Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2015-10-27T03:09:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 335689.pdf: 5690477 bytes, checksum: c9d0db6657180eff371d4b73ac165ac3 (MD5) Previous issue date: 2015 / O uso de plantas medicinais com fins terapêuticos é uma das mais antigas práticas medicinais da humanidade. A espécie Vernonanthura tweedieana (Asteraceae), conhecida popularmente como ?assa-peixe? e ?mata-pasto?, tem sido utilizada no Brasil para o tratamento de doenças respiratórias. Com o intuito de promover a investigação fitoquímica da espécie para avaliação da atividade biológica in vitro dos componentes majoritários, os extratos brutos hidroetanólicos de partes aéreas, de caules e raízes, e o extrato acetônico de lavagem foliar foram submetidos a sucessivos procedimentos cromatográficos. A partir dos diversos processos cromatográficos foi possível purificar e caracterizar 11 substâncias, sendo dois ácidos fenólicos, ácidos cafeico e protocatecuico; um derivado etoxilado do ácido cafeico, cafeato de etila; cinco flavonoides, naringenina, crisoeriol, eriodictiol, apigenina e luteolina; dois fenilpropanoides, 3-hidroxi-1-(4-hidroxi-3,5-dimetoxifenil)-propan-1-ona e evofolina B; e uma lactona sesquiterpênica, glaucolídeo A. Com exceção do eriodictiol, já reportado para as folhas de V. tweedieana, as demais substâncias estão sendo relatadas pela primeira vez para a espécie. Avaliado biologicamente in vitro quanto às atividades leishmanicida (frente a Leishmania amazonensis) e tripanocida (frente a Trypanosoma cruzi), o eriodictiol apresentou fraca atividade tripanocida (com porcentagem de inibição de crescimento de 22,65%) e não apresentou atividade leishmanicida. Os resultados obtidos possibilitam aprofundar o conhecimento da composição química e do potencial biológico para a espécie V. tweedieana, considerando as poucas informações disponíveis na literatura.<br> / Abstract : The use of medicinal plants for therapeutic purposes is one of the oldest medicinal practices in humanity. The species Vernonanthura tweedieana (Asteraceae), popularly known as ?assa-peixe? and ?mata-pasto?, has been used in Brazil for the treatment of respiratory diseases. In order to promote the phytochemical investigation of the species to evaluate in vitro biological activity of major components, the hydroethanolic crude extracts from aerial parts, from stems and roots, and from leaf washing acetone extract were subjected to successive chromatographic procedures. From the various chromatographic processes was possible to purify and characterize 11 substances, two phenolic acids, caffeic and protocatechuic acid; one ethoxylated derivative of caffeic acid, ethyl caffeate; five flavonoids, naringenin, crysoeriol, eriodictyol, apigenin and luteolin; two phenylpropanoids, 3-hydroxy-1-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl) propan-1-one and evofolin B; and one sesquiterpene lactone, glaucolide A. With the exception of eriodictyol, which as reported to leaves of V. tweedieana, other substances are being related for the first time in this species. Biologically evaluated in vitro for the leishmanicidal (against Leishmania amazonensis) and trypanocidal (against Trypanosoma cruzi) activities, the eriodictyol had a weak trypanocidal activity (with growth inhibition percentage of 22.65%) and showed no leishmanicidal activity. The results allow greater understanding of the chemical composition and biological potential for the species V. tweedieana, considering the limited information available in the literature.

