Ce travail traite de l’atomisation des structures ligamentaires. Cette étude est focalisée sur les ligaments produits par des jets libres de solutions viscoélastiques diluées. La description multi-échelles est utilisée pour étudier les dynamiques d’amincissement de ces ligaments. La description multi-échelles d’un système liquide est initialement présentée : elle décrit le système à travers sa distribution d’échelles. Cette description est appliquée à des ensembles théoriques ainsi qu’à des systèmes modélisant les ligaments étudiés, améliorant la compréhension de cet outil de description. De nouvelles méthodes sont utilisées pour mesurer les distributions d’échelles : méthode de segmentation d’images sub-pixels et méthode de Monte-Carlo. Leur combinaison apporte une amélioration notable aux petites échelles et permettent une mesure des distributions d’échelles 3D. Ce résultat incite à revisiter les études antérieures où la description multi-échelles a été utilisée. A notre connaissance, c’est la première fois qu’une étude sur les jets libres de solutions viscoélastiques diluées est réalisée de manière statistique. L’influence de trois paramètres est étudiée : la concentration en polymère de la solution, les dimensions de la buse d’injection et le débit d’injection. Basé sur les résultats donnés par la description multi-échelles, un protocole d’identification des régimes d’amincissement des ligaments est présenté. Les caractéristiques de ces régimes sont mesurées, en particulier le temps de relaxation de la solution. Les temps mesurés sont compris entre 24 μs et 6,3 ms, ce qui est en accord avec les temps de relaxation mesurés dans la littérature pour les jets. L’approche multi-échelles confirme ici sa pertinence pour l’étude des processus d’atomisation. Les temps de relaxation mesurés présentent une forte corrélation vis-à-vis du taux de déformation subit par la solution durant l’injection. Ce résultat indique que la solution a subi une dégradation mécanique. Il convient de tenir compte de l’étape d’injection lorsque l’on souhaite atomiser de telles solutions viscoélastiques diluées. / This work concern the atomization of ligament structures. This study focuses on ligaments produced by free jets of dilute viscoelastic solutions. The multi-scale description is used to study the thinning dynamics of these ligaments. The multi-scale description of a liquid system is initially presented: it describes the system through its scale distribution. This description is applied to theoretical systems as well as to systems modelling the ligaments studied, improving the understanding of this description tool. New methods are used to measure the scale distributions: sub-pixel image segmentation method and Monte-Carlo method. Their combination provides a significant improvement at small scales and allows a measurement of 3D scale distributions. This result prompts us to revisit previous studies where the multi-scale description was used. To our knowledge, this is the first time that a study on free jets of dilute viscoelastic solutions has been carried out statistically. The influence of three parameters is studied: the polymer concentration of the solution, the dimensions of the injection nozzle and the injection flow rate. Based on the results of the multi-scale description, a protocol for identifying ligament thinning regimes is presented. The characteristics of these regimes are measured, in particular the relaxation time of the solution. The measured times are between 24 μs and 6.3 ms, which is in accordance with the relaxation times measured in the literature for jets. The multi-scale approach here confirms its relevance for the study of atomization processes. The measured relaxation times show a strong correlation with the deformation rate of the solution during injection. This result indicates that the solution has undergone mechanical degradation. The injection step should be taken into account when atomizing such dilute viscoelastic solutions.

