This thesis tackles three different issues of relevance for economic policy, with an explicit reference to the Euro area. Does the inclusion of monetary targeting in a monetary policy strategy improve macroeconomic stability? Which role does the banking sector play in the impulse and transmission of shocks? Which fiscal tools have the greatest and the most persistent impact on the real economy, helping effective stabilization policy design? Answers to each question, derived from data-matching dynamic general equilibrium models, imply noteworthy indications for policy-makers. / Esta tesis afronta tres temas de relevancia en lo que se refiere a la política económica en la zona euro. ¿Establecer un objetivo monetario en la conducción de la política monetaria contribuye a alcanzar una estabilidad macroeconómica? ¿Qué papel desempeña el sector banquero en el impulso y en la transmisión de choques macroeconómicos? ¿Cuales son los instrumentos de política fiscal con el mayor y más persistente impacto sobre la economía real, capaces de ayudar en el diseño de políticas de estabilización eficaces? Las respuestas a cada pregunta, derivadas desde modelos de equilibrio económico general dinámicos ajustados a los datos, permiten extraer indicaciones útiles para las autoridades responsables de las políticas económicas.

La presente tesis estudia la correlación negativa entre inflación y precios reales de las acciones. En primer lugar, muestro evidencia de que la inflación impone costos reales en la economía, en particular al disminuir los beneficios de las empresas, tal como sugiriera originalmente Miton Friedman. Segundo, sugiero que la inflación decrece los precios reales de las acciones dado que la probabilidad de sufrir estanflación en el futuro crece con la tasa de inflación (premio evento-extremo). Tercero, testeo si la evidencia macroeconómica respalda la relación positiva entre inflación e incertidumbre, y la relación entre inflación y el precio del riesgo (avesión relativa al riesgo). Cuarto, presento un estudio histórico, Alemania entre 1870 y 1935, para mostrar que es el premio por evento-extremo, y no illusion monetaria, lo que conlleva la correlación negativa entre inflación y precios reales de acciones. El último capítulo discute contagio en países emergentes.

Οι θεωρούμενες διαφορές ανάμεσα στα φύλα, οι οποίες είχαν την αφετηρία τους στις βιολογικές διαφορές ανδρών και γυναικών αλλά και στις σχετιζόμενες με αυτές αναπαραστάσεις, υπήρξαν από παλιά μία προβληματική θεωρητικού στοχασμού αλλά και ερευνητικής δραστηριότητας (Bradley, 1999, Delphy, 1993, Ferree, 1990, McDowell, 1999, Moore, 1986, Moore, 1988, Parsons, 1949, Parsons, 1954, Parsons & Bales, 1955, Parsons, & Neil, 1956). Οι πρώτες θεωρίες που αναπτύχθηκαν, εστιάστηκαν κυρίως στα αυθαίρετα ψυχοκοινωνικά χαρακτηριστικά που αποδίδονταν στα δύο φύλα, τα οποία κάποιοι έβλεπαν ότι συνέβαλλαν στη συνοχή και αναπαραγωγή της οικογένειας και κατ’επέκτασιν του ευρύτερου κονωνικού σχηματισμού (Mead, 1935, Parsons, 1949, Parsons, 1954), χωρίς να ενδιαφέρονται για ζητήματα επαγγελματικής φύσης όσον αφορά στα δύο φύλα, αφού οι γυναίκες ούτως ή άλλως ευρίσκονταν εκτός εργασιακής δομής. Με την εκβιομηχάνιση των πόλεων, τη συγκέντρωση αυξημένου πληθυσμού στις πόλεις (αστυφιλία) και τη μετανάστευση στις εκβιομηχανοποιμένες χώρες/πόλεις, δημιουργήθηκε η ανάγκη για γεφύρωση του χάσματος ανάμεσα στην εκπαίδευση και την εργασία, υπό την έννοια της παροχής βοήθειας από πλευράς της κοινωνίας στα άτομα να διαλέξουν την εργασία τους ή κατ’άλλους να καταμερίσει την εργασία στα άτομα, με κριτήρια την κοινωνική τους τάξη ( Brewer, 1942, Cremin, 1964, όπως αναφέρει ο Herr, (2001). Μέσα από τις συνθήκες αυτές, στο τέλος του 19ου αιώνα και