Η θεραπεία της Οξείας Μυελογενούς Λευχαιμίας (ΟΜΛ) είναι συχνά ανεπιτυχής λόγω ανάπτυξης κυτταρικής αντίστασης στα αντιλευχαιμικά φάρμακα. Εκτός από την έκφραση Ρ-γλυκοπρωτείνης στα λευχαιμικά κύτταρα, άλλοι κυτταρικοί παράγοντες μπορούν επίσης να συμβάλλουν στην χημειοαντίσταση. Η c- Jun N-terminal Kinase (JNK) είναι μία πρωτεινική κινάση που ενεργοποιείται όταν τα κύτταρα εκτεθούν σε χημειοθεραπευτικά φάρμακα (ΧΜΘ). Πρόσφατες μελέτες σε συμπαγείς όγκους συσχετίζουν την χημειοαντίσταση με αδυναμία των καρκινικών κυττάρων να ενεργοποιήσουν τη JNK κατόπιν επίδρασης ΧΜΘ. Σκοπός της εργασίας είναι να διερευνήσει αν η χημειοαντίσταση στην ΟΜΛ οφείλεται σε ενδογενή αδυναμία των λευχαιμικών βλαστών να ενεργοποιήσουν τη JNK. Μεθοδολογία: Συγκρίναμε ευαίσθητες (U937) και ανθεκτικές (U937R) στις ανθρακυκλίνες κυτταρικές σειρές ΟΜΛ ως προς την δυνατότητα in vitro ενεργοποίησης της JNK κατόπιν επίδρασης ΧΜΘ (Western Blot). Επιπλέον, στις λευχαιμικές κυτταρικές σειρές ελέγξαμε απευθείας τη σημασία της JNK στην χημειοαντίσταση με πειράματα α) αποσιώπησης της JNK με JNK1–στοχεύον siRNA και β) ενεργοποίησης της JNK (διαμόλυνση με τον ΜΚΚ4/SEK1 άνωθεν ενεργοποιητή της JNK) Περαιτέρω, ελέγξαμε την in vitro δυνατότητα ενεργοποίησης της JNK σε 29 πρωτογενή μυελικά δείγματα ΟΜΛ κατόπιν βραχείας διάρκειας (30-60min) έκθεση στην daunorubicin (1μΜ) και συσχετίσαμε τα εργαστηριακά δεδομένα με κλινικά χαρακτηριστικά των ασθενών με ΟΜΛ. Αποτελέσματα: In vitro θεραπεία των U937 κυττάρων με ανθρακυκλίνες προκάλεσε ισχυρή και ταχεία ενεργοποίηση της JNK και απόπτωση. Αντίθετα, στα πολυανθεκτικά U937R κύτταρα δεν παρατηρήθηκε ενεργοποίηση της JNK, ακόμη και σε συνθήκες υψηλής ενδοκυττάριας συγκέντρωσης ανθρακυκλινών. Αποσιώπηση της JNK στα ευαίσθητα U937 κύτταρα τα έκανε ανθεκτικά στις ανθρακυκλίνες (JNK1-siRNA διαμολυσμένα U937 κύτταρα εμφάνισαν 50.4% και 61.3% ελαττωμένη daunorubicin- (DNR, 1μΜ 24hr) και doxorubicin- (DOX, 1.5μΜ 24hr) προκαλούμενη απόπτωση αντίστοιχα, συγκριτικά με U937 κύτταρα-μάρτυρες, P<0.001). Αντίστροφα, εκλεκτική ενεργοποίηση της ανενεργού JNK στα ανθεκτικά U937R κύτταρα τα έκανε 3.3 φορές πιο ευαίσθητα στη DNR και 3.1 φορά πιο ευαίσθητα στη DΟΧ, συγκριτικά με U937R κύτταρα-μάρτυρες. Επιπρόσθετα, παρατηρήσαμε ισχυρή συσχέτιση μεταξύ των in vitro φαρμακοδυναμικών αλλαγών των επιπέδων ενεργοποίησης της JNK στους λευχαιμικούς βλάστες και της ανταπόκρισης των ασθενών με ΟΜΛ στη χημειοθεραπευτική αγωγή (P=0.012). Η απουσία ενεργοποίησης της JNK στα βλαστικά κύτταρα συσχετίστηκε επίσης με αρνητικούς προγνωστικούς παράγοντες για την ΟΜΛ, όπως γηραιότερη ηλικία των ασθενών (P=0.046) και ΟΜΛ αναπτυσσόμενη επί εδάφους μυελοδυσπλασίας (P=0.017). Συνοψίζοντας, τα in vitro και in vivo αποτελέσματα μας προτείνουν την ενδογενή αποτυχία ενεργοποίησης της πρωτεινικής κινάσης JNK στους λευχαιμικούς βλάστες σαν έναν εναλλακτικό μηχανισμό χημειοαντίστασης στην ΟΜΛ. Η διελεύκανση των μηχανισμών εκείνων που επιφέρουν καταστολή της JNK στην χημειοανθεκτική ΟΜΛ μπορεί να ωφελήσει θεραπευτικά. / Chemotherapy resistance is a major challenge in acute myeloid leukemia (AML). Besides the P-glycoprotein efflux, additional