Η υπέρταση είναι μία από τις πιο διαδεδομένες νόσους του σύγχρονου κόσμου. Υπολογίζεται ότι το 25% του ενήλικου πληθυσμού πάσχει από υπέρταση, ενώ μόλις το 11% των νοσούντων λαμβάνει κανονικά αντιυπερτασική αγωγή και έχει ρυθμίσει την αρτηριακή του πίεση στα επιθυμητά επίπεδα. Η εμφάνιση υπέρτασης είναι πολυπαραγοντικό φαινόμενο, και πολλές φορές η υπέρταση είναι σύμπτωμα άλλων υπαρχόντων νοσημάτων. Ωστόσο η αντιμετώπιση της πρέπει να είναι άμεση και αποτελεσματική, καθώς η αυξημένη πίεση του αίματος ενέχει άμεσα τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακού επεισοδίου με δυσάρεστες πολλές φορές συνέπειες. Σύμφωνα λοιπόν με αυτά τα δεδομένα είναι λογικό η αγορά των ανιυπερτασικών φαρμάκων να εμφανίζει μεγάλη ανάπτυξη και κατά συνέπεια ισχυρό ανταγωνισμό. Ενδεικτικά αναφέρουμε ότι από 1999 έως το 2003, η αγορά διπλασίασε τις πωλήσεις της σε €, ενώ υπάρχουν πολλές διαφορετικές κατηγορίες αντιυπερτασικών σκευασμάτων, που καθεμία έχει πολλά διαφορετικά πρότυπα και πολλά generic. φάρμακα και συνολικά ανταγωνίζονται σε αυτήν πάνω από 200 αντιυπερτασικά ιδιοσκευάσματα. Επίσης η αγορά αυτή εμφανίζει μεγάλη δυναμικότητα αφού ο ρυθμός ανανέωσής της με νέα σκευάσματα είναι μεγάλος. Στην έρευνα που πραγματοποιήθηκε προσπαθήσαμε να αποτυπώσουμε την άποψη των γιατρών για τις κατηγορίες των αντιυπερτασικών σκευασμάτων και να διερευνήσουμε τους λόγους που τους ωθούν να συνταγογραφήσουν ένα αντιυπερτασικό σκεύασμα έναντι ενός άλλου. Λαμβάνοντας υπόψη το γεγονός ότι οι δύο ειδικότητες των γιατρών που κατά κύριο λόγο εμπλέκονται στην αντιμετώπιση της υπέρτασης, είναι οι καρδιολόγοι και οι παθολόγοι προσπαθήσαμε να διερευνήσουμε αν υπάρχουν διαφορές στην συνταγογράφηση των ειδικοτήτων αυτών και αν υπάρχει διαφοροποίηση στους παράγοντες που τους ωθούν να συνταγογραφήσουν ένα σκεύασμα έναντι ενός άλλου. Από τα αποτελέσματα φάνηκε ξεκάθαρα η προτίμηση των γιατρών στους ΑΜΕΑ και στους Ανταγωνιστές των Υποδοχέων της Αγγειοτενσίνης ΙΙ, καθώς και η σαφής προτίμηση των καρδιολόγων στους ελεύθερους συνδυασμούς και των παθολόγων στους σταθερούς. Επίσης φάνηκε ότι η τιμή του φαρμάκου και κατ’ επέκταση το κόστος της συνταγής δεν αποτελεί ακόμη στην Ελλάδα σημαντικό κριτήριο που θα επηρεάσει την συνταγογράφηση των φαρμάκων, εν αντιθέσει με την τεκμηρίωση των κλινικών μελετών που σε συνδυασμό με την ιατρική ενημέρωση φαίνεται να παίζουν σημαντικό ρόλο. Αναφορικά με την διαφοροποίηση ανάμεσα σε καρδιολόγους και παθολόγους φάνηκε ότι τελευταίοι είναι πιο ευαισθητοποιημένοι πάνω στους παράγοντες που αφορούν την συμμόρφωση του ασθενούς και την αποτελεσματικότητα της θεραπείας. Ωστόσο η έρευνα αυτή είχε μάλλον ποιοτικό χαρακτήρα και υπάρχει ακόμα ευρύ πεδίο μελέτης πάνω στους παράγοντες που επηρεάζουν την συνταγογράφηση ώστε να μπορέσουμε να καταλήξουμε σε ποσοτικά συμπεράσματα, ενώ υπάρχει ακόμη και ένας πολύ μεγάλος αριθμός παραγόντων που μένει να αξιολογηθεί ποιοτικά και ποσοτικά. / Hypertension is one of the most common diseases of the modern world. It is estimated that 25% of the adult population suffers from hypertension, and only 11% of them receives proper antihypertensive therapy and has achieved desirable levels of blood pressure. The development of hypertension is often due to many different factors, sometimes being one of the symptoms of another disease. In any case, hypertension must be effectively treated/controlled, as it bears the risk of occurrence of cardiovascular incidents, with unpleasant consequences. As a result of these facts, the antihypertensive drugs market shows a considerable growth rate, and it in just 4 years (1999-2003) has doubled its sales. On the other hand, the various categories of antihypertensive agents –each one having many prototypes and generics- compete strongly for bigger market shares. Today more than 200 antihypertensive drugs constitute the ethical antihypertensive market. Furthermore, the renewal rate of this market is quite high. In this research we tried to trace doctors’ opinion of the different classes of antihypertensive drugs, and to investigate the reasons that make them prescribe one drug instead of another. Considering that the main specialties that are involved in the confrontation of hypertension are cardiologists and pathologists, we tried to explore if there are differences in the way the two specialties prescribe and to reveal possible differences among the reasons which affect them to choose one drug over another. The results clearly showed the preference of doctors to ACE Inhibitors and ARBs, and that cardiologists prefer to prescribe spare antihypertensive drugs in contrast to pathologists who prefer to prescribe antihypertensive drugs with fixed combinations of different antihypertensive agents. It was also shown, that the price of the drug, and furthermore the cost of the prescription is not a very important criterion for doctors to modify their prescriptional habits. As opposed to this, the results of the clinical trials of the drugs, as well as the incidence of the calls that medical representatives pay to the doctors, play an important role in the final choice of the doctor. Pathologists seemed to be more considerate than cardiologists about factors that had to do with patient compliance and effectiveness of the therapy. This research had only qualitative characteristics. There are many factors still to be explored in the field of elements that urge doctors to choose a certain drug over all others, and many parameters still to be found to quantitatively explain the prescriptional habits of doctors.

