Dans certains cancers, le ligand nétrine-1 (NTN1) est surexprimé, induisant alors une inhibition de l'apoptose induite par ses récepteurs à dépendance DCC et UNC5H, et promouvant ainsi la progression tumorale. Néanmoins, dans d'autres cancers, l'inhibition sélective de l'apoptose induite par cette voie de signalisation est liée à la perte d'expression de protéines pro apoptotiques effectrices. Dans cette étude, nous avons montré chez l'homme qu'une forte proportion de cancers mammaires et pulmonaires subit des pertes d'expression de DAPK1 et NTN1 liées à l'hyperméthylation de leur promoteur. DAPK1 est une protéine kinase notamment responsable de la transmission du signal proapoptotique des récepteurs à dépendance en absence de leur ligand nétrine-1. L'inhibition de la méthylation de l'ADN à l'aide d'épidrogues telles que la décitabine dans les cancers exprimant faiblement NTN1 restaure l'expression à la fois de DAPK1 et NTN1. Ainsi, la combinaison de traitements décitabine avec des stratégies induisant le silence transcriptionnel de NTN1, ou des anticorps bloquant l'interaction entre le ligand (NTN1) et son récepteur (UNC5B dans le cas présent), induit la potentialisation de la mort cellulaire des tumeurs, et bloque efficacement la croissance tumorale dans différents modèles animaux. Ainsi, combiner l'utilisation d'inhibiteurs de la méthylation de l'ADN avec des agents neutralisant la nétrine-1 pourrait représenter une stratégie pertinente pour combattre ces cancers / In a substantial part of human cancers, netrin-1 (NTN1) is up-regulated and this upregulation is inhibiting apoptosis induced by its so-called dependence receptors DCC and UNC5H and thus promotes tumor progression. However, in other cancers, the selective inhibition of this dependence receptor death pathway relies on the silencing of pro-apoptotic effector proteins. We show here that a large fraction of human breast and lung tumors exhibits simultaneous DNA methylation-dependent loss of expression of NTN1 and of DAPK1, a serine threonine kinase known to transduce the netrin-1 dependence receptor pro-apoptotic pathway. The inhibition of DNA methylation by drugs such as decitabine in netrin- 1-low cancer cells restores the expression of both NTN1 and DAPK1. Consequently, the combination of decitabine with NTN1 silencing strategies or with an anti-netrin-1 neutralizing antibody potentiates tumor cell death and efficiently blocks tumor growth in different animal models. Thus, combining DNA methylation inhibitors with netrin-1 neutralizing agents may be a valuable strategy for combating cancer

La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est une maladie à transmission autosomale dominante causée par une répétition trinucléotidique CTG située dans la région 3’ non-traduite du gène dystrophia myotonica protein kinase (DMPK). La prévalence mondiale de la DM1 est de 8,26 personnes atteintes par 100 000 habitants : celle-ci est presque 20 fois plus importante au Saguenay-Lac-St-Jean en raison d’un effet fondateur. La présentation clinique de la DM1 peut comprendre divers symptômes dont de la faiblesse musculaire, de la myotonie, des cataractes, de l’insuffisance respiratoire, de l’arythmie cardiaque, de l’hypersomnolence et des troubles cognitifs et endocriniens. Par ailleurs, une grande variation dans la présence et la sévérité de ces symptômes est observée chez les patients et celle-ci n’est qu’en partie expliquée par la longueur des répétitions CTG. Plusieurs mécanismes pourraient expliquer la variabilité inexpliquée dont les défauts d’épissage, la mauvaise régulation des facteurs de transcription, la traduction non-ATG associée aux répétitions et les modifications épigénétiques, en particulier la méthylation de l’ADN. L’objectif de ce projet était donc d’évaluer l’impact de la méthylation de l’ADN au locus DMPK sur la variabilité phénotypique des patients atteints de DM1. Nous rapportons que la méthylation de l’ADN mesurée en amont et en aval de la répétition CTG est respectivement corrélée négativement et positivement avec la longueur de la répétition CTG. La présence d’une interruption de la répétition est associée à un niveau plus élevé de méthylation de l’ADN. À l’aide de modèles de régression linéaire multiple, nous démontrons que la méthylation de l’ADN contribue significativement et indépendamment de la longueur des répétitions CTG, à expliquer la variabilité́ de la force des dorsifléchisseurs de la cheville, de la force de préhension, de la force des pinces, de la capacité́ vitale forcée, du débit expiratoire de pointe, de la pression expiratoire et inspiratoire maximale. La méthylation de l’ADN explique une fraction de la variabilité phénotypique en DM1 et en association avec la longueur de la répétition CTG pourrait aider à améliorer la prédiction de la progression de la maladie chez ces patients. / Abstract : Myotonic dystrophy type 1 (DM1) is an autosomal