Orientador: Ronaldo Aloise Pilli / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-03T05:20:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Sabino_AdaoAparecido_D.pdf: 16800758 bytes, checksum: adf4fb16ecde893489d41f83cd321868 (MD5) Previous issue date: 2002 / Doutorado

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2014 / Made available in DSpace on 2015-02-05T21:06:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 329964.pdf: 5489531 bytes, checksum: 5b991fd3221aeaa645bd5bb47590a881 (MD5) Previous issue date: 2014 / Neste trabalho foi estudada a síntese de a-arilideno-ð-lactonas utilizando alguns dos princípios da Química Verde, como o uso de micro-ondas, métodos one-pot e solventes aquosos. Primeiramente, realizou-se a preparação de a-metileno-ß-hidroxi ésteres, a partir da reação de Morita-Baylis-Hillman, em bons rendimentos (52-94%). Estes álcoois foram convertidos aos (Z)-2-(bromometil)-2-alcenoatos correspondentes após tratamento com LiBr e H2SO4 em CH3CN, levando à formação dos produtos esperados de forma simples e rápida e com rendimentos de 71 a 90%. A reação destes (Z)-2-(bromometil)-2-alcenoatos com acetoacetato de etila em meio básico forneceu os produtos de alquilação em bons rendimentos (68-80%). Em seguida, os compostos alquilados foram submetidos a hidrólise descarboxilativa favorecida pelo meio alcalino e altas temperaturas, formando os cetoácidos correspondentes em rendimentos de 77 a 81% após tratamento ácido (Método A). Os cetoácidos também foram sintetizados diretamente a partir dos (Z)-2-(bromometil)-2-alcenoatos em ótimos rendimentos (78-89%) (Método B). Para a preparação das a-arilideno-ð-lactonas, os cetoácidos foram submetidos a duas etapas reacionais consecutivas, de redução (pela adição de NaBH4 em um meio aquoso e alcalino) e de ciclização (catalisada por ácido, HCl), levando à formação das lactonas em rendimentos de 60 a 79%. Posteriormente, a síntese das a-arilideno-ð-lactonas foi realizada em etapas sequências e pelo método one-pot (sob aquecimento convencional ou por irradiação de micro-ondas). Dentre as quatro condições reacionais aplicadas (A, B, C e D), os Métodos A e B, que envolveram o isolamento de alguns produtos intermediários (compostos alquilados e cetoácidos), forneceram as lactonas em rendimentos globais de 36 a 47% e de 48 a 62%, respectivamente. No Método C, a reação foi realizada em one-pot sob aquecimento convencional e com rendimento global de 68%. Por fim, no Método D a reação foi realizada sob condições one-pot e sob irradiação de micro-ondas, obtendo a lactona em um menor tempo e melhor rendimento global (80%) comparado às outras metodologias (Métodos A, B e C). A síntese das lactonas foi realizada de forma eficiente (ótimos rendimentos globais), em meio aquoso, gerando apenas sais ou álcoois como resíduo. Todos os compostos foram caracterizados por técnicas como: ressonância magnética nuclear de hidrogênio e carbono, espectrometria de infravermelho, espectrometria de massas de alta resolução e medidas de ponto de fusão.<br> / Abstract: This work describes the synthesis of a-arylidene-ð-lactones based on principles of Green Chemistry, such as the use of microwave energy, one-pot methods and aqueous medium. First, the preparation of a-methylene-ß-hydroxy esters was carried out by the Morita-Baylis-Hillman reaction, in good yields (52-94%). These alcohols were readly converted to the corresponding (Z)-2-(bromomethyl)-2-alkenoates after treatment with LiBr and H2SO4 in CH3CN after 0,5-4 h, furnishing the expected products in 71 to 90% yield. The reaction of these (Z)-2-(bromomethyl)-2-alcenoates with ethyl acetoacetate in basic medium provided the alkylation products in good yields (68-80%). Then, the alkylated compounds underwent a decarboxylative hydrolysis mediated by the alkaline medium under high temperatures to give the corresponding ketoacids in 77 to 81% yield after acidic treatment (Method A). The ketoacids were also synthesized directly from the (Z)-2-(bromomethyl)-2-alcenoates in high yields (78-89%) (Method B). For the preparation of the a-arylidene-ð-lactones, the starting ketoacids were subjected to two sequential reactional steps, first the reduction keto group (by addition of NaBH4 in an aqueous alkaline medium) followed by acid-catalyzed cyclization (with HCl), leading to the formation of the expected lactones in 60 to 79% yield. Subsequently, the synthesis of a-arylidene-ð-lactones was performed through one-pot methods, under conventional heating (Method C) or microwave irradiation (Method D). Among the four conditions tested (Methods A, B, C and D) applied, Methods A and B, which involved the isolation of reaction intermediates (alkylated products and ketoacids), furnished the final lactones in 36-47% and in 48-62% overall yield, respectively. For Method C, the one-pot reaction under conventional heating gave the expected lactone in 68% overall yield. Finally, in Method D the one-pot reaction performed under microwave irradiation gave the best overall yield (80%) among all methods tested. All the methods studied were simple, mild, inexpensive and generates only aqueous residues of sodium salts and simple alcohols. The characterization of the products was accomplished by nuclear magnetic resonance, infrared spectroscopy, high resolution mass spectroscopy and melting point determination.