Oι COUP-TFs (Chicken Ovalvumin Upstream Promoter – Transcription Factors) είναι ορφανοί πυρηνικοί υποδοχείς που ανήκουν στην υπεροικογένεια των υποδοχέων στεροειδών/θυρεοειδών ορμονών. Εμφανίζουν μεγάλη ομολογία σε όλα τα μετάζωα και εκφράζονται κατά προτίμηση στο νευρικό σύστημα. Εκτός της συντηρημένης αλληλουχίας τους, επίσης συντηρημένες είναι και οι θέσεις των εσoνίων στους διάφορους οργανισμούς ενώ, μέχρι πρόσφατα, δεν είχε παρατηρηθεί εναλλακτικό μάτισμα. Ωστόσο έχουμε δείξει ότι στα εχινόδερμα, υπάρχουν δύο μετάγραφα, αποτέλεσμα εναλλακτικού ματίσματος ενός μικρού εξονίου 63 bps. Τα δύο mRNAs παράγουν δύο πρωτεΐνες, η μεγαλύτερη εκ των οποίων περιέχει 21 επιπρόσθετα αμινοξέα στην κάρβοξυ-τελική επέκταση της περιοχής πρόσδεσης στο DNA (DBD). Πειράματα EMSA έδειξαν ότι η μικρή ισομορφή του COUP-TF, ως ομοδιμερές, προσδένεται με διαφoρετική συγγένεια σε όλα τα στοιχεία απόκρισης που εξετάστηκαν. Η μεγάλη ισομορφή εν αντιθέσει, δεν προσδένεται αποτελεσματικά σε κανένα από αυτά τα στοιχεία απόκρισης, ούτε ως ομοδιμερές ούτε ως ετεροδιμερές με τη μικρή ισομορφή. Επίσης, πειράματα ανοσοφθορισμού, έχουν δείξει ότι σε έμβρυα αχινού στο στάδιο των 16 κυττάρων, η μεγάλη πρωτεΐνη εντοπίζεται στο κυτταρόπλασμα, ενώ για τη μικρή πρωτεΐνη είναι γνωστή η παρουσία της στον πυρήνα. Ο σκοπός της εργασίας αυτής είναι η μελέτη του ρόλου της ένθεσης των 21 αμινοξέων στην μεγάλη ισομορφή, όσον αφορά στην κυτταρική διαμερισματοποίηση και στη συγγένεια πρόσδεσης στο DNA. Στην ένθεση αυτή υπάρχουν δύο προλίνες και τρείς θρεονίνες. Η προλίνη γενικότερα βρίσκεται σε σημεία όπου μία πρωτεΐνη κάμπτεται. Η υπόθεσή μας είναι ότι οι προλίνες αυτές παίζουν σημαντικό ρόλο στη στερεοδιαμόρφωση της πρωτεΐνης, που με τη σειρά της είναι υπεύθυνη για τις αλλαγές που παρατηρούνται στη μεγάλη ισομορφή, ως προς την συγγένεια πρόσδεσης στο DNA και την κυτταρική διαμερισματοποίηση, σε σχέση με την μικρή. Επίσης η θρεονίνη είναι ένα αμινοξύ που μπορεί να δεκτεί φωσφορυλίωση. Γεγονότα φωσφορυλίωσης και αποφοσφωρυλίωσης μπορεί να επηρεάζουν την ικανότητα πρόσδεσης και την κυτταρική διαμερισματοποίηση του υποδοχέα. 2 Για να ελεχθούν οι υποθέσεις αυτές, μεταλλάχθηκαν οι δύο προλίνες και οι τρεις θρεονίνες της μεγάλης ισομορφής σε αλανίνες, παράχθηκαν in vitro οι μεταλλαγμένες πρωτεΐνες και προσδιορίστηκε η συγγένεια πρόσδεσης τους στο DNA με πειράματα EMSA. Οι ίδιες μεταλλάξεις πραγματοποιήθηκαν και σε ένα κατασκεύασμα το οποίο κωδικοποιεί για τη χιμαιρική πρωτεΐνη που αποτελείται από τη μεγάλη ισομορφή και τη πράσινη φθορίζουσα πρωτεΐνη. Τα in vitro παραχθέντα RNAs ενέθηκαν σε έμβρυα αχινού ώστε να μελετηθεί η ενδοκυτταρική κατανομή της μεγάλης COUP-TF ισομορφής. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι οι δύο προλίνες δεν φαίνεται να παίζουν σημαντικό ρόλο όσον αφορά την πρόσδεση της μεγάλης COUP-TF ισομορφής ως ομοδιμερές. Εντούτοις οι δύο αυτές προλίνες φαίνεται να επηρεάζουν την πρόσδεση της μεγάλης ισομορφής COUP-TF ως ετεροδιμερές με τρόπο ώστε να την ενισχύει. / -

Η προγεννητική έκθεση στον καπνό του τσιγάρου προκαλεί χρόνια εμβρυϊκή υποξία, απορρύθμιση της ομαλής λειτρουγίας του ενδοκρινικού συστήματος, και διαταραχή της νευροανάπτυξης του εμβρύου, η οποία σχετίζεται με εγκεφαλική δυσλειτουργία, τα οποία δυνητικά θα μπορούσαν να προκαλέσουν ευαλωτότητα για σχιζοφρένεια.. Συνολικά 212 ασθενείς με σχιζοφρένεια ηλικίας 14-30 ετών, και 212 αντίστοιχοι μάρτυρες μελετήθηκαν. Η προγεννητική έκθεση στον καπνό του τσιγάρου των ασθενών με σχιζοφρένεια συγκρίθηκε με εκείνη των μαρτύρων εφαρμόζοντας ανάλυση λογιστικής παλινδρόμησης και έλεγχο για διάφορους παράγοντες που αλληλεπιδρούν και συμβάλλουν στην έκβαση της επίδρασης. Εστίες ενδιαφέροντος ήταν η σύγκριση της συχνότητας καπνίσματος της μητέρας και του πατέρα μεταξύ ασθενών και μαρτύρων, καθώς επίσης και η σοβαρότητα των θετικών και αρνητικών συμπτωμάτων μεταξύ των απογόνων καπνιζόντων και μη καπνιζόντων γονέων. Επιπλέον, διερευνήθηκε η σχετική συχνότητα των υποτύπων σχιζοφρένειας μεταξύ των ασθενών καπνιστών και μη καπνιστών γονέων. Μεταξύ των μητέρων των ασθενών με σχιζοφρένεια και των μαρτύρων, 92 (43,4%) και 46 (21,7%) κάπνιζαν, αντίστοιχα. Το κάπνισμα της μητέρας κατά την εγκυμοσύνη είχε μια σημαντικά μοναδική συνεισφορά στην αύξηση του κινδύνου για την ανάπτυξη της σχιζοφρένειας (p = 0,001), καθώς και μεγαλύτερη σοβαρότητα των αρνητικών συμπτωμάτων (p = 0,023). Ταυτόχρονα, λογιστική ανάλυση παλινδρόμησης έδειξε ότι το κάπνισμα της μητέρας κατά την εγκυμοσύνη είχε σημαντικά μοναδική συνεισφορά στην αύξηση κινδύνου για την ανάπτυξη της σχιζοφρένειας με πιθανή αναλογία=2.32, 95%CI=1.41-3.81, p=0.001 και τη συχνότητα των μη-παρανοϊκών υποτύπων με πιθανή αναλογία= 2.94,95%CI=1.50-5.76, p=0.002. Το κάπνισμα του πατέρα δεν είχε σημαντική επίδραση στον κίνδυνο εκδήλωσης σχιζοφρένειας, ούτε στη σοβαρότητα των αρνητικών συμπτωμάτων. Τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι το κάπνισμα της μητέρας κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης θέτει τους απογόνους σε αυξημένο κίνδυνο για σχιζοφρένεια μετέπειτα στη ζωη τους, με αυξημένη σοβαρότητα των αρνητικών συμπτωμάτων. Λαμβάνοντας υπόψη την ευρεία πρακτική του καπνίσματος κατά την εγκυμοσύνη, η έκθεση του εμβρύου στον καπνό θα μπορούσε να είναι ένας σημαντικός αποτρέψιμος τροποποιήσιμος νευροαναπτυξιακός παράγοντας που αυξάνει την ευαλωτότητα για την εκδήλωση σχιζοφρένειας. / Prenatal exposure to cigarette smoke causes chronic fetal hypoxia, dysregulation of endocrine equilibrium, and