dominant disorder caused by a CTG repeat extension in the 3’ untranslated region of the dystrophia myotonica protein kinase (DMPK) gene. Worldwide, the prevalence of DM1 is 8.26 affected persons per 100 000 persons, but it goes up to 158 affected persons per 100 000 in the Saguenay-Lac-St-Jean region of the province of Quebec (Canada) due to a founder effect. Clinical presentation includes muscular weakness, myotonia, cataracts, respiratory insufficiency, cardiac arrhythmia, hypersomnolence and endocrine and cognitive problems. There is a large variability in the presence and severity of these symptoms that is only partially explained by the CTG repeat length. Many mechanisms such as splicing defects, impaired regulation of transcription factors, repeat-associated non-ATG translation and epigenetic modifications, including DNA methylation, may explain this variability. The objective of this study was to assess the impacts of DNA methylation measured at the DMPK gene locus on phenotypic variability in DM1. We report that DNA methylation upstream of the repeat was negatively correlated with CTG repeat length whereas downstream DNA methylation was positively correlated. The presence of a variant repeat within the CTG repeat was associated with a higher level of DNA methylation. Linear multiple regression models support that DNA methylation contributes significantly and independently of the CTG repeat length to the variability of the ankle dorsiflexor, grip and pinch strengths, as well as forced vital capacity, peak expiratory flow and maximal inspiratory and expiratory pressures. DNA methylation could thus explain part of the phenotypic variability in DM1 and, together with CTG repeat length, could help improve the prediction of the progression of the disease.

La maintenance de la méthylation ADN sur les sites CG joue un rôle crucial dans le silencing des éléments transposables (TE) et l’expression correcte des gènes. Chez Arabidopsis thaliana, on observe, dans le mutant met1-3 déficient en méthylation CG, une apparition ectopique de méthylation CHG sur de nombreux gènes, ainsi qu’une relocalisation de la diméthylation de la lysine 9 de l’histone H3 (H3K9me2) de l’hétérochromatine vers l’euchromatine. Nous avons démontré que ceci est lié à un défaut de transcription au niveau du grand intron du gène codant la déméthylase H3K9me2 IBM1. Nous avons également constaté que dans les épihybrides F1 issus du croisement de plantes met1-3 avec une plante sauvage la méthylation CHG présente dans l’intron de l’allèle IBM1 hérité du parent mutant était perdue. Afin de définir si la perte de méthylation affecte également d’autres loci génomiques, et plus globalement à l’échelle du génome entier l’impact de la rencontre de deux épigénomes différents, nous avons analysé les profils de méthylation, de siRNAs et de transcription des épihybrides F1. Nos données révèlent que l’union de deux méthylomes distincts au sein d’un même génome provoque une restructuration considérable des profils épigénétiques et transcriptionnels. La méthylation CHG apparaissant sur de nombreux gènes dans met1 tend à persister, créant ainsi de nouveaux épiallèles pouvant être hérités. Du côté des TE, nombre d’entre eux sont déméthylés et réactivés, tandis que d’autres sont immédiatement reméthylés et resilencés. Ainsi, ces résultats contribuent à la compréhension de la stabilité de la méthylation ADN et de son rôle dans le contrôle différentiel des gènes et des TE. / Maintenance of DNA methylation at CG sites is crucial for silencing of transposable element (TE) and proper expression of genes. In Arabidopsis thaliana, met1-3 mutant, deficient in CG methylation, shows ectopic appearance of CHG methylation at numerous genes, as well as relocation of H3K9me2, from heterochromatin towards euchromatin. We have shown that this is due to a defect of the transcription of the large intron of the gene encoding the IBM1 H3K9me2 demethylase. We also found that, in the F1 epihybrids from the cross between met1 and WT plants, CHG methylation at the intron of the met1-derived IBM1 allele is lost. In order to define whether the loss of methylation at IBM1 also affects other genomic loci, and the impact of the union of two different epigenomes on methylation and transcription genome-wide, we analyzed the methylation, siRNA and transcription patterns of F1 epihybrids. Our data reveal that the union of two distinct methylomes within the same genome triggers considerable restructuring of epigenetic and transcriptional patterns. CHG methylation appearing in the mutant parent tends to persist in F1, creating new epialleles that can be inherited. On the TE side, lots of them are demethylated and reactivated while others are immediately remethylated and resilenced. Thus, our results provide new insights to the understanding of DNA methylation stability and its role in the differential control of genes and TEs.