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2016. / Made available in DSpace on 2017-04-18T04:11:45Z (GMT). No. of bitstreams: 1 344470.pdf: 4039587 bytes, checksum: ca5e269c5e05ad34c4515affe7133117 (MD5) Previous issue date: 2016 / Introdução: A Tuberculose (TB) é uma doença infectocontagiosa considerada um problema global de saúde pública. A terapia em longo prazo, somada aos efeitos adversos dos medicamentos, contribui para a não adesão do paciente, o que resulta em falência do tratamento e seleção de linhagens de Mycobacterium tuberculosis resistentes. Por isso, a pesquisa e desenvolvimento de novos fármacos, que permitam a redução do tempo de tratamento e sejam uma alternativa para o tratamento de cepas resistentes, são considerados urgentes. Produtos naturais representam importantes fontes para o desenvolvimento de novos fármacos. A atividade antimicobacteriana já foi relatada para diversos compostos pertencentes a diferentes classes químicas, isolados de plantas, fungos e organismos marinhos, o que estimula a pesquisa de novos fármacos para o tratamento da TB provenientes de fontes naturais. Objetivos: Avaliar atividade antimicobacteriana in vitro de extratos e compostos naturais isolados de Calea uniflora e Calea pinnatifida e investigar seu mecanismo de ação. Métodos: Inicialmente, foi realizada uma triagem de 10 extratos e 11 compostos isolados obtidos das plantas Calea uniflora e Calea pinnatifida quanto à atividade antimicobacteriana in vitro frente a cepas referência de M. tuberculosis, Mycobacterium avium e Mycobacterium fortuitum, em concentrações entre 1,56 µg/mL e 100 µg/mL. Sete lactonas sesquiterpênicas (LS) apresentaram os melhores resultados e foram escolhidas para seguimento dos estudos da atividade antimicobacteriana in vitro, além da realização de análises in silico e estudo do seu mecanismo de ação, por meio da avaliação do perfil transcricional de M. tuberculosis após o tratamento com os compostos. Resultados: As LS (LS01 a LS07) apresentaram atividade antimicobacteriana frente a M. tuberculosis em fase exponencial de crescimento, de modo tempo e dose dependentes, com concentração inibitória mínima (MIC) variando de 6,25 µg/mL a 25 µg/mL. LS06 e LS07 também apresentaram atividade frente a M. tuberculosis em estado não-replicativo, em concentrações correspondentes a 4xMIC e 8xMIC, respectivamente. Nenhum dos compostos apresentou atividade frente a M. avium e M. fortuitum. Quando testados frente a isolados clínicos resistentes aos fármacos, os compostos apresentaram MIC semelhante às obtidas com os isolados sensíveis. Quando em combinação com isoniazida (INH) e rifampicina (RMP), os compostos não apresentaram sinergismo nem antagonismo. Os índices de seletividade variaram entre 1,77 a 11,88 em células de linhagem pulmonar MRC5. LS01, L06 e LS07 também apresentaram atividade frente a bacilos intracelulares, em modelo de infecção de macrófagos e demonstraram capacidade de proteção às células infectadas em concentrações correspondentes à MIC. Já quando em concentrações superiores, apresentaram citotoxicidade. Quando testada em estrutura granuloma-like, LS01 foi capaz de reduzir a contagem de unidades formadoras de colônia (UFC) na concentração 100 µM. As predições in silico indicaram que as LS estudadas neste trabalho podem apresentam boa biodisponibilidade por via oral, entretanto, podem sofrer intenso metabolismo de primeira passagem e apresentar altas taxas de ligação a proteínas plasmáticas. A análise do perfil transcricional de M. tuberculosis após o tratamento com LS01, LS06 e LS07 sugere que sua resposta pode estar relacionada à geração de espécies reativas de oxigênio (EROs), o que foi confirmado posteriormente, pela detecção de H2O2 em culturas de M. tuberculosis tratadas com os compostos. Este perfil também pode estar associado à habilidade das LS de se ligar aos resíduos de cisteína presentes em proteínas e no micotiol. Conclusão: Os compostos LS01-LS07 apresentaram boa atividade antimicobacteriana in vitro e parecem ter um novo mecanismo de ação quando comparadas aos fármacos utilizados atualmente no tratamento da TB e àqueles que se encontram em estudo clínico.