Le virus de l’hépatite E (HEV) est un agent zoonotique dont les porcs représentent le principal réservoir dans les pays industrialisés. Le présent projet de recherche a combiné études épidémiologiques, modélisation mathématique et sciences sociales pour proposer des leviers de réduction du risque d’exposition humaine au HEV par consommation de produits à base de porc. Deux essais expérimentaux et une étude en conditions naturelles ont mis en évidence le rôle majeur des co-infections immunomodulatrices dans la dynamique de l’infection par le HEV chez le porc, ces pathogènes intercurrents conduisant à une infection chronique par le HEV et à un risque augmenté de présence du virus dans le foie, le sang et les muscles des animaux abattus. Le développement d’un modèle intra-élevage, stochastique, individu-centré et multi-pathogènes, a permis de dégager des pistes de maîtrise à la fois zootechniques et sanitaires pour réduire la prévalence du virus en élevage. En complément, la conception d’un modèle inter-troupeaux a rendu possible l’analyse des facteurs de diffusion du virus dans un réseau d’élevages français. L’ensemble de ces mesures de gestion du HEV a été soumis à l’avis des organisations publiques et privées et des acteurs individuels de la filière porcine (éleveurs, conseillers, vétérinaires) par des approches de sciences humaines et sociales. Finalement, ce projet transversal et multi-disciplinaire a permis de définir des axes d’action tangibles et réalisables de gestion du HEV dans la filière porcine tout en apportant des contributions méthodologiques significatives en épidémiologie et en modélisation. / Hepatitis E virus (HEV) is a zoonotic pathogen whose main reservoir in industrialised countries is pigs. This research project combined epidemiological studies, mathematical modelling and social sciences to propose levers for reducing the risk of human exposure to HEV through the consumption of pork products. Two experimental trials and one study under natural conditions highlighted the major role of immunomodulating co-infections on the dynamics of HEV infection in pigs, as these intercurrent pathogens led to chronic HEV infection and an increased risk of the virus in the liver, blood and muscles of slaughtered animals. The development of a within-herd, stochastic, individual-based and multi-pathogen model has made it possible to identify both zootechnical and sanitary control measures to reduce the prevalence of the virus on farms. In addition, the design of a between-herd model has enabled to analyse the factors responsible for the spread of the virus in a network of French farms. All these HEV control measures have been submitted for the opinion of public and private organisations and individual players in the pig sector (farmers, farming advisors, veterinarians) through social science approaches. Finally, this transversal and multidisciplinary project made it possible to define tangible and achievable lines of action for the management of HEV in the pig sector while making significant methodological contributions in epidemiology and modelling.

Considérant les récents progrès dans le domaine du Calcul Haute Performance, le but ultime des constructeurs aéronautiques tels que Safran Aircraft Engines (SAE) sera de simuler un moteur d'avion complet, à l'échelle 1, utilisant la mécanique des fluides numérique d'ici 2030. Le but de cette thèse de doctorat est donc de donner une contribution scientifique à ce projet. En effet, ce travail est consacré au développement d'une méthode élément finis variationnelle adaptative visant à améliorer la simulation aérothermique du refroidissement des aubes de turbine. Plus précisément, notre objectif est de développer une nouvelle méthode d'adaptation de maillage multi-échelle adaptée à la résolution des transferts thermiques hautement convectifs dans les écoulements turbulents. Pour cela, nous proposons un contrôle hiérarchique des erreurs, basé sur des estimateurs d'erreur sous-échelle de type VMS. La première contribution de ce travail est de proposer une nouvelle méthode d'adaptation de maillage isotrope basée sur ces estimateurs d'erreur sous-échelle. La seconde contribution est de combiner (i) un indicateur d'erreur d'interpolation anisotrope avec (ii) un estimateur d'erreur sous-échelle pour l'adaptation anisotrope de maillage. Les résultats sur des cas analytiques 2D et 3D montrent que la méthode d'adaptation de maillage multi-échelle proposée nous permet d'obtenir des solutions hautement précises utilisant moins d'éléments, en comparaison avec les méthodes d'adaptation de maillage traditionnelles. Enfin, nous proposons dans cette thèse une description des méthodes de calcul parallèle dans Cimlib-CFD. Ensuite, nous présentons les deux systèmes de calcul utilisés pendant le doctorat. L'un d'eux est, en particulier, le super-calculateur GENCI Occigen II qui nous a permit de produire des résultats numériques sur un cas d'aube de turbine complète composé de 39 trous en utilisant des calculs massivement parallèles. / By 2030, considering the progress of HPC, aerospace manufacturers like Safran Aircraft Engines (SAE), hope to be able to simulate a whole aircraft engine, at full scale, using Computational Fluid Dynamic (CFD). The goal of this PhD thesis is to bring a scientific contribution to this research framework. Indeed, the present work is devoted to the development of a variational adaptive finite element method allowing to improve the aerothermal simulations related to the turbine blade cooling. More precisely, our goal is to develop a new multiscale mesh adaptation technique, well suited to the resolution of highly convective heat transfers in turbulent flows. To do so, we propose a hierarchical control of errors based on recently developed subscales VMS error estimators. The first contribution of this work is then to propose a new isotropic mesh adaptation technique based on the previous error estimates. The second contribution is to combine both (i) the coarse scales interpolation error indicator and (ii) the subscales error estimator for anisotropic mesh adaptation. The results on analytic 2D and 3D benchmarks show that the proposed multiscale mesh adaptation technique allows obtaining highly precise solutions with much less elements in comparison with other mesh adaptation techniques. Finally, we propose in this thesis a description of the parallel software capabilities of Cimlib-CFD. Then, we present the two hardware systems used during this PhD thesis. The first one is the lab's cluster allowing the development of numerical methods. The second one however, is the GENCI Occigen II supercomputer which allows producing numerical results using massively parallel computations. In particular, we present a more realistic industrial concerning the cooling of a complete turbine vane composed by 39 holes.

