. Cette thèse avance que ce débat tourne autour d’un dialogue de sourds. La conception de la causalité des interlocuteurs varie et est rarement explicitée. Mettre au jour ces présuppositions causales permet de dissoudre certains problèmes et de réorienter le débat. La causalité en est le concept central et son analyse est impérative pour justifier la légitimité du darwinisme.

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Nous revenons dans cette thèse sur les notions de vie et de connaissance chez Bergson et Canguilhem. Par une analyse de la métaphysique bergsonienne de la vie et de l’épistémologie canguilhemienne de la connaissance de la vie, nous voyons la similarité, la différence et le rapport entre ces deux grands philosophes. Ils aboutissent dans leur philosophie à la même conclusion : la vie et la connaissance sont en fait la même chose, qui est la création et la liberté. Ils sont tous les deux à la fois philosophes et scientifiques. Ils s’inspirent largement des sciences naturelles de leur époque. Il y a un lien étroit entre eux. Les ouvertures que laisse Bergson constituent le point de départ de Canguilhem. C’est pourquoi il est important de faire des références croisées entre eux pour les lire et les comprendre. Bergson souligne l’importance de la coopération entre l’instinct vital et l’intelligence. Cependant, d’une part il n’a pas pu échapper à l’incompatibilité entre les deux, puisque nous constatons que la création intellectuelle et la création vitale ne s’unissent pas en une création unique ; d’autre part, le dualisme radical qu’il propose n’est pas suffisamment radical, puisqu’il n’y a ni différence radicale ni indépendance radicale entre l’esprit et la matière. Pour dépasser cette incompatibilité, Canguilhem s’est orienté vers une philosophie de l’erreur. Grâce à la progression des sciences, spécialement de la biologie qui apporte une notion informative de la vie, il a finalement combiné la technique et la science en un seul jeu de vérité. Mais il a surestimé sans doute le pouvoir de l’auto-normalisation de la vie. Dans leurs recherches, nous voyons la continuité du thème de la liberté. Les difficultés qu’ils laissent nous invitent à repenser sans cesse la vie et la connaissance. / We rethink in this dissertation the concepts of life and knowledge in the philosophies of Bergson and Canguilhem. By analyzing the metaphysics of Bergson and the epistemology of Canguilhem, we see their similarity, difference and relation. They came to the same conclusion: life and knowledge are the same thing，which can be defined as creation and liberty. They are similar in philosophy and in science. They took a lot of inspirations from the sciences of their own time. There is a connection between their philosophies. Caguilhem started from the point where Bergson stopped. That is why an inter-reference is indispensable when we read these two great philosophers. Bergson emphasizes the importance of the cooperation between life instinct and intelligence. But at one hand, he couldn’t avoid the incompatibility between the two, because the creation instinctive and the creation intellective become different; on the other hand, the radical dualism that he proposes becomes not so radical, because there is neither radical difference nor radical independence between the spirit and the matter. To surpass this incompatibility, Canguilhem turned to a philosophy of error. For the scientific developments, specially the development of biology that has brought an informative concept of life, he combined finally the technique and the science in to a single truth game. But he seems to have overestimated the power of auto-normalization of life. In their researches, we see the continuous theme of liberty. The difficulties that they left behind drive us continue to rethink about the concepts of life and knowledge today.