disruption of fetal neurodevelopment associated with brain malfunction, all of which potentially could induce vulnerability to schizophrenia. A total of 212 schizophrenia patients aged 14-30 years, and 212 matched controls were studied. Prenatal tobacco smoke exposure of the schizophrenia patients was compared to that of the normal controls by applying logistic regression analysis and controlling for several confounding factors The outcomes of interest were comparison of the frequency of maternal and paternal smoking between patients and controls as well as the severity of positive and negative symptoms between the offspring of smoking and nonsmoking parents. Furthermore, we investigated the relative frequency of subtypes of schizophrenia among offspring of smoking and non-smoking parent. Among the mothers of schizophrenia patients and controls, 92 (43.4%) and 46 (21.7%) smoked, respectively. Maternal smoking during pregnancy had a significant unique contribution on increasing the risk for development of schizophrenia (p=0.001), and a greater severity of negative symptoms (p=0.023). Simultaneously, logistic regression analysis showed that maternal smoking during pregnancy had significantly unique contribution to increased risk for the development of schizophrenia with possible ratio = 2.32, 95% CI = 1.41-3.81, p = 0.001 and frequency of non-paranoid subtypes as potential ratio = 2.94,95% CI = 1.50-5.76, p = 0.002. Paternal smoking did not have a significant effect on the risk of schizophrenia, or severity of negative symptoms. The findings suggest that maternal smoking during pregnancy puts offspring at an increased risk for later schizophrenia, with increased severity of negative symptoms. Given the wide practice of smoking during pregnancy, fetal exposure to tobacco smoke could be a major preventable neurodevelopmental factor that increases vulnerability to schizophrenia.

Σε αυτή τη διπλωματική εργασία, με τη χρήση ενός δείγματος που αποτελούνταν από 4458 καυκάσια άτομα, για τα οποία ήταν γνωστά: - ο Δείκτης Μάζας Σώματος (ΔΜΣ), - το φύλο, - η ηλικία, και - τα γενετικά χαρακτηριστικά 23 γονιδίων τους (δηλ. τα αλληλόμορφα γονίδια), διερευνήθηκε: - η ύπαρξη κύριων (μεμονωμένων) επιδράσεων αυτών των παραγόντων (φύλο, ηλικία, αλληλόμορφα γονίδια) στον ΔΜΣ, και - ο αντίκτυπος των αλληλεπιδράσεων μεταξύ έως και τριών παραγόντων στον ΔΜΣ. Μετά από την απαραίτητη προ-επεξεργασία των δεδομένων (αναζήτηση διπλών καταχωρήσεων και διαγραφή τους, κωδικοποίηση, εξαγωγή περιγραφικών στατιστικών στοιχείων, κ.λπ.) εκτελέστηκαν παραμετρικοί και μη παραμετρικοί στατιστικοί έλεγχοι με τη χρήση των 26 συνολικά διαθέσιμων μεταβλητών. Οι στατιστικές μέθοδοι που χρησιμοποιήθηκαν ήταν οι ακόλουθες (σε παρένθεση δίνονται κάποια συνοπτικά χαρακτηριστικά των μεταβλητών που ελέγχονταν κατά περίπτωση): - γραμμική συσχέτιση του Pearson (μεταξύ του ΔΜΣ και της Ηλικίας, καθώς και μεταξύ του ΔΜΣ και του Φύλου), - ανάλυση της διακύμανσης (ANOVA) (με χρήση του ΔΜΣ ως ποσοτική συνεχής μεταβλητή και των υπόλοιπων μεταβλητών σε κατηγορική μορφή), - μέθοδος x2 (chi-square): o με χρήση του ΔΜΣ σε κατηγορική μορφή 4 κατηγοριών (λιποβαρείς, κανονικού σωματικού βάρους, υπέρβαροι, παχύσαρκοι) και των υπόλοιπων μεταβλητών σε κατηγορική μορφή, και o με χρήση του ΔΜΣ σε κατηγορική μορφή 2 κατηγοριών [κανονικού βάρους (ενσωματώνει τις κατηγορίες λιποβαρών ατόμων και ατόμων κανονικού βάρους), μη κανονικού βάρους (ενσωματώνει τις κατηγορίες υπέρβαρων και παχύσαρκων ατόμων)] και των υπόλοιπων μεταβλητών σε κατηγορική μορφή, - μέθοδος μείωσης πολυπαραγοντικής διάστασης (MDR - Multifactor Dimensionality Reduction) με χρήση του ΔΜΣ σε κατηγορική μορφή 2 κατηγοριών [κανονικού βάρους (ενσωματώνει τις κατηγορίες λιποβαρών ατόμων και ατόμων κανονικού βάρους), μη κανονικού βάρους (ενσωματώνει τις κατηγορίες υπέρβαρων και παχύσαρκων ατόμων)] και των υπόλοιπων μεταβλητών σε κατηγορική μορφή. / In this thesis, using a sample that consisted of 4458 Caucasian men, for which we had the following available: - Body Mass Index (BMI) - Sex, - Age, and - The genetic characteristics of 23 genes (ie alleles) we examined: - The existence of major (individual) effects of these factors (gender, age, alleles) in BMI, and - The impact of interactions between up to three factors in BMI. After the necessary pre-processing of data (search for duplicate entries and deletion, coding, extraction of descriptive statistics, etc.) we performed parametric and non parametric statistical tests using the total of 26 available variables. The statistical methods used were as follows (in brackets are some brief features of the controlled variables as appropriate): - Linear correlation of Pearson (between BMI and age, and between BMI and sex) - Analysis of variance (ANOVA) (using BMI as a quantitative continuous variable and other variables in categorical form) - Chi-square test: o Using the BMI, in categorical form of four categories (underweight, normal weight, overweight, obese) and other variables in categorical form, and o Using the BMI, in categorical form of two categories [normal weight (incorporates underweight and normal weight), non-normal weight (incorporates overweight and obese)] and other variables in categorical form - Multifactor Dimensionality Reduction (MDR), using the BMI in categorical form of two categories [normal weight (incorporates underweight and normal weight), non-normal weight (incorporates overweight and obese)] and other variables in categorical form.