Dans ce travail de thèse, les mécanismes à l'origine de la formation des chocs associés à la perception de crackle proche de jets supersoniques axisymétriques sont étudiés à l'aide de simulations numériques. Dans ces simulations, les équations de Navier-Stokes instationnaires et compressibles sont résolues en coordonnées cylindriques à l'aide de différences finies d'ordre élevé peu dissipatives et peu dispersives. Quatre jets temporels à des nombres de Mach de 2 et~3 et à des nombres de Reynolds compris entre 3125 et 50000 sont simulés dans un premier temps. Des ondes acoustiques de forte amplitude présentant d'importants gradients de pression sont mises en évidence à proximité des jets. Elles se forment par un mécanisme de raidissement à la source qui est étudié par le calcul de moyennes conditionnelles synchronisées autour des pics de pression en champ proche. Ces moyennes montrent un lien direct entre ces ondes non linéaires et la convection de structures cohérentes à desvitesses supersoniques dans les couches de~mélange. L'influence de la température sur la formation de ces ondes est examinée dans un second temps par le calcul de cinq jets temporels à des rapports de température de 1, 2 et 4, et à des nombres de Mach acoustique compris entre 2 et 4. À vitesse d'éjection constante, les niveaux de bruit produits par les jets chauds sont moins élevés que ceux du jet isotherme, mais les ondes non linéaires qu'ils rayonnent sont peu affectées par une hausse de température. À nombre de Mach constant, les niveaux augmentent avec la température, de même que l'asymétrie des fluctuations de pression, traduisant un renforcement du caractère non linéaire des ondes rayonnées. Ces variations pourraient être dues à celles de la vitesse de convection des structures cohérentes, qui augmente de façon significative avec la température lorsque le nombre de Mach est constant, mais diminue légèrement à vitesse~constante. Finalement, trois simulations de jets spatiaux isothermes et chauds à un nombre de Mach acoustique de 2 et à des nombres de Reynolds de 12500 et 50000 sont mises en \oe uvre. Des ondes de Mach présentant d'importants gradients de pression sont visibles au voisinage direct des jets. La formation de ces ondes est liée, comme dans le cas des jets temporels, à la convection supersonique de structures cohérentes dans les couches de mélange. Le champ lointain acoustique est enfin déterminé par des méthodes d'extrapolation linéaire et non linéaire. Lorsque la propagation est non linéaire, un raidissement additionnel des fronts d'onde est constaté en champ lointain. / Numerical simulations are carried out with the aim of investigating the formation of nonlinear steepened waves at the origin of crackle in the near acoustic field of supersonic jets. In these simulations, the compressible Navier-Stokes equations are solved in cylindrical coordinates using high-order low-dissipative and low-dispersive finite difference schemes.Four temporally-developing isothermal round jets are first simulated at Mach numbers of~2 and~3 and at Reynolds numbers ranging from 3,125 to 50,000. Strong acoustic waves containing sharp pressure variations are observed in the vicinity of the jets. Their formation process is described by the computation of conditional averages which are triggered by the detection of strong pressure peaks in the near field. Such steepened waves are then shown to be produced by the supersonic motion of coherent structures inside the jet shear layers.Temperature effects are then investigated by considering five temporal round jets at temperature ratios of 1, 2 and~4 and at acoustic Mach numbers of 2, 2.8 and 4. For a given jet speed, the sound levels produced by the hot jets are lower than those of the isothermal one. However, the properties of the steepened waves they generate are not significantly affected by a rise of temperature. On the contrary, when the Mach number is held constant, pressure levels are higher at high temperature. The skewness and kurtosis factors of pressure fluctuations are also increased, which indicates a strengthening of the asymmetry and the intermittency of the pressure fluctuations. It is likely that the influence of temperature on these waves results from the variations of the convection speed, which is found to significantly increase with temperature at constant Mach number, but to slightly decrease at constant jet speed.Finally, three simulations of spatially-developing axisymmetric, isothermal and hot jets at a Mach number of~2 and at Reynolds numbers of 12500 and 50000 are performed. Strong Mach waves possessing the distinctive features of crackle are visible in the near vicinity of the jets. As observed for temporal simulations, their formations are associated with the supersonic motion of large-scale coherent structures inside the jet shear layers. The far acoustic field is determined using linear as well as nonlinear extrapolation methods. When nonlinear propagation effects are taken into account, a further steepening of the wavefronts is observed with increasing propagation distance.