<br> / Abstract : Background: Tuberculosis (TB) is a serious public health problem worldwide with one-third of the world´s population estimated to be infected with Mycobacterium tuberculosis. TB treatment requires the use of multiple drugs for at least 6 months. This lengthy drug therapy and adverse reactions to the drugs contribute to patient non-compliance, resulting in treatment failure and emergence of M. tuberculosis drug-resistant strains. There is an urgent need for new drugs to treat TB and natural products represent an important source for drug discovery. Several chemical classes of compounds isolated from plants, fungi and marine organisms have been described as potential antitubercular drugs, stimulating the search for new antimycobacterial agents isolated from natural sources. Aims: To evaluate the in vitro antimycobacterial activity of plant extracts and isolated plant-derived compounds from Calea uniflora and Calea pinnatifida and investigate their mode of action. Methods: A primary screening was conducted with 10 extracts from C. uniflora and C. pinnatifida and 12 purified compounds against M. tuberculosis, Mycobacterium avium and Mycobacterium fortuitum at concentrations ranging from 1.56 to 100 µg/mL. Seven sesquiterpene lactones (LS) showed the best results and were chosen for following studies on the in vitro antimycobacterial activity and also for in silico tests and transcriptional profiling analysis, in order to investigate their mode of action. Results: The LS (LS01-LS07) showed antimicrobial activity against log phase M. tuberculosis in a time- and concentration- dependent manner, with minimum inhibitory concentration (MIC) ranging from 6.25 to 25 µg/mL. LS06 and LS07 were also active against non-replicating M. tuberculosis at 4xMIC and 8xMIC, respectively. None of the compounds were active against M. avium and M. fortuitum. When tested against MDR M. tuberculosis clinical isolates, the compounds showed similar MIC compared to the sensitive isolates. They did not show synergism nor antagonism in combination with isoniazid or rifampicin. The selectivity index ranged from 1.77 to 11.88 in MRC5 lung cell line.LS01, LS06 and LS07 were also active against intracellular M. tuberculosis and were able to protect the infected cells at their MIC. Higher concentrations were found to be cytotoxic. When tested in a granuloma-like structure, LS01 reduced de colony forming units (CFU) counting at 100 µM. In silico studies indicate that these compounds may have good oral bioavailability, but intense first pass metabolism and high rates of plasma proteins binding. The transcriptional profiling analysis showed the response to LS01, LS06 and LS07 may be related to reactive oxygen species (ROS) generation, which was confirmed by the detection of H2O2 in M. tuberculosis cultures treated with the compounds. This response also may be related to the ability of the LS to bind to cysteine residues present in proteins and mycothiol. Conclusion: The LS 01-07 showed good in vitro antimycobacterial activity and seem to have a novel mode of action compared to the drugs currently used for the TB treatment and compared to the TB pipeline, which made them promising molecules for further studies.

Orientador : Prof. Dr. Alfredo Ricardo Marques de Oliveira / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Exatas, Programa de Pós-Graduação em Química. Defesa: Curitiba, 26/08/2011 / Inclui referências : f. 44-48 / Área de concentração: Química orgânica / Resumo: Neste trabalho, são apresentados resultados de estudos da reatividade de sulfóxidos na posição ? oxazolina, visando a síntese de lactonas bioativas. Inicialmente foi feita a síntese de sulfóxidos racêmicos, visando a separação de seus diasteroisômeros. Porém devido à baixos rendimentos e produtos de hidrólise, outra metodologia foi abordada. A oxazolina funcionalizada pelo sulfóxido quiral foi preparada à partir da metodologia de Andersen, onde foi feita uma reação de substituição no átomo de enxofre obtendo o produto com inversão no sulfóxido. O ânion de zinco gerado dessa oxazolina foi adicionado ao (R)-ciclohexilideno-2-3-gliceraldeído para estudo da seletividade promovida pelo sulfóxido quiral. A estereoquímica das lactonas obtidas permitiu a atribuição do modelo para o estado de transição da adição. / Abstract: In this work, it is described the study of the reactivity of the sulfoxide group ? to oxazoline, aiming the synthesis of bioactive lactones. Initially the sulfoxides were synthesized in the racemic form, looking for the separation of the diastereisomers. However, due to low yelds and hydrolysis subproducts, another methodology was used. The oxazoline bearing a chiral sulfoxide was synthesized using a method developed by Andersen, were the substitution on the sulfur atom afforded a product with inverted stereochemistry on the atom of sulfur. The zinc anion generated from this oxazolina was added to the (R)-ciclohexilidene-2,3-gliceraldehyde for the study of the selectivity or asymmetric indution promoted by the chiral sulfoxide group. The stereochemistry of the lactones allowed to attribute the mechanistic pathway of the addition.