Malgré le succès de l’Aide Médicale à la Procréation (AMP), des données récentes suggèrent un lien entre le recours à l’AMP et des pathologies liées à des erreurs épigénétiques. Afin d’évaluer l’impact des procédés in vitro de l’AMP sur la méthylation de l’ADN, nous avons analysé : 1) le profil de méthylation de 2 locus soumis à empreinte, H19DMR et KvDMR1, dans des ovocytes recueillis immatures, vitrifiés, puis mûris in vitro après réchauffement. Nous avons montré pour la première fois que le procédé vitrification/MIV pouvait constituer une alternative prometteuse pour préserver le potentiel procréatif des femmes avant un traitement anticancéreux, puisqu’il n’altérait pas l’empreinte parentale. 2) le profil de méthylation de H19DMR dans des embryons humains en retard de développement ainsi que dans les gamètes des géniteurs. Nous avons mis en évidence des anomalies de l’empreinte dans ces embryons, sans lien apparent avec les indications d’ICSI mais liées à des altérations survenues soit au cours de l’ovogenèse, soit au cours du développement précoce. 3) le profil de méthylation des promoteurs d’OCT4 et NANOG, gènes essentiels à l’expression de la pluripotence, dans des embryons bloqués après culture prolongée. Nous avons montré que le promoteur d’OCT4 était significativement hyperméthylé dans les embryons bloqués, en particulier dans la population de couples présentant uniquement une infertilité masculine, alors que le promoteur de NANOG était hypométhylé / Despite the success of Assisted Reproductive Technologies (ART), recent data suggest a link between the use of ART and diseases related to epigenetic errors. To evaluate the impact of ART on DNA methylation, we analyzed: 1) the methylation profile of 2 imprinted loci, H19DMR and KvDMR1, in immature oocytes which were vitrified and matured in vitro after warming. We have shown for the first time that vitrification/IVM process did not alter the imprinting. Then, this new technology could be a promising alternative to preserve the procreative potential of women before cancer treatment. 2) the methylation profile of H19DMR in human embryos with developmental anomalies and in the gametes of the parents. We have shown that imprinting errors in these embryos have no apparent link with ICSI indications, but were related to alterations in H19DMR occurring either during oogenesis or early development. 3) the methylation profile of the promoters of OCT4 and NANOG, essential genes for the expression of pluripotency in arrested embryos after prolonged culture. We have shown that the promoter of OCT4 was highly methylated in arrested embryos particularly in the population of couples with male infertility only, whereas the NANOG promoter was hypomethylated

Troisième dystrophie musculaire en terme d’incidence, la dystrophie facio-scapulo-humérale est une maladie qui reste encore énigmatique. Bien qu’elle a été montrée comme associée à la contraction d’un macrosatellite, D4Z4, au niveau du subtélomère 4q35 au début des années 1990, l’origine des modifications observées chez les patients est encore mal connue. C’est pourquoi nous nous sommes intéressés à différents aspects de la pathologie. Tout d’abord, nous avons étudié l’expression des gènes de la région 4q35 ainsi que de gènes impliqués dans la physiologie musculaire chez des fœtus et des adultes porteurs ou non d’une contraction du nombre de D4Z4 et avons ainsi pu mettre en évidence que les dérégulations géniques étaient déjà observable chez les fœtus, faisant de ceux-ci un modèle relevant d’étude de la pathogénèse précoce de la FSHD. Nous nous sommes ensuite intéressés à la régulation épigénétique de deux gènes situés au niveau du locus 4q35 et avons pu observer que des modifications épigénétiques globales pouvaient, ou non, moduler l’expression de ces gènes et ce dépendamment du nombre de répétitions du macrosatellite. Enfin, nous avons analysé la régulation de la région par l’effet de position télomérique et avons remarqué que seuls certains