Σήμερα η επιστήμη υπόσχεται νέες ανακαλύψεις που θα μας επιτρέπουν να ζούμε όχι μόνο περισσότερο αλλά και καλύτερα. Πρωτεύοντα ρόλο σε αυτή τη διαπίστωση κατέχει η φαρμακοβιομηχανία, όπου μέσω της συνεχούς έρευνας και ανάπτυξης παράγει νέα, καινοτόμα, πρωτότυπα φάρμακα. Τα πρωτότυπα φάρμακα εξακολουθούν να κατέχουν ηγετική θέση στην παγκόσμια φαρμακευτική αγορά, παρόλο που μετά τη λήξη της πατέντας τους δέχονται έντονες πιέσεις από την παραγωγή των αντίστοιχων γενοσήμων φαρμάκων. Είναι απαραίτητο να τονιστεί ο σημαντικός ρόλος των πρωτοτύπων στην προστασία της δημόσιας υγείας, όταν μάλιστα στην ελληνική αγορά έχουν εισέλθει μια πλειάδα γενόσημων φαρμάκων, υπό το μανδύα της οικονομικής κρίσης και της περιστολής των φαρμακευτικών δαπανών. Μέσα σε αυτό το πλαίσιο, η παρούσα διπλωματική εργασία προσπαθεί να αναζητήσει τους λόγους και τα κίνητρα της συνταγογράφησης των πρωτότυπων φαρμάκων από τους Έλληνες γιατρούς, μέσα σε ένα ταραχώδες συνεχώς μεταβαλλόμενο εξωτερικό περιβάλλον. Ουσιαστικά λοιπόν αναζητήσαμε ποιοι είναι αυτοί οι παράγοντες που κάνουν τους γιατρούς να συνταγογραφούν τα πρωτότυπα φάρμακα και πως αυτοί σχετίζονται με μια σειρά εξωτερικών παραγόντων. Τα ευρήματα της μελέτης προέκυψαν από τις απαντήσεις που έδωσαν 83 γιατροί διαφόρων ειδικοτήτων. Για την επιλογή των γιατρών δόθηκε έμφαση στη συμμετοχή ειδικοτήτων που έχουν υψηλή συνταγογράφηση, με κύριες ειδικότητες τους παθολόγους και τους ορθοπεδικούς. Η έρευνα πραγματοποιήθηκε σε γιατρούς των περιοχών των νομών Αχαΐας, Ηλείας και Κεφαλονιάς. Τα σημαντικότερα συμπεράσματα που προέκυψαν μετά τη στατιστική ανάλυση των απαντήσεων που δόθηκαν ήταν: 1) η πολύ μεγάλη αποδοχή που εξακολουθούν να έχουν τα πρωτότυπα φάρμακα από την ελληνική ιατρική κοινότητα, ακόμα και όταν υπάρχουν αντίστοιχα γενόσημα, 2) το ευρύτερο πλαίσιο των παραγόντων που επηρεάζουν τη συνταγογραφία των γιατρών είναι: α) η αποτελεσματικότητα, β) το κύρος/όνομα της φαρμακευτικής εταιρίας, γ) η τιμή του φαρμάκου, δ) η καινοτομία, ε) η ασφάλεια/ανεπιθύμητες ενέργειες, 3) οι εταιρίες με πρωτότυπα φάρμακα επηρεάζουν τη συνταγογραφία των γιατρών ανάλογα με το κύρος και το όνομά τους, 4) η άσχημη οικονομική κατάσταση που επικρατεί στη χώρα καθώς και τα μέτρα που έχουν ληφθεί στο χώρο της υγείας, δείχνουν να στρέφουν κάποιους γιατρούς από τα πρωτότυπα προς τα γενόσημα, 5) οι «διαμορφωτές γνώμης» επηρεάζουν σχετικά τη συνταγογραφία των Ελλήνων γιατρών, μόνο όμως όταν εμφανίζονται σε συνέδρια και συμπόσια ως ανεξάρτητοι επιστήμονες, ενώ δεν την επηρεάζουν καθόλου ως προσκεκλημένοι ομιλητές σε εταιρικές εκδηλώσεις, 6) οι πρακτικές marketing των εταιριών με πρωτότυπα υπερτερούν από τις αντίστοιχες των εταιριών με γενόσημα, 7) ο ιατρικός επισκέπτης επηρεάζει θετικά τη συνταγογραφία των γιατρών όταν είναι καλά ενημερωμένος για το φάρμακό του, 8) παρατηρείται τάση των γιατρών για χαμηλό ρίσκο στη συνταγογράφηση, 9) τα γενόσημα φάρμακα είναι πολύ πιο πιθανό να συνταγογραφηθούν σε αδύναμες οικονομικά και κοινωνικά ομάδες. Συμπερασματικά θα μπορούσαμε να πούμε πως οι Έλληνες γιατροί εξακολουθούν να εμπιστεύονται τόσο τα πρωτότυπα φάρμακα που προστατεύονται με πατέντα, όσο και τα πρωτότυπα εκτός πατέντας φαρμακευτικά σκευάσματα (σκευάσματα δηλαδή τα οποία αν και κυκλοφόρησαν ως πρωτότυπα έχουν απολέσει την προστασία της πατέντας τους). Παρόλο όμως που θεωρούν τα προαναφερθέντα φάρμακα αποτελεσματικά και αξιόπιστα, μια σειρά από εξωτερικούς παράγοντες τους δημιουργεί την τάση να κινηθούν προς την κατεύθυνση των γενοσήμων, περισσότερο από ότι στο πρόσφατο παρελθόν. / Today science promises new discoveries that will allow us to live not only longer but also better. The pharmaceutical industry plays a leading role to this fact where through continuous research and development, new, innovative, brand named drugs are produced. Brand named drugs continue to hold the leading place in the global pharmaceutical market, although after the expiration of their patent they face severe pressure from the production of their counterparts, generic drugs. It is essential to emphasize the important role that brand named drugs have to the protection of the public health, even though at the same time many unknown generic drugs have entered the Greek pharmaceutical market under the justification of the financial crisis and the containment of pharmaceutical expenditures. Under this prism, the present thesis tries to determine the reasons and the motivations of Greek physicians for prescribing brand names drugs, within a turbulent and constantly changing external environment. Our basic purpose was to discover the factors that make the physicians prescribebrand named drugs and how these factors were related with a number of external factors. The findings of this thesis are derived from the answers given by 83 doctors of different specialties. The specialties were those that have high prescription capability, with pathologists and orthopedics being the two most numerous specialties. The research was conducted with the participation of doctors from the counties of Achaia, Ilia and Cephalonia. The most important findings that came up after the statistical analysis of the answers given were: 1) The great acceptance that brand named drugs still have from the Greek medical community, even when their counterpart generics exist in the market 2) The main factors that influence the doctors prescriptions are: a) the efficacy of the medicine b) the prestige / name of the pharmaceutical company c) the price of the medicine d) the innovation of the medicine e) the safety / side effects 3) The pharmaceutical companies that produce brand named drugs influence the doctors prescriptions by their prestige and good name 4) The financial crisis in Greece and the measures that have been taken by the state for reducing the pharmaceutical expenditures seem to influence some doctors to prescribe more generics than they did in the past 5) “Opinion leaders” influence the prescription attitude of the Greek doctors only when they appear to congresses and forums as “independent” scientists. On the other hand they seem not to influence at all when they appear as speakers to any corporate event sponsored by a pharmaceutical company 6) Marketing practices of companies producing brand named drugs seem to be more effective than those that produce generic drugs 7) A medical representative that is well educated about his drug positively influences the prescription habits of the doctors 8) It is observed a tendency of doctors for taking low risk when they prescribe madicines to their patients 9) Generic drugs are more likely to be prescribed to low income and low social status groups of the population. In conclusion we can say that Greek doctors still trust not only the brand named drugs protected under patent, but also the off patent brand name drugs (brand named drugs that their patent has expired). Although they consider the aferementioned drugs effective and reliable, a number of external factors create a tendency for them to prescribe now more generic drugs than they used to prescribe in the recent past.