cellular factors may contribute to drug-resistance in AML. c- Jun N-terminal Kinase (JNK) is activated after exposure of cells to chemotherapeutics. We asked whether chemoresistance in AML is attributed to intrinsic failure of the AML blasts to activate JNK. In vitro treatment of U937 AML cell line with anthracyclines induced a rapid and robust JNK phosphorylation and apoptosis. In contrast, the anthracyline-resistant derivative cell lines U937R and URD40 showed no JNK activation after exposure to anthracyclines, also at doses that resulted in high accumulation of the drug within the cells. RNA interference-based depletion of JNK1 in drug-sensitive U937 cells made them chemoresistant, whereas selective restoration of the inactive JNK pathway in the resistant U937R cells sensitized them to anthracyclines. Short-term in vitro exposure of primary AML cells (n=29) to daunorubicin showed a strong correlation between the in vitro pharmacodymanic changes of phospho-JNK levels and the response of patients to standard induction chemotherapy (P=0.012). We conclude that JNK activation failure confers another mechanism of anthracycline resistance in AML. Elucidating the ultimate mechanisms leading to JNK suppression in chemoresistant AML may be of major therapeutic value.

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Companies struggle against complex and dynamic conditions in order to survive in their business settings. Being in the knowledge era, learning has been accepted as one of the main sources of sustainable competitive advantage. Organizational learning (OL) is a set of activities to obtain organizational memory (OM) by acquiring, sharing, interpreting, integrating and institutionalizing knowledge. OM is exploited by the companies in strategic decision-making process, which makes OL a critical concept. The major objective of this study is to explore how construction companies create OM and how they exploit this asset in strategic decision-making process. In this context, an interview study is conducted with eight large Turkish construction companies and OM perceptions of each company are presented as case studies. This survey revealed the strengths and weaknesses in terms of OL competence. One of the key outputs is that companies are successful at acquiring and storing knowledge but they are not familiar with decision support systems (DSSs) that benefit from OM. Such systems enable OL by assisting decision makers in processing, assessing, integrating and organizing knowledge. To meet the requirements of the industry, a DSS is proposed to aid construction companies in international market entry decisions. This tool is generated under a software package by adopting case-based reasoning (CBR) as the problem solving approach, which finds solutions to new problems based on the past experiences. The model is developed by the acquisition of past real international project data as input information. The model produces two outputs that are indicators of attractiveness of a project and competitiveness of a company, which are the key decision criteria in international market entry problem.