Orientador: Ronaldo Aloise Pilli / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-03T05:40:18Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Fatima_Angelode_M.pdf: 3109836 bytes, checksum: 6c7d52dd5ab56feb6ea019ce6b783d47 (MD5) Previous issue date: 2002 / Mestrado

Orientador: Carlos Roque Duarte Correia / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica / Made available in DSpace on 2018-08-03T12:12:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Carpes_MarcosJoseSouza_D.pdf: 4605581 bytes, checksum: d331f73b1dffd5849f7ff86a87c0e2b9 (MD5) Previous issue date: 2001 / Doutorado

Made available in DSpace on 2014-06-12T22:57:23Z (GMT). No. of bitstreams: 2 arquivo4113_1.pdf: 3760040 bytes, checksum: 9adabc8d39b2956ad15f24da4b954ccb (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2011 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico / Neste trabalho é descrita a síntese do 6-heptin-2-ol, um precursor importante na síntese de diversos produtos naturais com atividade biológica como as macrolactinas, os leucotrienos, a diplodialida A e a mutolida. Duas estratégias sintéticas foram utilizadas; a primeira foi baseada no rearranjo de Eschenmosher e levou à cetona correspondente do fragmento desejado em duas etapas, mas em baixo rendimento global. A segunda estratégia foi baseada na síntese de um alquino análogo seguido da reação de migração prototrópica para levar ao composto desejado também em duas etapas reacionais, com 52% de rendimento global. O composto obtido foi então submetido a um estudo da reação de resolução enzimática utilizando para isso duas enzimas, sendo a CAL-B a que mostrou melhores resultados, levando ao composto desejado em 99% de excesso enantiomérico. O fragmento obtido foi então aplicado na síntese do Nostrenol, um feromônio de comunicação isolado de Euroleon nostras e Grocus bore. Esta estratégia foi baseada na reação de hidroteluração. Entretanto, o telureto desejado foi obtido com baixa regiosseletividade e rendimento mesmo quando diferentes condições foram utilizadas. Em uma segunda etapa deste trabalho, foram sintetizadas cinco - lactonas -insaturadas, unidades presentes em diversos produtos naturais com atividade antitumoral e citotóxica, a partir de reações que envolveram um telureto vinílico como precursor. As lactonas foram obtidas em bons rendimentos globais e então submetidas ao estudo da atividade contra larvas do Aedes aegypti, principal vetor do vírus da febre amarela urbana e da dengue no Brasil e no mundo, sendo uma das lactonas bastante ativa uma vez que apresentou valores de CI50 = 36,30 &#956;g/mL

As lignanas naturais possuem vários tipos de estruturas que exibem uma vasta gama de atividades biológicas. As lignano-lactonas naturais, tais como a arctigenina (1) e os derivados da podofilotoxina (2), representadas nas estruturas abaixo, são conhecidas por apresentarem atividades citotóxicas e, há várias décadas, vêm despertando enorme interesse em virtude de suas propriedades anti-cancerígenas e anti-HIV. Apesar de haver numerosos tipos de síntese racêmica e vários exemplos de síntese assimétrica desses compostos, os métodos sintéticos tradicionais geralmente empregados não são convenientes para a preparação em larga escala desses compostos opticamente puros, em virtude da necessidade de utilizar quantidades estequiométricas de fontes quirais e/ou grande seqüência de etapas sintéticas. Em vista disso, um método mais eficiente para realizar a síntese enantiosseletiva desses produtos naturais é através da catálise assimétrica utilizando materiais de partida proquirais. Trabalhos anteriores realizados em nosso laboratório serviram para testar alguns métodos sintéticos descritos na literatura. Entretanto, como esses métodos são relativamente longos e produzem baixos rendimentos, optamos por testar um método alternativo para a obtenção de lignano-lactonas naturais biologicamente ativas, tais como a parabenzlactona (51) e a oxoparabenzlactona (52), cujas estruturas são mostradas a seguir. Esses dois compostos, além de apresentarem propriedades biológicas úteis, podem ser transformados em outros produtos naturais de interesse, tais como as lignanas do tipo dibenzilbutirolactonas, ariltetralinas e furofurânicas. Os materiais de partida utilizados nessa nova metodologia sintética foram os derivados protegidos de 3-hidroximetil--butirolactona (50), os quais, neste trabalho, foram sintetizados através da hidrogenação enantiosseletiva de derivados insaturados produzidos a partir do ácido 3,3-dimetilacrílico (81). Os estudos de hidrogenação enantiosseletiva foram realizados utilizando catalisadores quirais de ródio e rutênio. Diversos derivados de butenolidas foram estudados com intuito de se obter o intermediário 50 de maneira enantiosseletiva e com rendimentos satisfatórios. Os resultados obtidos nas reações de hidrogenação catalítica