gènes de la région, distants, étaient régulés par ce mécanisme épigénétique. Ces résultats nous ont permis d’avancer un peu plus dans la connaissance de la dystrophie facio-scapulo-humérale et de valider un nouveau modèle d’étude de la pathologie. / Hird more frequently myopathy, the facioscapulohumeral dystrophy is an enigmatic disease. It is associated with the macrosatellite D4Z4 contraction since 90’s but the origin of the modifications observable in patients remains unclear. That’s why, we have focused our work in different aspects of this disease. First of all, we have studied expression of 4q35 and muscular genes in fetuses and adults carrying a contraction of the D4Z4 macrosatellite and shown that the molecular deregulations can be observed since the fetal stage. So, we have validated this model as an interesting model to study the early FSHD pathogenesis. Secondly, we have been interested in epigenetic regulation of two genes located in the 4q35 region and have observed a modulation of their expression in a global epigenetic modulation contest. Those deregulations depend on the number of D4Z4 repeats. Finally, we have analyzed the region regulation by telomere position effect and have noted only some genes are deregulated by this epigenetic mechanism. With those results, we have progressed in the FSHD pathogenesis knowledge and we have validated a new model to study this pathology.

Analyse fonctionnelle de la protéine Enhancer of Zeste, SlEZ2, chez la tomate, Solanum lycopersicumLes protéines Polycomb, initialement découvertes chez la drosophile, ont récemment caractérisées chez les plantes où elles remplissent des fonctions essentielles au cours du développement de la plante. Chez la drosophile, les protéines polycomb (PcG) agissent sous forme de trois complexes multi-protéiques : PRC1, PRC2 et PhoRC. Seulement, deux de ces complexes ont été identifiés chez les plantes : un orthologue fonctionnel du complexe PRC1 (PRC1-like) et PRC2. Le complexe PRC2 maintien la chromatine dans un état condensé et intervient dans le contrôle du développement des fleurs, des graines, des fruits et des feuilles. Chez la tomate Solanum lycopersicum, le complexe PRC2 est composé de trois protéines polycomb : SlEMF2 (EMbryotic Flower), SlFIE (Fertilization Independent Endosperm) and SlE(Z) (Enhancer of Zeste). Les protéines SlE(Z) portent l’activité histone méthyl transférase qui permet la mise en place de la marque répressive H3K27me3. Chez la plante modèle, Arabidopsis thaliana, cette marque joue un rôle essentiel au cours du développement de la plante Afin d’étudier le rôle du complexe PRC2 dans le développement du fruit et de la plante de tomate, et plus particulièrement de la protéine SlE(Z), nous avons identifié trois gènes codant les protéines SlE(Z) : SlEZ1, SlEZ2 et SlEZ3. Au laboratoire, il a récemment été montré que la protéine SlEZ1 intervient au cours du développement floral (How Kit et al., 2010). L’objectif de ce travail est de déterminer la fonction de la protéine SlEZ2 au cours du développement du fruit et de la plante de tomate. Pour cela, nous avons analysé des plantes transgéniques sous exprimant le gène SlEZ2, orthologue au gène CURLY LEAF d’A. thaliana, par stratégie RNAi. Ce travail indique que la protéine SlEZ2 est impliquée dans la croissance de la plante de tomate, ainsi que dans le développement des feuilles, des fleurs et des fruits. Les plantes transgéniques présentent des phénotypes pléiotropes tels que des fleurs et des feuilles modifiées, un fort taux d’avortement des fruits, des fruits de texture et de couleur altérées ainsi qu’une réduction de la taille des plantes. De plus, nous avons identifiés quatre gènes ciblés par la protéine SlEZ2 dont l’expression est dérégulée dans les feuilles. Il s’agit de deux gènes à MADS box, TAG1 et TAGL1, ainsi que de deux gènes KNOX, LeT6 et TKN4. / Functional analysis SlEZ2, a tomato Enhancer of zeste proteinPolycomb proteins, first discovered in Drosophila, have been identified in