Une approche de simulation numérique multi-échelles EF2 fondée sur la théorie de l'homogénéisation périodique a été développée pour prédire la réponse globale couplée mécanique et thermomécanique fortement non linéaire des structures composites 3D. La stratégie de calcul intègre les effets de la microstructure périodique en introduisant l'architecture des renforts et les lois constitutives locales. Les lois de comportement des constituants utilisées obéissent aux lois de matériaux standards généralisées et sont formulées dans un cadre de la thermodynamique des processus irréversibles (TPI). Les équations caractéristiques (équilibre et lois de la thermodynamique) sont formulées sous l'hypothèse des petites déformations et rotations, et résolues simultanément de façon incrémentale aux deux échelles (microscopique et macroscopique). Sur le plan numérique, une implémentation au moyen de routines UMAT imbriquées (Méta-UMAT) a été développée et combinée à une technique de parallélisation dans le code de calcul Abaqus/Standard. La stratégie de calcul multi-échelles est appliquée pour simuler la réponse globale de structures composites 3D soumises à des trajets de chargement thermomécaniques complexes. Les structures composites sont constituées d’une matrice polymère thermoplastique viscoélastique-viscoplastic avec endommagement ductile et renforcées par différents types de renforcements (fibres courtes ou tissus). L’endommagement anisotrope dans les torons de tissu est modélisé à travers une approche micromécanique permettant de suivre l’évolution de la densité de micro-fissures transverses. Cette stratégie de calcul peut être déployée sur les structures en matériaux composites ayant une microstructure périodique et dont les phases présentent différents types des lois de comportement non linéaires (rhéologie, mécanismes d'endommagement et couplage thermomécanique). Les capacités de l'approche multi-échelles sont démontrées en comparant les prédictions numériques aux résultats expérimentaux en termes de réponse globale et de champs de déformation macroscopiques et microscopiques. Les performances de l'approche sont également illustrées à travers l'accès aux répartitions spatio-temporelles des variables internes à l'échelle de la microstructure ainsi que la dissipation intrinsèque dans les phases constitutives. / A multi-scale FE2 approach based on the periodic homogenization theory is developed to predict the overall response of nonlinear mechanical and fully coupled thermomechanical 3D composite structures. The computational strategy integrates the periodic microstructure effects by introducing the architecture of the reinforcement and the local constitutive laws.The considered constituents' constitutive laws obey generalized standard materials laws and are formulated within the framework of thermodynamics of irreversible processes. The characteristic equations (equilibrium and thermodynamics laws) are formulated under the assumption of small strains and rotations. They are solved simultaneously at both scales (microscopic and macroscopic) using an incremental scheme. For the numerical implementation, an advanced Meta-UMAT subroutine is developed and combined with a parallelization technique in the finite element commercial software Abaqus/Standard. The multi-scale computational strategy is applied to simulate the overall response of 3D composite structures under complex thermomechanical loading paths. The composite structures consist of thermoplastic polymer matrix with viscoelastic-viscoplastic behavior and ductile damage, reinforced by different types of reinforcements (short fibers or woven fabrics). The anisotropic damage within the yarns is modeled through a micromechanical approach to follow the transverse micro-cracks density evolution. This computational strategy is deployed on composite structures having periodic microstructure, whose phases exhibit different types of nonlinear behavior laws (rheology, damage mechanisms and thermomechanical coupling). The capabilities of the multi-scale approach are demonstrated (i) by comparing numerical predictions with experimental results in terms of global response, macroscopic and microscopic strain fields, and (ii) through the access to spatio-temporal distributions of internal variables at the microstructure scale as well as the intrinsic dissipation in the constitutive phases.