dessas butenolidas com complexos quirais de ródio e rutênio mostraram que a quelação do substrato com o centro metálico do catalisador assimétrico é fortemente afetada pelo tipo de substituinte ligado no esqueleto da butenolida. De maneira geral, os produtos de hidrogenação foram obtidos com larga faixa de pureza óptica (2-100% ee) dependendo do tipo de substituinte. Esses resultados indicam uma importante influência dos grupos protetores da função hidroxila alilíca nas reações de hidrogenação assimétrica dos derivados das butenolidas estudados. A fim de se investigar o mecanismo de complexação dos substratos com os catalisadores quirais, simulações computacionais foram realizadas com o catalisador quiral cloreto de [(S)-(?)-2,2?-bis-(difenilfosfino)-1,1-binaftil]cloro(p-cimeno) rutênio e os substratos derivados da 3-hidroximetilbutenolida. Os resultados dos estudos computacionais realizados até o momento mostraram que a ocorrência de mais de um ponto de complexação entre o substrato e o centro metálico do catalisador quiral diminui a energia de ativação do intermediário-chave, aumentando a atividade catalítica e resultando em alta estereosseletividade. Uma vez concluídos os estudos de hidrogenação enantiosseletiva, prosseguiu-se os estudos para a obtenção dos produtos naturais de interesse, a partir de um dos intermediários racêmicos derivados da 3-hidroximetilbutenolida, contendo o metoximetil-éter como grupo protetor. O aldeído intermediário 87, obtido em baixo rendimento, deverá ser transformado nos diversos produtos naturais de interesse. Por causa de sua grande instabilidade, já descrita na literatura, novas metodologias estão sendo testadas para a obtenção do aldeído 87 com melhor rendimento. As lignanas naturais possuem vários tipos de estruturas que exibem uma vasta gama de atividades biológicas. As lignano-lactonas naturais, tais como a arctigenina (1) e os derivados da podofilotoxina (2), representadas nas estruturas abaixo, são conhecidas por apresentarem atividades citotóxicas e, há várias décadas, vêm despertando enorme interesse em virtude de suas propriedades anti-cancerígenas e anti-HIV. Apesar de haver numerosos tipos de síntese racêmica e vários exemplos de síntese assimétrica desses compostos, os métodos sintéticos tradicionais geralmente empregados não são convenientes para a preparação em larga escala desses compostos opticamente puros, em virtude da necessidade de utilizar quantidades estequiométricas de fontes quirais e/ou grande seqüência de etapas sintéticas. Em vista disso, um método mais eficiente para realizar a síntese enantiosseletiva desses produtos naturais é através da catálise assimétrica utilizando materiais de partida proquirais. Trabalhos anteriores realizados em nosso laboratório serviram para testar alguns métodos sintéticos descritos na literatura. Entretanto, como esses métodos são relativamente longos e produzem baixos rendimentos, optamos por testar um método alternativo para a obtenção de lignano-lactonas naturais biologicamente ativas, tais como a parabenzlactona (51) e a oxoparabenzlactona (52), cujas estruturas são mostradas a seguir. Esses dois compostos, além de apresentarem propriedades biológicas úteis, podem ser transformados em outros produtos naturais de interesse, tais como as lignanas do tipo dibenzilbutirolactonas, ariltetralinas e furofurânicas. Os materiais de partida utilizados nessa nova metodologia sintética foram os derivados protegidos de 3-hidroximetil-?-butirolactona (50), os quais, neste trabalho, foram sintetizados através da hidrogenação enantiosseletiva de derivados insaturados produzidos a partir do ácido 3,3-dimetilacrílico (81). Os estudos de hidrogenação enantiosseletiva foram realizados utilizando catalisadores quirais de ródio e rutênio. Diversos derivados de butenolidas foram estudados com intuito de se obter o intermediário 50 de maneira enantiosseletiva e com rendimentos satisfatórios. Os resultados obtidos nas reações de hidrogenação catalítica dessas butenolidas com complexos quirais de ródio e rutênio mostraram que a quelação do substrato com o centro metálico do catalisador assimétrico é fortemente afetada pelo tipo de substituinte ligado no esqueleto da butenolida. De maneira geral, os produtos de hidrogenação foram obtidos com larga faixa de pureza óptica (2-100% ee) dependendo do tipo de substituinte. Esses resultados indicam uma importante influência dos grupos protetores da função hidroxila alilíca nas reações de hidrogenação assimétrica dos derivados das butenolidas estudados. A fim de se investigar o mecanismo de complexação dos substratos com os catalisadores quirais, simulações computacionais foram realizadas com o catalisador quiral cloreto de [(S)-(?)-2,2?-bis-(difenilfosfino)-1,1?