Includes abstract / Bibliography: leaves 346-374 / viii, 374 leaves ; 30 cm. / Title page, contents and abstract only. The complete thesis in print form is available from the University Library. / Thesis (Ph.D.)--University of Adelaide, 1988

La formation d’un territoire scientifique et technologique est le fruit d’un processus, dont les origines institutionnelles remontent au XIXe siècle, mais auquel prend part une grande variété de phénomènes à compter des années 1950. Cette thèse explore plusieurs itinéraires dans l’histoire de Grenoble qui sont autant de points de vue sur l’émergence de l’un des premiers pôles de recherche de la province française. Entre les années 1950 et 2015, la recherche s’organise et devient progressivement le cœur des institutions d’enseignement supérieur. L’acquisition d’importants instruments de recherche et le développement des technologies électroniques définissent certains types d’organisation de la recherche et façonnent, par là, tout l’environnement scientifique. De nouvelles manières d’occuper l’espace et d’intégrer la structure urbaine se développent avec le déploiement des campus et des parcs technologiques. Peu à peu, les acteurs scientifiques et politiques se saisissent explicitement de ce territoire scientifique en l’intégrant à leurs propres stratégies ou en produisant à son sujet un discours normatif. Mais, la formation de ce territoire est aussi l’enjeu de controverses. Elle génère des contestations sociales qui, subissant de profondes reconfigurations au cours du temps, peinent à peser sur le développement des sciences et technologies. En définitive, Grenoble ne devient un véritable territoire scientifique et technologique qu’après les années 1980, car c’est à partir de ce moment que les activités de recherche et d’innovation occupent une position déterminante dans l’espace social et géographique grenoblois. / The creation of a scientific and technological territory results from a historical process. It takes its institutional origins in the 19th century, but many phenomena take part of it since the 1950s. This doctoral thesis examines several ‘trajectories’ in the history of one of the first scientific cities of the French Province. Between 1950 and 2015, the research structures itself. It becomes the heart of the higher education institutions. The Grenoble scientific instruments and the development of the electronic technology define the organization of the scientific research and shape the scientific environment altogether. New ways of occupying the space and integrating the urban structure are developed with the deployment of the university campus and of technology parks. Progressively, scientific and political actors are involved in the scientific territory by integrating it to their own strategies or by producing a normative discourse about it. Besides, the creation of this territory generates social protests that, however, barely succeed in influencing the development of science and technology. Ultimately, Grenoble really becomes a scientific and technological territory after the 1980s when science and innovation become central in social and geographic space of Grenoble.

La justice cosmopolite présuppose la justice dans l’ordre interne d’un État ainsi que la justice internationale, en se différenciant aussi bien de l’une que de l’autre pour s’interroger sur le juste et l’injuste qui porte sur l’être humain en tant que tel et en tant qu’individu singulier, au-delà de son statut en tant que habitant, ressortissant ou citoyen d’un État, prenant ainsi aussi en compte les générations futures et l’environnement. Être cosmopolite est une condition à dimension individuelle et collective, liée à la construction de soi (un soi cosmopolite), à la manière de penser et de vivre dans sa dimension quotidienne (l’action sous un angle cosmopolite), ainsi qu’à une réflexion sur ce qu’est le juste et l’injuste cosmopolite, sur l’émergence des groupes sociaux qui exigent le cosmopolitisme et sur la normativité des institutions nationales, internationales et supranationales qui veulent le réaliser. Ainsi, la notion de justice cosmopolite se révèle être un objet commun au champ de la philosophie, des sciences politiques, de la sociologie, des sciences de la culture, de la psychologie sociale ainsi que du droit. Nous analysons d’abord les enjeux de la justice cosmopolite tels qu’ils ont été formulés aux XVIII et XIX siècles chez Hobbes, Kant, Hegel et Alexander von Humboldt, en confrontant ses idées avec les débats contemporains; ensuite, les nouveaux problématiques de la justice cosmopolite qui se dessinent au XX siècle avec Freud, Kelsen, la Théorie Critique et Bourdieu; et enfin, quelques enjeux fondamentaux contemporains de la justice cosmopolite : les droits humains, le droit humanitaire, le droit des minorités et l’espace public mondial. / Cosmopolitan justice presupposes justice in the order of a State as well as international justice, but differs from these two forms in that it questions the just and unjust concerning human beings as such and as a unique individual, beyond one’s status as a resident, national or citizen of a State, and also takes into account future generations and the environment. Being cosmopolitan has an individual and collective dimension related to the construction of the self (a cosmopolitan self), to one’s way of thinking and living in its everyday dimension (action from a cosmopolitan standpoint) and a reflection on what is just and unjust cosmopolitanism, the emergence of social groups that require cosmopolitanism and the normativity of national, international and supranational institutions that want to achieve it. Thus, the notion of cosmopolitan justice proves to be a common object in the field of philosophy, political science, sociology, cultural studies, social psychology and law. This thesis first analyzes the challenges of cosmopolitan justice as they were formulated in the eighteenth and nineteenth centuries by Hobbes, Kant, Hegel and Alexander von Humboldt, comparing their ideas with contemporary debates (Part I). It then analyzes new issues regarding cosmopolitan justice that emerged in the twentieth century with Freud, Kelsen, Critical Theory and Bourdieu (Part II). Finally, an analysis is offered on fundamental contemporary issues of cosmopolitan justice, such as human rights, humanitarian law, the rights of minorities and global public space (Part III).