Η αύξηση των ποσοστών της παχυσαρκίας, σε παγκόσμιο επίπεδο, ακολουθεί αυξανόμενους ρυθμούς κατά τη διάρκεια των τελευταίων δεκαετιών, συγκεντρώνοντας το ενδιαφέρον ενός σημαντικού αριθμού επιστημόνων στον τομέα των οικονομικών της υγείας. Η παρούσα διατριβή έχει σκοπό να καλύψει τέσσερα ερευνητικά ερωτήματα που σχετίζονται με τα οικονομικά της παχυσαρκίας. Συγκεκριμένα, στα πλαίσια του πρώτου δοκιμίου, η παχυσαρκία μοντελοποιείται ως μια στοχαστική διαδικασία, διερευνάται ο δυναμικός της χαρακτήρας καθώς και οι πηγές της παρατηρούμενης εμμονής. Για αυτό το σκοπό εκτιμώνται κατάλληλα δυναμικά υποδείγματα διακριτών επιλογών, χρησιμοποιώντας διαστρωματικά στοιχεία χρονολογικών σειρών για την περίπτωση ενηλίκων στις ΗΠΑ (NLSY79). Στα πλαίσια του ίδιου κεφαλαίου, επιχειρείται επίσης και μια μελέτη της εμμονής στο σύνολο των κατηγοριών του σωματικού βάρους (φυσιολογικού βάρους, υπέρβαροι, παχύσαρκοι) εφαρμόζοντας δυναμικά διατεταγμένα υποδείγματα. Τέλος, παρουσιάζονται οι απορρέουσες προτάσεις πολιτικής. Στη συνέχεια, χρησιμοποιώντας διαχρονικά στοιχεία από την ίδια βάση δεδομένων (NLSY79), διερευνάται η εμμένουσα συμπεριφορά της διάρκειας της παχυσαρκίας καθώς και οι προσδιοριστικοί παράγοντες των πιθανοτήτων εξόδου από την παχυσαρκία και επαν-εισόδου στην παχυσαρκία. Εφαρμόζοντας μη-παραμετρικά μοντέλα καθώς και πολυ-μεταβλητά διακριτά υποδείγματα κινδύνου, που λαμβάνουν υπόψη τους τη μη-παρατηρούμενη χρονικά αμετάβλητη ετερογένεια των ατόμων, καταδεικνύεται ότι η πιθανότητα εξόδου από την κατάσταση της παχυσαρκίας χαρακτηρίζεται από μια αρνητική εξάρτηση από τη διάρκεια (negative duration dependence). Όσον αφορά στις επιπτώσεις πολιτικής, η ύπαρξη «πραγματικής» εξάρτησης από τη διάρκεια υποδηλώνει ότι οι παρεμβάσεις των πολιτικών δημόσιας υγείας πρέπει να στοχεύουν πρωτίστως στους «πρόσφατα παχύσαρκους». Το τρίτο εμπειρικό δοκίμιο πραγματεύεται τις επιπτώσεις της παχυσαρκίας στην αγορά εργασίας των ΗΠΑ και ειδικότερα στην περίπτωση των μισθών. Εκμεταλλευόμενοι τα ευρήματα των προηγούμενων αναλύσεων σχετικά με την εμμένουσα συμπεριφορά της παχυσαρκίας, μπορεί να θεωρηθεί ότι η παχυσαρκία αποτελεί μια σχετικά σταθερή κατάσταση που χαρακτηρίζεται από μειωμένη κινητικότητα. Ως εκ τούτου, γίνεται εφικτή η ανάλυση των μισθολογικών χασμάτων μεταξύ παχύσαρκων και μη-παχύσαρκων εργαζομένων, εφαρμόζοντας κατάλληλα υποδείγματα διάσπασης μισθών κατά Oaxaca-Blinder. Τα σχετικά ευρήματα καταδεικνύουν την ύπαρξη μισθολογικών χασμάτων εις βάρος των παχύσαρκων λευκών ανδρών και γυναικών. Τα εν λόγω μισθολογικά χάσματα μπορούν να ερμηνευθούν -σε ικανοποιητικό βαθμό- από τις διαφορές στα παρατηρούμενα χαρακτηριστικά μεταξύ παχύσαρκων και μη παχύσαρκων εργαζομένων και, ειδικότερα, από τις διαφορές στο επίπεδο εκπαίδευσης. Τέλος, το τελευταίο δοκίμιο της παρούσας διατριβής διερευνά τους προσδιοριστικούς παράγοντες των αποτελεσμάτων σωματικού βάρους στην περίπτωση της Ελλάδας χρησιμοποιώντας -για πρώτη φορά- πρόσφατα δεδομένα από την Εθνική Έρευνα Υγείας (GNHS-2009). Για τις ανάγκες της ανάλυσης εφαρμόστηκε μια σειρά από οικονομετρικές τεχνικές εκτίμησης διαφορετικής φύσης (γραμμικά υποδείγματα ελαχίστων τετραγώνων, διατεταγμένα μοντέλα και μη-δεσμευμένες παλινδρομήσεις ποσοστιαίων σημείων). Τα σχετικά αποτελέσματα δείχνουν ότι οι εκτιμήσεις μη-δεσμευμένων παλινδρομήσεων ποσοστιαίων σημείων οδηγούν σε σημαντικές ποσοτικές και ποιοτικές διαφοροποιήσεις στις επιπτώσεις των διαφόρων προσδιοριστικών παραγόντων του σωματικού βάρους, σε σχέση τόσο με τα διατεταγμένα μοντέλα όσο και με τις γραμμικές παλινδρομήσεις ελαχίστων τετραγώνων. Επομένως, οι υπεύθυνοι χάραξης πολιτικής για την αντιμετώπιση του αυξημένου σωματικού βάρους στην Ελλάδα θα πρέπει να βασίζονται σε εμπειρικά μοντέλα και τεχνικές εκτίμησης που λαμβάνουν υπόψη τους το σύνολο της κατανομής του ΔΜΣ και όχι συγκεκριμένα τμήματά της. / Recently economists pay a lot of attention on the analysis of obesity since the prevalence of obesity is widespread. This dissertation examines four research questions associated with the Economics of Obesity. Specifically, with respect to the first empirical chapter, obesity is modeled as a dynamic stochastic process and patterns of obesity experiences are investigated. Longitudinal data from US adults (NLSY79) and appropriate dynamic models were utilized. Strong persistence was detected in obesity and the body-mass-index (BMI), albeit with different properties. While controlling for initial conditions (early-life endowments and family background), the identified obesity persistence was decomposed into unobserved heterogeneity and genuine state dependence. Results from the sensitivity analysis show that obesity has a lasting effect, which however is not stable across the BMI distribution, exhibiting a steeper decline at BMI levels close to the clinical definition of obesity. Moreover, in the same chapter, we also explore the dynamic behavior of alternative fatness states (normal weight, overweight and obese) and the corresponding persistence, utilizing appropriated dynamic ordered models. Relevant policy implications are discussed. The second chapter investigates the dynamic patterns the duration of obesity and identifies the determinants of obesity-spell exits and re-entries. We utilize longitudinal data from the NLSY79, as before. Non-parametric techniques are applied to investigate the relationship between exit from obesity and spell duration. Multivariate discrete hazard models are also estimated, taking into account duration dependence and observed and time-invariant unobserved heterogeneity. In all cases, the probability of exiting obesity is inversely related to the duration of the obesity spell. Without controlling for unobserved heterogeneity, the probability of exit after one wave in obesity is 31.5 per cent; it is reduced to 3.8 per cent after seven or more waves. When time-invariant unobserved heterogeneity is taken into account, the estimated probabilities are slightly larger and broadly similar (36.8 and 10.3, respectively), which suggests that the identified negative duration dependence is not primarily due to composition effects. The obtained results indicate that public health interventions targeting the newly obese may be particularly effective at reducing incidence of long durations of obesity. In the