L'objectif principal de cette thèse concerne la mise en oeuvre d'une méthoded'éléments finis stabilisés pour la simulation des plasmas de fusion. Pour cela,nous avons d'abord dérivé les modèles magnétohydrodynamiques depuis lemodèle cinétique. Les modèles MHD sont généralement utilisés pour simuler lesinstabilités macroscopiques des plasmas. Nous nous sommes concentrés sur lemodèles de la MHD complète. Ensuite, l'approche numérique est décrite dans lecadre de la stabilisation Variationelle Multi-Échelles (VMS). Cette stabilisationvient ajouter un terme à la formulation faible pour mimer les effets des échellesnon-résolues sur celles résolues. Si les effets de ces sous-échelles ne sont paspris en compte lorsque l'on traite des écoulements dominés par convection,comme dans le cadre des plasmas de fusion, le schéma numérique conduit àdes résultats non-physiques. Une étude détaillée de l'instabilité de « Kinkinterne » a été faite ainsi qu'une étude préliminaire des plasmas avec point-Xayant pour but la validation du schéma numérique développé ici / The main objective of this thesis concerns the implementation of a robuststabilized finite element method for simulating fusion plasmas. For that, we firstderive the magnetohydrodynamic models from the kinetic model. MHD modelsare generally used for macroscopic simulations of plasma instabilities. Weconcentrate ou efforts on the full MHD model. Next, the numerical approach isdescribed in the context of the Variational Multi-Scale (VMS) stabilization. Thisstabilization comes to add a term to the weak formulation to mimics the effectsof the unresolved scales over the coarse scales. If the effects of these subscalesare not taken into account when dealing with fluxes dominated byconvection, as it is the cases for fusion plasmas, the numerical scheme canlead to unphysical results. A detailed study of the resistive internal kinkinstability has been done as well as an introductory study of the so called Xpointplasmas in order to validate the numerical scheme developed here

Le cœur d'un réacteur nucléaire est un milieu très hétérogène encombré de nombreux obstacles solides et les phénomènes thermohydrauliques à l'échelle macroscopique sont directement impactés par les phénomènes locaux. Toutefois les ressources informatiques actuelles ne suffisent pas à effectuer des simulations numériques directes d'un cœur complet avec la précision souhaitée. Cette thèse est consacré au développement de méthodes d'éléments finis multi-échelles (MsFEMs) pour simuler les écoulements incompressibles dans un milieu hétérogène avec un coût de calcul raisonnable. Les équations de Navier-Stokes sont approchées sur un maillage grossier par une méthode de Galerkin stabilisé, dans laquelle les fonctions de base sont solutions de problèmes locaux sur des maillages fins prenant précisément en compte la géométrie locale. Ces problèmes locaux sont définis par les équations de Stokes ou d'Oseen avec des conditions aux limites ou des termes sources appropriés. On propose plusieurs méthodes pour améliorer la précision des MsFEMs, en enrichissant l'espace des fonctions de base locales. Notamment, on propose des MsFEMs d'ordre élevée dans lesquelles ces conditions aux limites et termes sources sont choisis dans des espaces de polynômes dont on peut faire varier le degré. Les simulations numériques montrent que les MsFEMs d'ordre élevés améliorent significativement la précision de la solution. Une chaîne de simulation multi-échelle est construite pour simuler des écoulements dans des milieux hétérogènes de dimension deux et trois. / The nuclear reactor core is a highly heterogeneous medium crowded with numerous solid obstacles and macroscopic thermohydraulic phenomena are directly affected by localized phenomena. However, modern computing resources are not powerful enough to carry out direct numerical simulations of the full core with the desired accuracy. This thesis is devoted to the development of Multiscale Finite Element Methods (MsFEMs) to simulate incompressible flows in heterogeneous