στις αρχές του 20ου αιώνα γεννήθηκε η Επαγγελματική Καθοδήγηση (Vocational Guidance), το περιεχόμενο της οποίας συνίστατο, από την εποχή του Parsons (Parsons,1909), στην παροχή βοήθειας στους ανθρώπους να διαλέξουν ένα επάγγελμα, να προετοιμαστούν γι’αυτό και να εξελιχθούν μέσα σε αυτό. Όπως αναφέρεται σε άρθρο του Herr, (2001), "η προσέγγιση αυτή αμφισβητήθηκε το 1950 από τον Hoppock (Hoppock, 1950) και το Super (Super, 1951), οι οποίοι επικεντρώθηκαν όχι στην προβληματική της επιλογής επαγγέλματος αλλά στη διαδικασία της επαγγελματικής ανάπτυξης, κατά την οποία η αυτογνωσία και η αυτοαποδοχή αναδεικνύονται βασικά στοιχεία". Στο ίδιο άρθρο αναφέρεται ότι όπως γράφει ο Super (Super, 1951), "η νέα αντίληψη αποτελεί τη διαδικασία του να βοηθήσεις ένα άτομο να αναπτύξει και να αποδεκτεί μία ενοποιημένη και ικανοποιητική εικόνα για τον εαυτό του και το ρόλο του στον κόσμο της εργασίας, καθώς επίσης και να ελέγξει αυτή την αντίληψη για την πραγματικότητα και να την μετατρέψει σε μία πραγματικότητα προς ικανοποίηση του εαυτού και της κοινωνίας" (p. 89) (μετάφραση του ερευνητή). Με το πέρασμα από την Επαγγελματική Καθοδήγηση (Vocational Guidance) στην Επαγγελματική Ανάπτυξη και Συμβουλευτική (Career Development and Counseling), στα χρόνια που ακολούθησαν, άρχισε ένας θεωρητικός και ερευνητικός προβληματισμός στα πλαίσια της νέας αντίληψης που αφορούσε στην επαγγελματική ανάπτυξη των ατόμων, λαμβανομένων πλέον υπ’όψη και παραγόντων που μέχρι τότε αγνοούνταν. Παρ’όλα αυτά οι νέες προσπάθειες αφορούσαν κυρίως στον ανδρικό πληθυσμό, ο οποίος ευρισκόταν στην αγορά εργασίας. Με την ιδεολογική φεμινιστική επανάσταση, στο τέλος της δεκαετίας του 1970 και τις κοινωνικές και πολιτιστικές μετατοπίσεις που την ακολούθησαν, οι γυναίκες άρχισαν να μπαίνουν στην αγορά εργασίας, με αποτέλεσμα πολλές έρευνες να ασχοληθούν με τις διαδικασίες επαγγελματικής ανάπτυξης των γυναικών (Erwin & Stewart, 1997, Francis, 2002, Frieze and Frost, 1991, Kelly, 1989, Lueptow, 1980, Marini, 1978, Ferree, 1990, Herzog, 1982, Rainey & Borders, 1997, Shu & Marini 1998, Trinklin et al. 2005) Οι επαγγελματικές φιλοδοξίες των γυναικών αποτέλεσαν προοδευτικά μείζονα ερευνητική θεματική, η οποία αρχικά στράφηκε προς την κατεύθυνση της προτίμησης των γυναικών για είσοδο σε παραδοσιακά "ανδρικά" και "γυναικεία" επαγγέλματα, αργότερα όμως συσχετίστηκε με τον προσανατολισμό τους και σε άλλους ρόλους ζωής και κυρίως στους οικογενειακούς ρόλους. Οι φεμινίστριες από την πλευρά τους αμφισβήτησαν θεωρίες που αναφέρονταν αποκλειστικά στην επαγγελματική συμπεριφορά των ανδρών και άρχισαν να επεξεργάζονται εναλλακτικά ψυχολογικά μορφώματα, με κύριο αυτό του κοινωνικού φύλου (gender), με το οποίο αναγνωρίζεται η κοινωνική "κατασκευή" των φύλων ως νοημάτων, διαμέσου των οποίων αναπαράγεται η κυριαρχία των ανδρών έναντι των γυναικών . Μια πιο πρόσφατη προσέγγιση στα ζητήματα των careers, αυτή που πηγάζει από τη θεωρία της κονωνικής κατασκευής (κοινωνικός κονστρουξιονισμός, social constructionism) αντιμετωπίζει τη σταδιοδρομία (career) ως κάτι που συνοικοδομείται από το ίδιο το άτομο σε αλληλεπίδραση με το πολιτισμικό συγκείμενο στο οποίο ζεί ("joint action"), Young,Vallach and Collin, 2002. Η σταδιοδρομία του κάθε ατόμου νοηματοδοτείται κατά ορισμένο τρόπο και η κατανόηση του προϋποθέτει την κατανόηση αυτού του νοήματος. / Lyceum 2nd grade adolescent girls and boys student’s career aspirations and family orientation, their perceived views about balancing their perceived future occupational and family roles as well, were investigated on 2009. For the purpose of the research 684 girls and boys students in urban and rural areas were given a questionnaire. All districts are been represented in the sample. Results of the study show no