plants and play essential functions in plant development. In Drosophila, polycomb proteins (PcG) acts as a complex and three have been identified: PRC1, PRC2 and PhoRC. However, only two polycomb complexes have been identified in plants: like-PCR1 and PRC2. The PCR2 complex maintain chromatin in a closed state and control flower, seed, fruit and leaf development.In tomato Solanum lycopersicum, PRC2 is composed by three polycomb proteins SlEMF2 (EMbryotic Flower), SlFIE (Fertilization Independent Endosperm) and SlE(Z) (Enhancer of Zeste)(Enhancer of Zeste). SlE(Z) proteins have a methyltransferase activity that puts in place an repressive epigenetic mark a trimethylation of lysine 27 histone 3. In plant model, Arabidopsis thaliana, this mark plays an essential role in plant development but little is known about PRC2 role in plant and fruit development of tomato. In order to unravel the function of the E(z) protein in the control of tomato fruit and plant development, we have characterized three E(z) encoding genes, namely SlEz1, SlEz2 and SlEZ3. In a recent work, we reported that SlEZ1 protein plays a role in flower development (How Kit at al., 2010). The aim of this present study was to determine the function of the SlEZ2 protein in plant and fruit development. We present our results focusing on RNAi transgenic plants which underexpressed SlEZ2 gene, homologue of Curly Leaf Arabidopsis gene. This analysis indicates that SlEZ2 protein is implicated in tomato plant growth and affects also leaf, flower and fruit development. Phenotypes include abnormal flowers and leafs, fruit development abortion, altered fruit colour and texture and plant of reduced size. Moreover, we characterize four target genes of SlEZ2 genes in leaves which present a deregulated expression : TAG1, TAGL1, LeT6 and TKN4.

Durant ma thèse je me suis intéressé à trois sujets différents connectés par la méchanotransduction au cours du développement. Mon intérêt principal étant porté sur les impacts évolutifs apportés par la méchanotransduction. Mais qu’est-ce que la méchanotransduction ? C’est la conversion d’un stimulus mécanique en une activité biochimique. Ces mécanismes sont présents dans bien des domaines : motilité des cellules, différentiation cellulaire, création de structures. Durant ma thèse je me suis principalement intéressé aux mécanismes de méchanotransduction liés à l’invagination du mésoderme chez la drosophile. Ce mouvement est l’un des tous premiers mouvements morphogénétique et fait partie d’une étape clé du développement qu’est la gastrulation mécanisme commun à toutes les espèces animales. Dans un premier temps je me suis focalisé cette invagination du mésoderme chez la Drosophile. Cette invagination est générée par des accumulations apicales de myosine qui vont entrainer une constriction apicale des cellules. Mon premier travail a été de comprendre et de modéliser ce mouvement en me basant sur le travail effectué dans le laboratoire. En effet il a été prouvé que les contraintes mécaniques entrainent directement l’invagination du mésoderme : par une indentation sur le mésoderme d’embryons incapables de réaliser une invagination on arrive à restaurer cette dernière. La modélisation que j’ai réalisée permet de montrer la plausibilité de réaliser un couplage bio-mécanique afin d’expliquer la formation de cette invagination. Le modèle est composé d’une chaine de cellules couplées mécaniquement entre elles par des jonctions adhérentes. Les cellules sont excitées individuellement par une force sinusoïdale leur taille va donc être modifiée. Grace au couplage certains comportements collectifs vont apparaitre. Pour les cellules associées à certaines conditions génétiques une fois que la taille seuil sera dépassée, la cellule va générer une force de constriction. Comme la cellule se constricte elle va déformer les cellules voisines qui seront plus à même de franchir la taille pallier. Une invagination globale va s’en suivre. Ce modèle reproduit quantitativement la