media with reasonable computational costs. Navier-Stokes equations are approximated on the coarse mesh by a stabilized Galerkin method, where basis functions are solutions of local problems on fine meshes by taking precisely local geometries into account. Local problems are defined by Stokes or Oseen equations with appropriate boundary conditions and source terms. We propose several methods to improve the accuracy of MsFEMs, by enriching the approximation space of basis functions. In particular, we propose high-order MsFEMs where boundary conditions and source terms are chosen in spaces of polynomials whose degrees can vary. Numerical simulations show that high-order MsFEMs improve significantly the accuracy of the solution. A multiscale simulation chain is constructed to simulate successfully flows in two- and three-dimensional heterogeneous media.

Le méthylphénidate est un des médicaments les plus prescrits pour les patients ayant un trouble déficitaire de l’attention (TDAH). Comme la réponse au méthylphénidate peut varier d’un patient à l’autre, l’optimisation de la dose passe souvent par une période de titration. Au cours de cette titration, le clinicien, guidé par son expertise, prescrit différents niveaux de dose jusqu’à trouver celle qui convienne au patient. Ceci en fait un processus lourd pour le patient. L’individualisation des doses de méthylphénidate peut donc être améliorée par l’utilisation d’approches pharmacométriques. Ces approches cristallisent les informations connues sur le médicament dans un langage condensé basé sur les mathématiques et statistiques. Ainsi, leur utilisation dans le contexte du méthylphénidate fournit un outil numérique permettant de comprendre sa pharmacocinétique (ce que le corps fait au méthylphénidate) et sa pharmacodynamie (ce que le méthylphénidate fait au corps). Cette thèse se met à la quête de l’enrichissement de ces approches pharmacométriques en trois volets. La première problématique abordée concerne la grande variabilité interindividuelle dans le traitement du méthylphénidate. Le début de la thèse s’attaque à l’interchangeabilité des médicaments novateurs et génériques ayant une grande variabilité interindividuelle. Une nouvelle méthode est proposée pour comparer efficacement les médicaments selon leur pharmacocinétique. Celle-ci se base sur une méthode établie qui tient compte non seulement de la réponse moyenne d’une population à un médicament, mais aussi de la variabilité interindividuelle dans cette réponse. Cette nouvelle méthode ajoute un paramètre modulable selon le médicament étudié et corrige les problèmes de permissivité des méthodes actuelles. La pharmacodynamie du méthylphénidate est étudiée dans les deuxième et troisième volets de cette thèse. Il a été rapporté que l’efficacité du méthylphénidate décroît en fin de journée, malgré des concentrations plasmatiques similaires aux premières heures d’administration. Ainsi, suite à la prise de méthylphénidate, une tolérance aigüe se développe dans une même journée. Ce phénomène, observé sur des échelles de mesure cliniques mesurant la réduction des symptômes du TDAH, a déjà été décrit par des approches pharmacométriques. La deuxième partie de cette thèse explore la présence de cette tolérance aigüe au niveau des cibles thérapeutiques du méthylphénidate : les transporteurs de dopamine et norépinéphrine. Un modèle pharmacométrique est créé, décrivant l’interaction du méthylphénidate avec les transporteurs de dopamine et de norépinéphrine. Ce modèle est utilisé pour calculer la performance de différents régimes posologiques et explore le rôle de la norépinéphrine sur les doses nécessaires pour le traitement du TDAH. Finalement, le troisième volet ajoute la pharmacodynamie sur une échelle clinique, notamment celle du score SKAMP. Grâce au modèle pharmacométrique du deuxième volet, la dernière partie de cette thèse cherche à répondre à la question : comment l’interaction du méthylphénidate avec les transporteurs de dopamine se traduit en effet clinique? Nos résultats indiquent que