differences at the level of the occupational aspirations between girls and boys nor between urban and rural areas. Both sexe’s majority expressed aspirations for high prestigious occupations. Boys expressed aspirations for occupations which are related with “data and things” as opposed to the girls who expressed aspirations for “working with people” occupations. Regarding marriage and parenthood, girls appear to be more committed to their future family roles than boys. The results also suggest that although most of the girls aspire to enter to high prestigious occupations there isn’t indication of a reciprocal change in thinking about primacy of mothering. Gender roles stereotypes and a lack of paths by which both sexes are planning to balance their perceived future work and family roles have been revealed by the study.

Στην παρούσα διπλωματική εργασία διερευνήθηκε η επιλογή των πρωτοετών φοιτητών αναφορικά με το τμήμα της πανεπιστημιακής τους εκπαίδευσης στην Ελλάδα. Ειδικότερα, αυτή η επιλογή αξιολογείται μέσω δυο μεταβλητών. Η πρώτη αφορά το αντικείμενο σπουδών με βάση το επιστημονικό περιεχόμενο του προγράμματος σπουδών και η δεύτερη αφορά τις προεξοφλημένες αποδόσεις ανά αντικείμενο σπουδών. Για λόγους εκτίμησης χρησιμοποιήθηκαν δεδομένα για το έτος 2006 από το Ατομικό Δελτίο Φοιτητή-Σπουδαστή της Ελληνικής Στατιστικής Αρχής (Ελ.ΣΤΑΤ) και εφαρμόστηκαν υποδείγματα διακριτής επιλογής με διάταξη (ordered probit) αλλά και χωρίς διάταξη (binary probit). Ως επεξηγηματικές μεταβλητές χρησιμοποιήθηκαν το επίπεδο εκπαίδευσης, το επάγγελμα των γονέων και μια ευρεία δέσμη δημογραφικών μεταβλητών (ηλικία, φύλο, τόπος γέννησης, κ.λπ.). Όπως προέκυψε από τα αποτελέσματα της οικονομετρικής ανάλυσης η επιλογή του πανεπιστημιακού τμήματος (είτε με βάση το αντικείμενο σπουδών είτε με βάση τις προεξοφλημένες αποδόσεις) επηρεάζεται σημαντικά από το οικογενειακό υπόβαθρο (εκπαίδευση, επάγγελμα) του πρωτοετή φοιτητή. Επίσης, διερευνήθηκε η σχέση μεταξύ του οικογενειακού εισοδήματος και της επιλογής πανεπιστημιακού τμήματος με βάση τις μελλοντικές αποδόσεις και βρέθηκε να υπάρχει μια θετική και στατιστικά σημαντική σχέση μεταξύ αυτών των δυο μεταβλητών. Με βάση τα αποτελέσματα της παρούσας εργασίας, η δια-γενεακή κινητικότητα στην Ελλάδα (που σχετίζεται με την επιλογή του πανεπιστημιακού τμήματος από τους πρωτοετείς φοιτητές) αναμένεται να είναι χαμηλή. / In this thesis is investigated the choice of the university major of study of the Greek freshmen. Specifically, this choice of major is assessed through two variables. The first is the object of study based on the scientific content of the curriculum and the second is the discounted returns of education per major of study. For assessment purposes we used data for the year 2006 from the Greek statistic authority (el.stat)and we applied discrete choice models by order (ordered probit) and also without order (binary probit). As explanatory variables are used the educational attainment and occupation of parents as well as a wide range of demographic variables (age,sex,place of birth, etc). As the results of the econometric analysis demonstrate the choice of university department(regardless the type of the discrete choice model we use) is significantly influenced by the family background and their social class. It is also investigated the relationship between family income and choice of university department based on future earnings and is found to be a positive and statistically significant relationship between these two variables. Based on the results of this study the intergenerational mobility in Greece (associated with the major of study the freshmen choose) is expected to be low.