Une nouvelle théorie du cancer s’est récemment imposée dans la communauté scientifique. Selon cette dernière, les cancers se développeraient à partir d’une sous-population bien particulière de cellules cancéreuses, appelées « cellules souches cancéreuses » (CSC). Les partisans de la théorie des CSC soutiennent que les rechutes seraient causées par ces cellules, plus aptes à échapper aux thérapies classiques. En conséquence, ils soutiennent que l’élimination de toutes les CSC, dans un cancer donné, est nécessaire et suffisante pour guérir le patient. Dans cette thèse, je propose d’examiner cette stratégie thérapeutique de ciblage des CSC et je montre que sa capacité à guérir les cancers dépend de la façon dont on envisage la nature de la propriété souche. En effet, les cellules souches cancéreuses sont définies par la possession de la propriété souche, c’est-à-dire par leur capacité à s’auto-renouveler et à se différencier. Cependant, cette propriété elle-même reste obscure quant à sa nature. S’agit-il d’une propriété catégorique ou d’une disposition ? Une cellule non-souche (cancéreuse ou non) peut-elle acquérir la propriété souche et sous quelle condition ? En me basant sur une analyse de la littérature scientifique, je montre que quatre conceptions distinctes de la nature de la propriété souche sont aujourd’hui possibles et que, si la théorie des CSC est vraie, déterminer la nature exacte de la propriété souche est capital pour le traitement des cancers. / A new theory of cancer has recently gained importance in the scientific community. According to this theory, cancers develop from a particular sub-population of cancer cells, named “cancer stem cells” (CSCs). The proponents of the CSC theory argue that relapses are caused by CSCs because they escape classical therapies. Consequently, they claim that eliminating all the CSCs of a given cancer is a necessary and sufficient condition to cure the patient. In this dissertation, I scrutinize this therapeutic strategy and I argue that its ability to cure cancers will depend on our understanding of the nature of stemness. Indeed, cancer stem cells are characterized by this property, that is, the capacity to self-renew and to differentiate. However, the nature of stemness is rather obscure. Is it a categorical property or a disposition? Can a non-stem cell (cancerous or not) acquire stemness, and under which conditions? On the basis of analysis survey of the scientific literature, I distinguish four possible concepts of the nature of stemness. I contend that if the CSC theory is true, determining the exact nature of stemness is essential for cancers treatments.