l’interaction avec les transporteurs se traduit partiellement en effet clinique et que la relation entre ces deux éléments est plus significative en début de journée comparativement au soir. En somme, cette thèse a exploré les différentes facettes des méthodes pharmacométriques et leur application dans les prescriptions du méthylphénidate chez les patients atteints de TDAH. Les résultats de cette recherche démontrent l’utilité des approches pharmacométriques et ouvrent la porte à une recherche plus poussée afin de guider l’individualisation du méthylphénidate. / Methylphenidate is one of the most prescribed medications for patients with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). Because the response to methylphenidate varies greatly among patients, dose optimization often involves a titration period. During this titration period, the clinicians, guided by their expertise, prescribes different levels of dose until they find the one that works best for the patient. This makes it a burdensome process for the patient. Individualization of methylphenidate doses can be improved by using pharmacometric approaches. These approaches crystallize the known information about the medication into a condensed language based on mathematics and statistics. Thus, their use in the context of methylphenidate provides a digital tool for understanding its pharmacokinetics (what the body does to methylphenidate) and its pharmacodynamics (what methylphenidate does to the body). This thesis seeks to enrich these pharmacometric approaches in three parts. The first part of this dissertation concerns the high interindividual variability in methylphenidate response. The beginning of the thesis tackles the interchangeability of innovative and generic drugs with high interindividual variability. A new method is proposed to effectively compare drugs based on their pharmacokinetics. This method is based on an established method that takes into account not only the average response of a population to a drug, but also the interindividual variability in that response. This new method adds a modifiable parameter depending on the drug being studied and corrects the problems of permissiveness in current methods. The pharmacodynamics of methylphenidate are studied in the second and third parts of this thesis. It has been reported that the efficacy of methylphenidate decreases at the end of the day, despite similar plasma concentrations to those in the early hours of administration. Thus, after taking methylphenidate, acute tolerance develops within the same day. This phenomenon, observed on clinical measurement scales measuring the reduction of ADHD symptoms, has already been described by pharmacometric approaches. The second part of this thesis explores the presence of this acute tolerance at the therapeutic targets of methylphenidate: dopamine and norepinephrine transporters. A pharmacometric model is created, describing the interaction of methylphenidate with dopamine and norepinephrine transporters. This model is used to calculate the performance of different dosage regimens and explore the role of norepinephrine in the doses needed for ADHD treatment. Finally, the third part adds pharmacodynamics on a macroscopic scale, particularly the clinical effect of methylphenidate. Using the pharmacometric model from the second part, the end of this thesis seeks to answer the question: how does the interaction of methylphenidate with dopamine transporters translate into clinical effects? Our results indicate that the interaction with transporters partially translates into clinical effects and that the relationship between these two elements is more significant in the morning compared to the evening. Overall, this thesis has explored the various facets of pharmacometric methods and their application in the prescriptions of methylphenidate for patients with ADHD. The results of this research demonstrate the utility of pharmacometrics approaches and open the door to further research to guide the individualization of methylphenidate.