Αντικείμενο της εργασίας αυτής είναι η διερεύνηση των στάσεων και των αντιλήψεων γονέων και υπεύθυνων Σ.Ε.Π. σχετικά με τις επαγγελματικές επιλογές των παιδιών χωρίς και με δυσλεξία. Στην έρευνα συμμετείχαν 116 άτομα, 56 γονείς παιδιών με δυσλεξία και 60 υπεύθυνοι Σ.Ε.Π., εκ των οποίων 14 Σύμβουλοι Γρα.Σ.Ε.Π. και 46 Καθηγητές Σ.Ε.Π. της Δευτεροβάθμιας Εκπαίδευσης Ν. Αχαΐας. Οι στάσεις των συμμετεχόντων διερευνήθηκαν μέσω της συμπλήρωσης ενός ερωτηματολογίου τύπου κλίμακας Likert που αφορά στην αξιολόγηση της καταλληλότητας 28 επαγγελμάτων για παιδιά χωρίς και με δυσλεξία, καθώς και με ανοιχτού τύπου ερωτήσεις, όπου οι συμμετέχοντες εκθέτουν και αιτιολογούν την άποψή τους σχετικά με την καλύτερη και τη λιγότερη καλή επαγγελματική επιλογή για τα παιδιά χωρίς και με δυσλεξία. Τα αποτελέσματα της ανάλυσης των απαντήσεων των συμμετεχόντων στο ερωτηματολόγιο έδειξαν ότι υπάρχουν διαφορές στις στάσεις και στις αντιλήψεις των συμμετεχόντων ανάλογα με την ιδιότητά τους (γονείς vs. σύμβουλοι), με το αν πρόκειται για παιδιά χωρίς ή με δυσλεξία και με το βαθμό των ακαδημαϊκών απαιτήσεων και την έκταση της χρήσης του γραπτού λόγου που συνεπάγεται η άσκηση αυτών των επαγγελμάτων. Τέλος, ως προς τις επιλογές των συμμετεχόντων έτσι όπως αντικατοπτρίζονται στις απαντήσεις που έδωσαν στις ανοιχτού τύπου ερωτήσεις φαίνεται ότι αυτές αιτιολογούνται με βάση τις ιδιαίτερες ικανότητες και την προσωπικότητα των παιδιών καθώς και με το αν επρόκειτο για παιδιά χωρίς ή με δυσλεξία. Φαίνεται ότι οι στάσεις των γονέων επηρεάζονται από τις προσδοκίες και τη συναισθηματική φόρτιση που έχουν όταν θα πρέπει να κρίνουν την καταλληλότητα επαγγελμάτων για τα παιδιά τους και ειδικά όταν αυτά έχουν δυσλεξία ενώ εκείνες των υπεύθυνων Σ.Ε.Π. διαμορφώνονται με πιο αντικειμενικά και ρεαλιστικά κριτήρια. / The purpose of this study is to investigate what are the perception and the stance on the issue of the professional choices of children with or without dyslexia, of the parents and the people in charge of vocational guidance offices. Overall 116 people, 56 parents of dyslexic children and 60 people in charge of vocational guidance offices, of which 16 counselors and 46 vocational guidance high school teachers in the Prefecture of Achaia, took part in the survey. The perceptions of the participants were taken throughout a Likert type scale questionnaire, that has to do with the evaluation of the adequacy of 28 professions for children with and without dyslexia, where the participants report and develop their opinions according to the most and less successful choice of profession of children with and without dyslexia. The results of the answers analysis showed that there are differences in the attitudes and the perceptions of the participants according to their status (parents vs. counselors), also according to whether the children are dyslexic or not and on the degree of the academic requirements as well as the extend of the use of the written word that the practice of the professions demand. Finally, the choices of the participants as they are reflected on the answers they have given in the open ended questions, seem to be justified on the basis of the special capacities and the personality of the children and also on whether they are dyslexic or not. It seems that the way parents act is influenced by the expectations and the emotional pressure they feel when they have to determine the adequacy of professions for their children, especially when they are dyslexic, while the perceptions of the people in charge of vocational guidance offices are based on more objective and realistic criteria.