third empirical chapter we investigate obese/non-obese wage differentials using data for white individuals from the 2000 wave of the NLSY79. Based on the results from the previous chapters, we assume that obesity is a rather permanent characteristic that associated with relatively small mobility. Hence, typical Oaxaca-Blinder wage decompositions could be applied in order to identify the proportion of the observed gender-specific wage differential between obese and non-obese. Based on numerous specifications and alternative sub-samples the results provide strong evidence for the existence of wage differentials in favor of non-obese individuals, which can be mostly explained by differences in early human capital investments and especially schooling investments. Finally, an attempt was made to identify the determinants of body-weight in Greece, utilizing individual-level data from the National Health Survey of 2009. BMI is treated as both, a cardinal and an ordinal measure of body-weight, while different estimation techniques are applied (OLS, ordered probit and unconditional quantile regressions). We employ a wide range of demographic, socio-economic, lifestyle, health-related and regional characteristics. The unconditional quantile regression estimates indicate that the impact of several correlates across the BMI distribution is distinctive. This differentiation concerns the effects of age, education, family income, physical activity, employment status, smoking, health-related impairments and regional characteristics. Thus, examining the entire BMI distribution and targeting specific segments of the Greek population can improve the efficiency of public health policies against obesity.

Η παρούσα εργασία μελετά την ανάπτυξη ενός ευέλικτου συστήματος αντιμικροβιακής προστασίας για εφαρμογή σε είδη ρουχισμού και υφάσματα οικιακής χρήσης. Πιο συγκεκριμένα αναπτύχθηκαν διασυνδεδεμένα πολυμερικά νανοσφαιρίδια πολυστυρολίου-διβινυλοβενζολίου στα οποία ενσωματώθηκε Triclosan, μία ευρέος φάσματος εμπορική αντιμικροβιακή ουσία. Σημειώνεται ότι στο πλαίσιο ανάσχεσης των ενδονοσοκομειακών λοιμώξεων η ανάπτυξη αντιμικροβιακών νοσοκομειακών στολών, σεντονιών και άλλων σχετικών κλωστοϋφαντουργικών προϊόντων αποτελούν τις τελευταίες δεκαετίες αντικείμενο έντονου επιστημονικού ενδιαφέροντος. Το μέγεθος των νανοσωματιδίων βρέθηκε μετά από εξέταση με ηλεκτρονική μικροσκοπία σάρωσης (SEM) και δυναμική σκέδαση φωτός (DLS) να κυμαίνεται μεταξύ 35-350 nm ανάλογα την σύσταση. H θερμική συμπεριφορά τους μελετήθηκε μέσω διαφορικής θερμιδομετρίας σάρωσης (DSC) και διαπιστώθηκε σημείο τήξεως στους ~425 οC. Χρησιμοποιώντας την φασματοσκοπία UVVis προσδιορίστηκε ο πραγματικός εγκλωβισμός του αντιμικροβιακού στο σύστημα κατά μέσο όρο σε ποσοστό ~72% του ονομαστικού και παρακολουθήθηκε ο ρυθμός αποδέσμευσης του σε διαλύματα αιθανόλης-νερού. Επιπλέον, τα σφαιρίδια που όπως διαπιστώθηκε παρουσιάζουν χαρακτηριστικά ελεγχόμενης αποδέσμευσης ενσωματώθηκαν σε μήτρες πολυπροπυλενίου οι οποίες υπό την μορφή φιλμ εφελκύστηκαν μονοαξονικά. Τέλος κάνοντας χρήση της δονητικής φασματοσκοπίας Raman εκτιμήθηκε ο μοριακός προσανατολισμός που επιβλήθηκε στα εφελκυσμένα φιλμ και συσχετίσθηκε με την παρατηρούμενη μείωση που επιτεύχθηκε στην κινητική αποδέσμευσης της εγκλωβισμένης δραστικής ουσίας. Το πρώτο κεφάλαιο της παρούσας εργασίας ασχολείται με το πρόβλημα της μικροβιακής επιμόλυνσης υφασμάτων, τις διάφορες λύσεις που έχουν προταθεί κατά καιρούς και τέλος αναλύει τον στόχο της παρούσας εργασίας. Στο δεύτερο κεφάλαιο επεξηγείται η έννοια της ελεγχόμενης αποδέσμευσης και περιγράφονται οι διάφορες κατηγορίες συστημάτων ελεγχόμενης χορήγησης μαζί με χαρακτηριστικά παραδείγματα. Τα νανοσωματίδια, η σύστασή, οι μοναδικές ιδιότητες, οι εφαρμογές και οι διάφοροι τρόποι σύνθεσης και χαρακτηρισμού τους συζητούνται στο τρίτο κεφάλαιο. Το τέταρτο κεφάλαιο αναφέρει πληροφορίες για τα υλικά και επεξηγεί τις τεχνικές που χρησιμοποιήθηκαν στην σύνθεση, την επεξεργασία και τον χαρακτηρισμό των νανοσωματιδίων και των μιγμάτων τους. Τέλος στο πέμπτο κεφάλαιο παρουσιάζονται τα αποτελέσματα των πειραμάτων που πραγματοποιήθηκαν και ακολουθεί ο σχολιασμός τους. / The present thesis studies the development of a versatile system of antimicrobial protection for use in clothing and household products. In particular Triclosan incorporated crosslinked polystyrenedinylbenzene nanobeads were developed; triclosan is a widely used antimicrobial agent. It is noted that the health hazards arising during nosocomial treatment due to infections caused by microbial pathogens and the means to protect oneself against such threats have become the subject of many research activities during the last few decades. The size of the nanoparticles after examination with scanning electron microcopy (SEM) and dynamic light scattering (DLS) was found to vary between 35-350 nm depending on the system formulation. Their thermal behavior was studied with differential scanning calorimetry (DSC) and their melting point was measured at ~425 oC. Using UV-Vis spectroscopy the real encapsulation efficiency of the antimicrobial in the system was determined at ~72% and its release kinetics were studied in a water-ethanol solution. The nanobeads possess controlled release properties; they were furthermore incorporated into polypropylene matrixes which were uniaxially drawn in film form. Finally utilizing polarized Raman spectra, the draw induced molecular orientation of the films was correlated to the relevant variation of the related antimicrobial release kinetics. The first chapter of the present thesis reviews the textile microbial infections and the various solutions that have been proposed showing up the specific research goal targeted. In the second chapter the meaning of controlled release is explained and the basic system categories involved are presented along with characteristic examples. The nanoparticles, their composition, special attributes, applications, synthesis and characterization techniques are the subject of the third chapter. The fourth chapter reports information about the materials and the methods used in the synthesis, postprocessing and characterization of the nanoparticles and their blends. Finally the last chapter presents the experimental results and relevant comments.