Le présent travail porte sur le problème géologique de formation de roches à configuration complexe, appelée skarns. Un des intérêts de ces roches provient de ce qu'elles contiennent des composants ayant une valeur économique certaine. Après avoir mis en place le langage à utiliser et donné une idée des échelles des phénomènes, nous fournirons un modèle qui espère représenter l'évolution des skarns en prenant en considération plusieurs composants chimiques, plusieurs dimensions d'espace et des conditions limites variables en "lieu" et "temps". On aboutit à un système d'équations aux dérivées partielles relativement complet dont on diminue la taille en évoquant des hypothèses géologiques simplificatrices. Dans la mesure où l'on attendra des solutions faibles (avec "chocs") de ces systèmes, on essaiera de préciser la forme exacte des équations à traiter (liée aux quantités "effectivement conservées"), ce qui n'a pas toujours été évident par le passé. Afin de nous donner les moyens d'un traitement numérique de notre problème, nous fournirons une méthode de transport-écroulement en dimension d'''espace" quelconque finie, un prolongement heuristique de cette méthode à des cas plus complexes, y compris aux multiples problèmes de conditions limites rencontrés. Seront aussi présents divers paragraphes techniques utilisés systématiquement dans les autres parties. On fera enfin une programmation des diverses méthodes avancées avec, entre autres, des sorties graphiques couleur. Nous voudrions préciser avant de nous engager dans cette étude, que le travail que nous avons pu effectuer ici n'était pas évident à mener à terme : Il s'agit en effet là d'un travail de pionnier, avec au départ, du point de vue mathématique, très peu de formulations faites.

L'objectif principal de cette thèse est la caractérisation des dynamiques hautes fréquance en milieu côtier et en particulier leurs extrêmes, par l'intermédiaire de l'étude de série temporelle biogéochimiques à long terme enregistrées par des systèmes automatisés. Les bases de données hautes fréquences utilisées dans cette étude proviennent majoritairement du programme MAREL, qui a été mise en oeuvre par l'IFREMER. Des séries temporelles basses fréquences provenant des programmes de surveillance du littoral SOMLIT (CNRS, INSU) et SRN (Ifremer) sont mises à contribution pour appuyer l'importance des systèmes automatisés. La méthode EMD (Empirical Mode Decomposition) nous a servi de base dans de nombreuses analyses pour étudier ces séries temporelles. Nous avons aussi utilisé des méthodes plus classiques empruntées aux domaines de l'analyse numérique et de la turbulence. Cette études se décompose en 3 parties, et plusieurs annexes. Les matériels et méthodes sont présentés dans la première partie. Dans la seconde partie, la méthode EMD nous a permis de mettre en avant les fortes fluctuations contenues dans les blooms, ainsi que de mener des analyses spectrales grâce à un couplage avec la transformée de Hilbert. L'analyse en composante principale (ACP) a mis en avant les principaux forçages exercés sur la production primaire et les profils de température SOMLIT laissent supposer un impact de la stratification sur l'intensité des blooms. Dans la troisième partie, nous avons mené une étude comparative entre les données basses fréquences et hautes fréquences. Et deux méthodes de cross-corrélation (TDIC et co-spectre) nous ont permis de définir une échelle caractéristique de transition entre les températures de la Manche occidentale et orientale. En annexe, nous avons testé la robustesse de différentes méthodes d'analyses spectrales quant au manque de données dans les séries temporelles, qui est un problème inhérent aux bases de données enregistrées par des systèmes automatisés, et nous avons reproduit un article qui est en cours de soumission. / The main objective of this thesis is the characterization of high frequency dynamics in coastal areas and in particular their extremes, through the study of long-term biodeochemical time series registered by automated systems. The majority of high-frequency data sets used in this study came from MAREL program. The low-frequency time series from coastal monitoring programs SOMLIT (CNRS, INSU) and SRN (Ifremer) are employed to support the importance of automated systems. The EMD (Empirical Mode decomposition) method has provided a basis for us to study several of these time series. We also have used some methods more classical borrowed from numerical analysis field and turbulence. This study is organized in three chapters, and several appendices. The first chapter is devoted to the material and method. In the second chapter, using the EMD method we have highlighted the strong fluctuations contained in the blooms, and we have performed spectral analyzes. The principal component analysis (PCA) highlighted the main forcing exerted on primary production and SOMLIT temperature profiles suggest an impact of stratification on the intensity of blooms. In the third chapter, we conducted a comparative study between low-frequency and high-frequency data. Two cross-correlation methods (TDIC and co-spectra) allowed us to define a characteristic transition scale between the temperatures of the western and eastern English Cahnnel. In appendices we tested the robustness of different spectral analysis methods about the missing data in the time series, which is an underlying problem in the database registered by automated systems, and we reproduce a paper, which is under submission.