Les argiles compactées sont utilisées dans de nombreuses applications, notamment en géotechnique et en géotechnique de l’environnement, en raison de leur faible perméabilité, et de leurs propriétés de rétention notamment. Cependant, une fois en place, ces matériaux pourraient être exposés à des sollicitations thermiques et/ou hydriques, à long et très long terme. L’objectif principal de ce travail est de quantifier expérimentalement l’impact de ces sollicitations sur la compressibilité d’une argile compactée, et plus particulièrement son fluage. Avec cet objectif, des cellules œdométriques à température contrôlée entre 5 et 70°C ont été développées. Deux types d’œdomètre à succion contrôlée par les méthodes osmotique et solutions salines ont été employés dans une gamme de succion comprise entre 0 et 20,8 MPa, et à une température constante de 20°C. Ces dispositifs ont permis d’étudier le fluage jusqu’à une contrainte verticale de 3600 kPa. L’étude s’est concentrée sur le comportement d’une argile moyennement gonflante compactée. Les résultats obtenus ont tout d’abord montré que la contrainte de préconsolidation apparente σ’p diminue à mesure que la température augmente. Le coefficient de fluage Cαe augmente avec la température, cet effet étant plus particulièrement marqué à des contraintes plus élevées. Une relation linéaire entre le coefficient de fluage Cαe et l’indice de compression incrémental C*c a été observée dans la plage de contraintes considérée et le rapport (Cαe /C*c) dépend de la température. Ensuite, deux approches expérimentales complémentaires (essais de fluage par paliers ou à vitesse de déformation contrôlée) ont mis en évidence la dépendance des caractéristiques de fluage vis-à-vis de la succion du sol. Par ailleurs, la contrainte de préconsolidation apparente σ’p augmente avec l’augmentation de la vitesse de déformation έv et de la succion. En revanche, l’indice de compression Cc et le coefficient de fluage Cαe varient d’une manière non monotone avec une valeur maximale sous une succion de 3,5 et de 2 MPa, respectivement. L’évolution de ces paramètres apparaît fortement liée à la structure interne du sol. L’analyse de la variation de σ’p avec έv et de Cαe avec Cc a montré que la relation Δlog σ’p /Δlog έv = Cαe/Cc est également valable pour le sol argileux compacté étudié dans les cas saturés et non saturés / Compacted clays are used in many applications, including geotechnical and environmental geotechnical applications, due to their low permeability and retention properties. However, once in place, these materials could be exposed to thermal and/or water variations in the long and very long term. The main objective of this work is to experimentally quantify the impact of these variations on the compressibility of a compacted clay, and in particular its creep. With this objective, oedometric cells with controlled temperatures between 5 and 70°C were developed. Two types of oedometers with suction controlled by osmotic and saline methods were used in a suction range of 0 to 20.8 MPa, and at a constant temperature of 20°C. These devices were used to study creep up to a vertical stress of 3600 kPa. The study focused on the behavior of a moderately swelling compacted clay. The obtained results first showed that the yield stress σ’p decreases as the temperature increases. The creep coefficient Cαe increases with temperature, this effect being particularly marked at higher stresses. A linear relationship between the creep coefficient Cαe and the incremental compression index C*c was observed within the stress range considered and the ratio (Cαe /C*c) is temperature dependent. Then, two complementary experimental approaches (creep tests by steps or at controlled strain rate) highlighted the dependence of creep characteristics on soil suction. In addition, the yield stress σ’p increases with increasing strain rate έv and