Η παρούσα μελέτη οδηγεί στην εξαγωγή συμπερασμάτων σχετικά με τη δραστικότητα στεροειδών εστέρων της Ν-ακετυλο-μελφαλάνης. Τα στοιχεία που προκύπτουν από την παραπάνω μελέτη δύνανται να συμπληρώσουν και να ενισχύσουν τα ήδη υπάρχοντα δεδομένα για τη συγκεκριμένη κατηγορία ενώσεων αφενός και, αφετέρου, να παρέχουν νέα δεδομένα για την αξιολόγηση και το μελλοντικό σχεδιασμό βελτιωμένων πιθανών στεροειδικών προφαρμάκων του συγκεκριμένου αλκυλιωτικού παραγοντα. Η βιολογική αξιολόγηση των νεοσύστατων ενώσεων περιλαμβάνει, στα πλαίσια της παρούσας εργασίας, την in vitro μελέτη τους όσον αφορά στην ικανότητα επαγωγής της Ανταλλαγής των Αδελφών Χρωματίδων (SCE) και αναστολής του Δείκτη Πολλαπλασιασμού (PRI), ως δείκτες της ενδεχόμενης in vivo αντιλευχαιμικής τους δράσης. Η μέτρηση της Ανταλλαγής των Αδελφών Χρωματίδων αποτελεί μία γρήγορη κι ευαίσθητη μέθοδο για την ανίχνευση παραγόντων που προκαλούν βλάβες στο γενετικό υλικό [210]. Η ικανότητα αποκοπής και επιδιόρθωσης διαφόρων τύπων αλλοιώσεων του DNA είναι μία γενικότερη ιδιότητα των ζωντανών κυττάρων, συμπεριλαμβανομένων και των καρκινικών. Η μη επιδιορθωμένη βλάβη, λοιπόν, εκφρασμένη σαν Ανταλλαγή των Αδελφών Χρωματίδων (SCE) σε φυσιολογικά κύτταρα, που έχει προκληθεί από συγκεκριμένες ενώσεις, υποδεικνύει ανάλογα την αδυναμία καρκινικών κυττάρων ζώντων οργανισμών να επιδιορθώσουν βλάβες που προκαλούνται από τους ίδιους παράγοντες. Η παραπάνω διατύπωση επαληθεύεται από πλήθος μελετών όπου η in vitro επαγωγή των SCEs συσχετίζεται άμεσα και σε περιπτώσεις, ανάλογα με την in vivo αντινεοπλασματική δραστικότητα ενώσεων της κατηγορίας των αλκυλιωτικών παραγόντων και των στεροειδικών εστέρων τους [165,173,174,197]. Αξιολογώντας τα αποτελέσματα της in vitro μελέτης, λοιπόν, διαπιστώνεται καταρχήν η περιορισμένη κυτταροτοξική ικανότητα της Ν-ακετυλο-μελφαλάνης έναντι του μη τροποποιημένου φαρμάκου, που εμφανίζεται περίπου 5 φορές περισσότερο δραστικό όσον αφορά την επαγωγή της SCE. Μελέτες, που αναφέρουν ότι η εισαγωγή της συγκεκριμένης τροποποίησης στο μόριο του φαρμάκου καθιστά τον αλκυλιωτικό παράγοντα πολύ λιγότερο τοξικό έναντι φυσιολογικών κυττάρων, καθιστούν την παραπάνω διαπίστωση αναμενόμενη. Σχολιάζοντας, περαιτέρω, τα αποτελέσματα που έδωσαν οι στεροειδείς εστέρες, είναι δυνατό να διατυπωθεί γενικότερα ότι η σύζευξη με τους στεροειδικούς σκελετούς αυξάνει σε όλες τις περιπτώσεις την ικανότητα πρόκλησης αλλοιώσεων στο γενετικό υλικό συγκριτικά με τον αλκυλιωτικό παράγοντα και, μάλιστα, σε ορισμένες από αυτές την καθιστά εφάμιλλη ή/και υπέρτερη σε σχέση με τη μη τροποποιημένη μελφαλάνη. Το γεγονός αυτό συνηγορεί με τα ως τώρα στοιχεία για τη θετική επίδραση του στεροειδικού φορέα. Εστιάζοντας, πιο συγκεκριμένα, στις διαφοροποιήσεις των στεροειδικών σκελετών, διαπιστώνεται καταρχήν ότι η εισαγωγή διπλού δεσμού μεταξύ 5 και 6 θέσης οδηγεί σε εμφανή ενίσχυση της δράσης των τελικών μορίων τόσο στην περίπτωση του σκελετού του ανδροστανίου όσο και στην περίπτωση του χολεστανίου. Περισσότερο αξιοσημείωτη διαφοροποίηση στη δράση, ωστόσο, εντοπίζεται στην περίπτωση του ανδροστανίου στη συγκέντρωση 0,4μΜ. Όσον αφορά στην εισαγωγή της NHCO ομάδας στο Δ δακτύλιο του απλού ανδροστανίου παρατηρείται αξιόλογη ενίσχυση της δράσης καταλήγοντας σε διπλασιασμό σχεδόν της γενοτοξικής δράσης του αρχικού εστέρα και παρέχοντας το δραστικότερο προϊόν. Αξιοσημείωτο παρουσιάζεται το γεγονός ότι σε σχέση με τον αλκυλιωτικό παράγοντα η επαγωγή των SCEs που προκλήθηκε από τον εστέρα με τον τροποιημένο στεροειδικό σκελετό είναι 6 φορές ισχυρότερη, ενώ ισχυρότερη εμφανίζεται και συγκριτικά με τη μελφαλάνη. Όλα τα παραπάνω στοιχεία ήταν αναμενόμενα στον αρχικό σχεδιασμό και επιβεβαιώνουν τα δεδομένα της βιβλιογραφίας. Όλες οι ενώσεις στην in vitro μελέτη χρησιμοποιήθηκαν σε δύο διαφορετικές συγκεντρώσεις. Με την αύξηση της δόσης παρατηρείται και ενίσχυση της δράσης των εστέρων με εξαίρεση το λακταμικό παράγωγο που η δράση του διατηρείται σχεδόν σταθερή. Κατά συνέπεια δύναται να επάγει τη δράση του σε μικρότερες δόσεις γεγονός που μπορεί να αποδειχτεί πλεονεκτικό σε in vivo χορήγηση. Όσον αφορά στην επίδραση των υπό μελέτη ενώσεων στο ρυθμό πολλαπλασιασμού των κυττάρων (PRI), διαπιστώνεται ότι ο PRI παραμένει στα ίδια περίπου επίπεδα με την ομάδα ελέγχου, κατά συνέπεια δεν παρατηρείται κυτταροστατική δράση. Τα παραπάνω συμπεράσματα έρχονται, σε γενικές γραμμές, σε συμφωνία