Dans ce travail, on analyse la conception de l’espace formulée par Henri Lefebvre entre la fin des années cinquante et la moitié des années soixante-dix, cherchant à identifier les articulations théorico-politiques les plus importantes et leurs possibles développements. Le premier chapitre est consacré à l’analyse lefebvrienne de la métropole fordiste : le rôle de l’espace dans la production de la quotidienneté, comme organisation systémique de la reproduction sociale. Le deuxième chapitre examine le passage à la « société urbaine » : l’explosion progressive de l’espace d’accumulation keynésiano-fordiste et la formation d’un nouveau sujet de classe, irréductible à l’image du prolétaire industriel. Enfin, le troisième chapitre approfondit la conception constructiviste de l’espace élaborée par Lefebvre et l’hypothèse d’une critique de l’économie politique de l’espace. Un parcours qui conduit à la description d’un modèle articulé et complexe de l’espace politique, centré sur les processus d’urbanisation, rescaling et mondialisation. La thèse illustre de manière globale le parcours théorique qui à partir de l’examen d’une spatialité keynésiano-fordiste conduit Lefebvre à l’analyse de l’« espace néolibéral » émergeant , pour en discuter de manière critique l’actualité. / In this work, we analyze the conception of the space elaborated by Henri Lefebvre between the late fifties and the first half of the seventies, seeking to identify the most important theoretical and political articulations and their possible developments. The first chapter is devoted to Lefebvre’s analysis of Fordist metropolis: the role of the space in the production of everydayness, as a systemic organization of social reproduction. The second chapter examines the transition to “urban society”: the progressive explosion of Keynesian-Fordist space and the formation of a new class subject, irreducible to the image of the industrial proletarian. The third chapter deepens the constructivist conception of the space developed by Lefebvre, and the hypothesis of a critique of the political economy of the space. A path that leads to the description of an articulated and complex model of political space, focusing on the process of urbanization, rescaling and globalization. The dissertation shows comprehensively the theoretical movement, which from the examination of a Keynesian-Fordist spatiality leads Lefebvre to the analysis of the emerging “neoliberal space”, to critically discuss its actuality. / In questo lavoro si analizza la concezione dello spazio formulata da Henri Lefebvre tra la fine degli anni Cinquanta e la metà degli anni Settanta, cercando di individuare gli snodi teorico-politici più importanti e i possibili sviluppi. Il primo capitolo è dedicato all'analisi lefebvriana della metropoli fordista: al ruolo dello spazio nella produzione della quotidianità come organizzazione sistemica della riproduzione sociale. Nel secondo capitolo si esamina il passaggio alla «società urbana»: l'esplosione progressiva dello spazio di accumulazione keynessiano-fordista e la formazione di un nuovo soggetto di classe, non riducibile all'immagine del proletariato industriale. Nel terzo capitolo, infine, vengono approfondite la concezione costruttivistica dello spazio elaborata da Lefebvre e l'ipotesi di una critica dell'economia politica dello spazio. Un percorso che conduce alla descrizione di un modello articolato e complesso dello spazio politico incentrato sui processi di urbanizzazione, riscaling e mondializzazione. Complessivamente, la tesi illustra il percorso teorico che, dalla disamina di una spazialità keynessiano-fordista, conduce Lefebvre all'analisi dello «spazio neoliberale» emergente e ne discute criticamente l'attualità.

A l’ère moderne, se soigner par soi-même c’est répondre à des situations créées par la médecine. Son efficacité, ses limites, ses interventions, sa pratique, sa propension à médicaliser les existences, son inscription dans l’économie de marché sont autant de facteurs qui interagissent avec la capacité auto-soignante de la personne comme l’attestent la désorganisation du schéma identitaire du patient lors d’interventions visant à réparer des traumatismes physiques, le malade chronique délégataire de la médecine, la médicalisation de l’avancée en âge. Aussi, la tâche impartie à l’homme moderne est de s’affranchir des asservissements, des effets de désagrégation, des interférences que génèrent les activités médicales. En ce sens, se soigner par soi-même c’est, d’une part, décrypter les buts poursuivis par la médecine et déterminer si son action répond avec pertinence à sa problématique de santé ; et, d’autre part, élaborer des réponses non contraintes et innovantes aux situations déstabilisantes. En se soignant par lui-même, c’est-à-dire en étant capable de faire apparaître, en temps de crise, des modalités adaptatives à une réalité déstabilisatrice, l’homme moderne s’affirme en tant qu’authentique sujet créateur de sa vie. / In the modern era, self healing is to respond to situations created by medicine. Its effectiveness, its limits, its interventions, its practice, its tendency to medicalize existences, its inclusion in market economy are as many factors that interact with the self healing ability as attest the disruption of the patient's identity schema during interventions to repair physical trauma, chronic patient which depends on medicine, the medicalization of the aging. As well the task assigned to the modern man is to escape from enslavements, weathering effects, interferences generated by medical activities. In this sense, self healing is, on the one hand, to decrypt the aims of medicine and to determine if its action responds with relevance to its problem of health; and, on the other hand to develop non-constraints and innovative answers to destabilizing situations. By treating himself, i.e., being able to show in times of crisis, adaptive manner to a destabilizing reality, modern man asserts itself as an authentic subject creator of his life.