suction. In contrast, the compression index Cc and the creep coefficient Cαe vary in a non-monotonic manner with a maximum value under suction of 3.5 and 2 MPa, respectively. The evolution of these parameters appears to be strongly related to the internal structure of the soil. Analysis of the variation of σ’p with έv and Cαe with Cc showed that the relationship Δlog σ’p /Δlog έv =Cαe/Cc is also valid for the studied compacted clayey soil in saturated and unsaturated states. In conclusion, the results of this work allowed information to be gathered for better understanding the compressibility and creep behavior of compacted clayey soils as a function of temperature and suction

In September, 1979, the Financial Accounting Standards Board issued FASB Statement No. 33, which required certain corporations to issue specified supplementary information based on constant dollars and current costs. This information is intended to show the impact of inflation on the reported earnings and capital of business enterprises. Opponents of Statement No. 33 claim that the required supplementary information is difficult to interpret and, therefore, will not be used. Proponents contend that the information is self-explanatory and would highlight the impact of inflation on the performance of business enterprises. Thus, they conclude the supplementary data will be useful to various user groups and will be used. This dissertation's primary objective was to determine whether the supplementary data will be used by financial analysts in the Dallas/Fort Worth and Houston regions in evaluating an enterprise's operating performance and its ability to maintain physical operating capability and the general purchasing power of financial capital.

Durch eine optimierte Anwendungsbeobachtung (AWB) sollte die Dokumentation der therapeutischen Anwendung eines Phytopharmakons vervollständigt werden. Ausgewählt wurde ein wässriger Extrakt aus der südafrikanischen Teufelskralle im Anwendungsgebiet der Therapie degenerativer Erkrankungen des Bewegungsapparates (Gon- und Coxarthrose). Wie eine Darstellung der Klinik zeigte, lag bis dahin keine Studie für diese Anwendung des Extraktes vor. Die Therapie erfolgte über 12 Wochen, die Wirksamkeit wurde bewertet primär mit dem Western-Ontario-McMaster-Universities-Osteoarthritis-Index (WOMAC) und der VAS-Schmerzskala. Die Ergebnisse dieser AWB belegen erstmalig die Wirksamkeit bei degenerativen rheumatischen Erkrankungen. Mit einer Verbesserung des WOMAC-Scores um 22,9 % im gesamten Kollektiv und um 24,1 % bei Patienten mit stärkeren Beschwerden dürfen die Ergebnisse als klinisch relevant erachtet werden. Besonders stark war die Wirkung im Subscore zur Steifigkeit (Verbesserung um mehr als 30 % im stärker betroffenen Kollektiv und in der Gesamtgruppe um 22,2 %). Durch den verwendeten Erfassungsparameter Arhuser Rückenschmerzindex war ein Vergleich mit den Ergebnissen früherer Studien mit dem gleichen Extrakt möglich. Die Verbesserung in annähernd vergleichbarer Größenordnung zeigte, dass die Ergebnisse der AWB valide sind. Für den WOMAC-Gesamtscore wurden in Studien mit nicht-steroidalen Antirheumatika Verbesserungen um 25 - 40 % berichtet; der Subscore zur Steifigkeit verbesserte sich um 20 - 50 % in den Verum- und bis zu 20 % in den Placebo-Gruppen. Die Wirkstärke der Teufelskralle ist im Vergleich zu den Wirkstärken synthetischer Arzneistoffe daher beachtlich. Die Teufelskralle kann als alleinige medikamentöse Maßnahme eingesetzt werden. Mittels einer verbesserten Qualität in Planung, Durchführung und Auswertung sowie Berichterstattung von Anwendungsbeobachtung kann ein wichtiger Beitrag für den therapeutischen Stellenwert von Phytopharmaka geleistet werden.