-binaftil]cloro(p-cimeno) rutênio e os substratos derivados da 3-hidroximetilbutenolida. Os resultados dos estudos computacionais realizados até o momento mostraram que a ocorrência de mais de um ponto de complexação entre o substrato e o centro metálico do catalisador quiral diminui a energia de ativação do intermediário-chave, aumentando a atividade catalítica e resultando em alta estereosseletividade. Uma vez concluídos os estudos de hidrogenação enantiosseletiva, prosseguiu-se os estudos para a obtenção dos produtos naturais de interesse, a partir de um dos intermediários racêmicos derivados da 3-hidroximetilbutenolida, contendo o metoximetil-éter como grupo protetor. O aldeído intermediário 87, obtido em baixo rendimento, deverá ser transformado nos diversos produtos naturais de interesse. Por causa de sua grande instabilidade, já descrita na literatura, novas metodologias estão sendo testadas para a obtenção do aldeído 87 com melhor rendimento. Estudos sobre a síntese enantiosseletiva de lignano-lactonas naturais contendo importantes atividades biológicas. Os estudos foram realizados utilizando catalisadores quirais de ródio e rutênio e foram avaliados a influência de grupos protetores da função hidroxila da butenolida estudada, frente ao catalisador analisado. / Natural lignans have several types of structures exhibiting a wide variety of biological activities. Natural lignan-lactones, such as arctigenin (1) and the podofilotoxin derivatives (2), are well known for their cytotoxic activities, and both their anti-cancer and anti-HIV properties have attracted much research interest in the last decades. Although numerous racemic syntheses and several examples of the asymmetric synthesis of these compounds have been largely employed, they are not useful for the large-scale preparation of optically pure compounds because stoichiometric amounts of chiral sources and/or la long sequence of synthetic reaction steps are necessary for their accomplishment. A more efficient method for the enantioselective synthesis of these natural products uses asymmetric catalysis with prochiral substances as starting materials. Previous works developed at our laboratory have employed some synthetic methods described in the literature to investigate the synthesis of some natural products. However, these methods involve several synthetic steps and lead to low yields. These facts have thus stimulated us to develop an alternative method for the obtention of biologically active natural lignan-lactones such as parabenzlactone (51) and oxo-parabenzlactone (52). Besides their useful biological properties, these compounds can also be transformed into other interesting natural products, such as aryltetralin, dibenzylbutyrolactone, and furofuran lignans. Protected derivatives of 3-hydroxymethyl-?-butyrolactone (50) were used as the starting materials of this new methodology. These derivatives were synthesized using the enantioselective hydrogenation of the unsaturated material produced from 3,3-dimethylacrylic acid (81). Enantioselective hydrogenation studies were performed using rhodium and ruthenium chiral catalysts Several butenolides derivatives were studied aiming at the obtention of a satisfactory yield of the enantioselective intermediate (50). The catalytic hydrogenation of these butenolide derivatives with rhodium and ruthenium chiral complexes showed that chelation of the substrate with the metallic center of the asymmetric catalyst strongly depends on the substituent attached to the butenolide skeleton. The hydrogenation products were obtained with a large range of optical purity (2-100% ee), depending on the substituent type. These results indicate that the presence of protective groups in the allylic hydroxyl function has a strong effect on the asymmetric hydrogenation reaction of the studied butenolides. Some computer simulations were performed in order to investigate the mechanism of substrate complexation with the chiral catalyst. [(S)-(?)-2,2?-bis-(diphenylphosphino)-1,1?-binaphtyl]chloro(p-cymene) chloride ruthenium was the chiral catalyst and 3-hydroxymethylbutenolide derivatives were used as substrates. The computer simulation results obtained to date have shown that when there is more than one point of complexation between the metallic center of the chiral catalyst and the unsaturated substrate, the activation energy of the key intermediate is lowered, thus enhancing the catalytic activity and resulting in high stereoselectivity. Once the enantioselective hydrogenation studies were concluded, we pursued the synthesis of natural products from one of the racemic derivatives, the one containing a methoxymethylether as protective group. Once the intermediate aldehyde 87 is obtained, a large number of interesting natural products could be synthesized. New methodologies are now under investigation in order to obtain aldehyde 87, which is difficult to achieve due to its low stability, as described in the literature.