dynamique de constriction des apex et permet de vérifier la possibilité d’obtenir une invagination à partir d’interactions mécaniques entre les cellules. Il permet met aussi en évidence l’importance de l’étude des comportements collectifs qui permettent par différents couplages. Dans une seconde partie j’ai effectué le parallèle entre l’invagination du mésoderme de la drosophile et l’initiation de l’épibolie du poisson zèbre en se focalisant sur le rôle de contraintes mécaniques développées par ces premiers mouvements morpho-génétiques. Ces premiers mouvements vont déterminer la création des différents feuillets et notamment la différentiation des cellules du mésoderme. Ces deux espèces montrent des mécanismes de méchanotransduction communs avec la phosphorylation de la beta-catenin (b-cat) Y667. Cette phosphorylation entraine l’expression de gènes twist (Drosophile) et notail (Danio rerio) nécessaire aux mouvements morphogénétiques. Les expériences réalisées consistent à bloquer les mouvements par l’intermédiaire de drogues (pour le poisson zèbre) ou de mutations (pour la Drosophile) et exercer une déformation mécanique sur les embryons. En l’absence de contraintes mécaniques la betacatenin n’est plus phosphorylée, de ce fait on elle n’est plus présente dans les noyaux ce qui entraine une perte d’expression des gènes twi ou notail. Avec une déformation mécanique alors que les mouvements sont bloqués nous arrivons à réactiver la phosphorylation de la βcat et ré induire l’expression des gènes. Ma contribution majeure pour ces expériences a été la mise en place d’un système magnétique permettant de mimer les mouvements de l’épibolie. (...) / In this thesis, I first focused on the testing of the hypothesis of the mechanotransductive activation of the apical accumulation of Myosin-II (Myo-II) that leads to Drosophila embryos mesoderm invagination, in response to the active cell apex pulsations preceding gastrulation in the mesoderm. This hypothesis was proposed on the basis of previous experiments realized in my host lab, having consisted in the rescue of mesoderm invagination in pulsation and invagination defective mutants, in response to a simple mechanical indent of the mesoderm. Here I demonstrated quantitatively the plausibility of such mechanical trigger of the active apical accumulation of Myo-II leading to subsequent mesoderm invagination, in response to the mechanical strains developed by the endogenous pulsative movements of mesoderm cell apexes, in silico. In a second part, I tested experimentally the role of the mechanical strains developed by the very first morphogenetic movements of zebrafish (Danio rerio) and Drosophila embryos, in the early specification of mesoderm cells identity. Specifically, to test this hypothesis, I developed magnetic biophysical tools to mimic the epiboly morphogenetic movements in epiboly defective zebrafish embryos. We found the beta-catenin (B-cat) Y667 phosphorylation as the common mechano-transductive pathway involved in earliest mesoderm genes expression notail and twist respectively, in response to the very first morphogenetic movements of embryogenesis in both species, epiboly and mesoderm invagination, respectively. This allowed to suggest such mechanotransduction pathway as conserved from the last common ancestor of both species, namely the last common ancestor of bilaterians, therefore possibly involved in the origins of mesoderm emergence in the ancestor, which represents a currently important opened question of evo-devo. In a third part, I developed experiments of mechanical indent of Drosophila embryos germ cells, and demonstrated the production of generational heritable developmental defects induced on at least 3 generations. These experiments suggest accidental mechanical perturbation of germ cells as a putative new motor mode of heritable modulations in the genetic developmental program of embryogenesis, with the molecular mechanism underlying such transmission being currently in progress.