με τα δεδομένα που έχουν παρουσιαστεί στο κεφάλαιο 4. Η σύζευξη του αλκυλιωτικού παράγοντα σε στεροειδικούς σκελετούς φαίνεται ότι εξυπηρετεί, πέρα από τη βελτίωση της μεταφοράς του κυτταροτοξικού παράγοντα, και την ενίσχυση της τελικής του δράσης, όπως διαπιστώνεται κυρίως με τον τροποποιημένο σκελετό. Πράγματι, η εισαγωγή της NHCO ομάδας ως ενδοκυκλικής λακτάμης οδήγησε σε παράγωγο με εμφανώς ενισχυμένη γενοτοξική ικανότητα. Η παραπάνω τροποίηση συνεισφέρει, αφενός, στην αύξηση της διαλυτότητας του τελικού μορίου στο ενδοκυτταρικό περιβάλλον, γεγονός που διευκολύνει την προσέγγιση του φαρμάκου στο θεραπευτικό στόχο, και, αφετέρου, αλληλεπιδρά ενδεχομένως με ανάλογες ομάδες που απαντώνται σε πρωτεΐνες και νουκλεϊκά οξέα. Επιπλέον, δεν παραλείπεται και η πιθανότητα ενζυμικές διεργασίες να μετατρέπουν τη συγκεκριμένη ομάδα του στεροειδικού σκελετού σε κυτταροτοξικά ενεργά ενδιάμεσα με συνέπεια τη συνεργική δράση στεροειδούς και αλκυλιωτικού παράγοντα. Η παραπάνω in vitro μελέτη σε φυσιολογικά λεμφοκύτταρα, βέβαια, παρέχει την ένδειξη για την ενδεχόμενη αντιλευχαιμική δράση. Μεγάλο ενδιαφέρον θα παρουσίαζε μία in vivo μελέτη σε καρκινικά μοντέλα. Είναι κατανοητό ότι εντός του οργανισμού το φάρμακο υπόκειται σε διάφορες μεταβολικές διεργασίες που απουσιάζουν από την in vitro μελέτη και, ταυτόχρονα, στο διαφοροποιημένο ενζυμικό προφίλ της νεοπλασίας, στοιχεία που πιθανά επηρεάζουν την τελική αντικαρκινική δράση. Συνυπολογίζοντας, λοιπόν, και τα αποτελέσματα μίας in vivo μελέτης μπορούμε να εξάγουμε πιο ασφαλή συμπεράσματα για τη σχέση χημικής δομής-βιολογικής δράσης και το μελλοντικό σχεδιασμό ανάλογων ενώσεων με βελτιωμένες ιδιότητες. / -

Είναι ευρέως γνωστό από παλιά ότι οι μουστάρδες του αζώτου όταν είναι συνδεδεμένες μέσω ενός εστερικού δεσμού με ένα στεροειδές μόριο ή με ένα τροποποιημένο στεροειδές, τότε εμφανίζουν μικρότερη τοξικότητα και καλύτερη αντινεοπλασματική δράση. Προκειμένου να επιβεβαιώσουμε το ρόλο του στεροειδικού μορίου στην έκφραση της αντιλευχαιμικής ενεργότητας, επανασυνθέσαμε 16 ανάλογα της μουστάρδας 4-Μe-CABA και τα εξετάσαμε στη λευχαιμία Ρ388 in vivo και σε φυσιολογικά ανθρώπινα λεμφοκύτταρα in vitro. H πλειοψηφεία των εξεταζόμενων ενώσεων εμφάνισε χαμηλή τοξικότητα-χαμηλότερη τοξικότητα από αυτήν της μουστάρδας- ενώ η αντιλευχαιμική δράση αυξήθηκε σημαντικά. Όσον αφορά στις τροποποιήσεις αποδείχτηκε για μια ακόμη φορά ότι η ύπαρξη της ΝΗ-CΟ ομάδας ως εξωκυκλικό αμίδιο συνεισεφέρει σημαντικά στην δράση του μορίου μόνο όμως όταν βρίσκεται σε β-διαμόρφωση. Η μετατροπή του Β αλλά και του D στεροειδικού σκελετού σε λακταμικό ενίσχυσε την αντιλευχαιμική δράση των μορίων. Επίσης τα 7-οξειδωμένα παράγωγα αποδείχτηκαν καλύτερα από τα μη οξειδωμένα ανάλογα. Τα ευρήματα μας υποστηρίζουν ότι το στεροειδικό κομμάτι αυτών των ενώσεων δεν είναι μία απλή βιολογική πλατφόρμα όπως εικαζόταν για χρόνια. / It is commonly known that nitrogen mustards when conjugated with steroids or modified steroids via esteric bond show low toxicity and better antileukemic activity. In order to confirm the role of the steroidal moiety on the expression of anti-leukemic activity we re-synthesized 15 derivatives of the 4-Μe-CABA mustard and tested them on leukaemia P388 in vivo and in normal human lymphocytes in vitro.The majority of the tested compounds showed low toxicity while the measured antileukemic potency was significantly increased.As far as the modifications that were tested, once more it was proved that the existence of the ΝΗ-CΟ moiety when out of the ring as an amidic group contributes significantly to the activity of the molecule only if it is at axial conformation. The lactamization of the B-steroidal ring as well as the lactamization of the D-steroidal ring rendered the molecule more potent. Furthermore the 7-oxidized derivatives proved better than the non-7-oxidized derivatives. Our findings support the notion that the steroidal part of these molecules is not just a simple biological platform as has been speculated for years.

Τα υποδείγματα δεικτών διάχυσης χρησιμοποιούνται για την πρόβλεψη χρονοσειρών όπως το ΑΕΠ ή ο πληθωρισμός.Η μέθοδος αυτή στηρίζεται στην εκτίμηση παραγόντων με την μέθοδο των κύριων συνιστωσών. / Diffusion Index Models are used in forecasts of time series such as GNP or inflation.This method is based on estimation of factors with the method of principal components.