Esta tese de doutorado aborda alguns aspectos do estudo de plantas medicinais e de princípios ativos naturais. Os procedimentos experimentais incluíram o estudo fitoquímico de uma planta medicinal da família Asteraceae, o desenvolvimento de um método analítico com validação das análises empregadas e o estudo de atividades biológicas relativas ao processo inflamatório. A primeira etapa compreendeu o estudo fitoquímico da planta medicinal Smallanthus sonchifolius (Asteraceae), envolvendo o isolamento de metabólitos secundários da classe dos terpenóides. Do extrato de lavagem foliar foram isoladas as seguintes lactonas sesquiterpênicas (LSTs): enidrina, uvedalina, sonchifolina, fluctuanina, polimatina B, (1Z,4E)-8&#946;-metacriloilóxi-9&#945;-acetoilóxi-germacra-1(10),4,11(13)-trien-6&#945;,12-olido-14-oato de metila, (1Z,4E)-8&#946;-angeloilóxi-14-oxo-germacra-1(10),4,11(13)-trien-6&#945;,12-olido, (1Z,4E)-8&#946;-metacriloilóxi-germacra-1(10),4,11(13)-trien-6&#945;,12-olido-14-oato de metila, ácido (1Z,4E)-8&#946;-angeloilóxi-germacra-1(10),4,11(13)-trien-6&#945;,12-olido-14-óico e (1Z)-3&#945;,4&#946;-epóxi-8&#946;-[(1Z,4E)-(2S,3R)-2-hidróxi-3-óxi-(8&#946;-angeloilóxi-germacra-1(10),4,11(13)-trien-6&#945;,12-olido)]-9&#945;-acetoilóxi-germacra-1(10),11(13)-dien-6&#945;,12-olido-14-oato de metila. A segunda etapa tratou do desenvolvimento de método e validação das análises para controle de qualidade químico de S. sonchifolius em cromatografia líquida de alta eficiência (CLAE). Além disso, foi realizada a quantificação do principal metabólito secundário isolado nos extratos glandulares e de lavagem foliar, a LST enidrina. Esta substância compõe 0,97 % do peso seco das folhas de S. sonchifolius. A terceira etapa refere-se às atividades biológicas, as quais foram avaliadas empregando-se diversos ensaios. Também foi realizada a otimização de método para avaliação da secreção de elastase por neutrófilos humanos e o estudo da estimulação basal de neutrófilos. Ainda foram investigados os efeitos de produtos fitoterápicos, como gel de Arnica montana e extrato de Harpagophytum procumbens, e de metabólitos secundários, como LSTs e alcalóides, na atividade enzimática de elastase, na secreção de elastase por neutrófilos, na ativação do fator de transcrição NF-&#954;B via EMSA, na produção de luciferase por meio de reporter gen assay e de interleucina-8 via ELISA. Com exceção de dois alcalóides, todas as substâncias e produtos testados apresentaram atividades de inibição dos processos inflamatórios investigados. / This Ph.D. thesis deals with some aspects of the study of medicinal plants and their biologically active natural compounds. The experimental procedures comprised the phytochemical study of a plant from the family Asteraceae, the development of an analytical method with validation of the employed analysis and the study of the biological activities related to the inflammatory process. The first step comprised the phytochemical study of the medicinal plant Smallanthus sonchifolius (Asteraceae) and the isolation of secondary metabolites. From the leaf rinse extract were isolated the sesquiterpene lactones (STLs) enhydrin, uvedalin, sonchifolin, fluctuanin, polymatin B, methyl (1Z,4E)-8&#946;-metacryloyloxy-9&#945;-acetoyloxy-germacra-1(10),4,11(13)-trien-6&#945;,12-olide-14-ate, (1Z,4E)-8&#946;-angeloyloxy-14-oxo-germacra-1(10),4,11(13)-trien-6&#945;,12-olide, methyl (1Z,4E)-8&#946;-metacryloyloxy-germacra-1(10),4,11(13)-trien-6&#945;,12-olide-14-ate, (1Z,4E)-8&#946;-angeloyloxy-germacra-1(10),4,11(13)-trien-6&#945;,12-olide-14-oic acid, methyl (1Z)-3&#945;,4&#946;-epoxy-8&#946;-[(1Z,4E)-(2S,3R)-2-hydroxy-3-oxy-(8&#946;-angeloyloxy-germacra-1(10),4,11(13)-trien-6&#945;,12-olide)]-9&#945;-acetoyloxy-germacra-1(10),11(13)-dien-6&#945;,12-olide-14-ate. The second part was related to the development and validation of a chromatographic method for the chemical quality control of S. sonchifolius using high performance liquid chromatography (HPLC). Furthermore, the quantification of the main secondary metabolite, the STL enhydrin on glandular and leaf rinse extracts was also performed. This compound comprises 0,97 % of dried leaves weight of the plant. The third part deals with biological activities, which were investigated through different assays. One method for the study of the elastase release from human neutrophils was evaluated and the basal stimulation of neutrophils was studied. The effects of phytoterapeutic agents, like Arnica montana gel and Harpagophytum procumbens extract, and of the secondary metabolites, like LSTs and alkaloids, on the enzymatic activity of elastase, on elastase release from neutrophils, on the activation of the transcription factor NF-&#954;B through EMSA, on luciferase production through reporter gene assay and on interleucina-8 production through ELISA were also carried out. Both phytoterapeutic agents as well as the great majority of the tested compounds showed some inhibitory activity over the investigated inflammatory processes.