Health is often defined in terms of absence of disease or pathological processes, but this is a definition of exclusion and incomplete. For example, SARS-CoV-2 viral load does not reliably predict disease severity, and so individuals must vary in their ability to control inflammation and maintain normal tissue homeostasis. This host defense strategy is called disease tolerance, and better understanding of disease tolerance mechanisms could change the way that we treat disease and work to maintain health. The first project presented in this dissertation found that after accounting for effects of age and sex, innate lymphoid cells (ILCs), but not T cells, were lower in adults and children sick with COVID-19 or MIS-C, independent of lymphopenia. Furthermore, abundance of ILCs, but not of T cells, correlated inversely with disease severity. These blood ILCs were shown to produce amphiregulin, a protein implicated in disease tolerance and tissue homeostasis, and the percentage of amphiregulin-producing ILCs was lower in males. These results suggest that, by promoting disease tolerance, homeostatic ILCs decrease morbidity and mortality associated with SARS-CoV-2 infection, and that lower ILC abundance accounts for increased COVID-19 severity with age and in males. The second project describes a novel mouse model of epigenetic inheritance wherein paternal influenza A virus (IAV) infection results in less severe influenza disease in IAV infected offspring. This offspring phenotype was not attributable to differences in viral load, indicating a possible difference in disease tolerance. Paternal caloric deprivation decreased, and influenza B virus infection increased, offspring influenza disease severity, and in vitro fertilization demonstrated sperm are sufficient to transfer IAV-associated epigenetic inheritance phenotypes. These findings represent a foundation for further work that, by continuing to elucidate the mechanisms of disease tolerance and epigenetic inheritance, could provide novel therapeutic interventions to help promote and maintain health.

L’établissement et le maintien du patron d’expression génique sont d’une importance critique pour l’identité cellulaire. Les protéines du groupe Polycomb (PcG) agissent sur la chromatine afin de maintenir la répression génique de ses gènes cibles à travers les cycles cellulaires de façon épigénétique. Toutefois, durant la mitose, la structure de la chromatine est grandement altérée par la répression de la transcription, la condensation de la chromatine et le relâchement de nombreux facteurs de transcription. Une question se pose alors : comment les protéines PcG peuvent-elles maintenir leur fonction à travers la mitose ? En interphase, les protéines PcG sont liées à leurs cibles sur la chromatine. Durant la mitose, la majorité des protéines PcG se libèrent de la chromatine mais une petite fraction persiste. Selon l’hypothèse du mitotic bookmarking, cette fraction agirait comme un ensemble de marqueurs guidant le recrutement des protéines PcG en fin de mitose pour maintenir le profil d’expression génique de la cellule. Cependant, nous ne savons pas comment ce recrutement à lieu, ni comment une fraction de protéines PcG est retenue à la chromatine. Afin de répondre à ces questions, un crible à ARN interférent a été établi pour identifier des facteurs contrôlant la liaison des protéines PcG à la chromatine à travers le cycle cellulaire. Quoiqu’une confirmation soit nécessaire, les facteurs spécifiques à l’interphase sont enrichis en protéines co-purifiant avec la protéine PcG testée et en hélicases alors que ceux spécifiques à la mitose sont enrichis en candidats liés aux protéines du groupe Trithorax (TrxG). / A critical part of cell identity is the establishment and maintenance of gene expression patterns. Polycomb group proteins (PcG) act on chromatin to maintain gene repression through cell cycles (epigenetically). However, during mitosis, chromatin structure is greatly altered by transcription repression, chromatin condensation, and the release of many transcription factors. A question then arises: how can PcG proteins maintain their function through mitosis? During interphase, PcG proteins are bound to their chromatin targets. During mitosis, most PcG proteins are released from chromatin, but a small fraction remains bound to chromatin. According to the mitotic bookmarking hypothesis, this fraction acts as a set of markers to guide the recruitment of PcG proteins at the end of mitosis to maintain the gene expression profile. However, we do not know how this recruitment takes place, nor do we know how a fraction of PcG proteins is retained on chromatin. To address these questions, an RNAi screen was established to identify factors that control the binding of PcG proteins to chromatin across the cell cycle. Although a confirmation is necessary, factors identified from interphase cells were enriched in proteins co-purifying with the tested PcG protein and in helicases while mitosis specific factors were enriched in Trithorax group (TrxG) protein related candidates.

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