Statine werden zur Senkung eines hohen Cholesterinspiegels eingesetzt. Aufgrund sich zusätzlich abzeichnender antiinflammatorisch/immunmodulatorischer Effekte werden sie als Therapeutikum bei der Multiplen Sklerose (MS) diskutiert. Bei einer MS-Therapie ist allerdings neben der Immunmodulation auch eine Remyelinisierung zu bedenken, der Statine nicht entgegenstehen sollten. Statine hemmen die HMG-CoA Reduktase, was zur Reduktion von Mevalonat sowie den Folgeprodukten FPP und GGPP führt. Diese Intermediate sind für die Prenylierung und Funktion kleiner G-Proteine, die am Remyelinisierungsprozess beteiligt sind, wichtig. In vitro führte die Behandlung von Schweine-Oligodendrozyten (OL) mit Simvastatin (Sst) zu einer Fortsatzretraktion. Nach 72 h war eine beginnende Apoptose über Aktivierung von Caspase-3 und SAPK/JNK nachweisbar. Eine Störung der Membranassoziation durch fehlendes FPP und GGPP wurde für p21Ras, RhoA und RhoG gezeigt. Über Reduktion des Anteils an p21Ras-GTP kam es unter Sst zur Hemmung des p21Ras-MAPK-Signalweges, was sich in einer verminderten Aktivierung von ERK1/2 bemerkbar machte. Neben der Fortsatzretraktion ging dies mit einer verringerten Synthese von Myelinproteinen einher. Im Gegensatz zu p21Ras und RhoG kam es unter Sst zu einer unerwarteten Zunahme von RhoA-GTP, Rac1-GTP sowie Cdc42-GTP. Über RhoA fand in OL unter Sst eine Aktivierung von ROCK statt. Die in vitro Befunde implizierten einen negativen Sst-Effekt auf die Myelinsynthese durch OL. Eine damit verbundene Relevanz auf die Remyelinisierung in vivo wurde an Mäusen analysiert, die eine durch Cuprizon hervorgerufene Demyelinisierung aufwiesen. Eine nach Absetzen von Cuprizon stattfindende Remyelinisierung wurde durch Behandlung mit Sst deutlich verzögert. Biochemisch fand unter Sst eine Reduktion der exprimierten Myelinproteine MBP, PLP und CNP statt. In Anbetracht der in vitro und in vivo aufgezeigten Daten erscheint ein Langzeit-Einsatz von Sst bei der MS nicht empfehlenswert.

Struktur, Funktion und Regulation der Plasmamembran V-ATPase von Manduca sexta. Die V-ATPase im larvalen Mitteldarm des Tabakschwärmers Manduca sexta energetisiert die gesamten sekundär aktiven Transportprozesse in diesem Epithel. Sie ist einer der best untersuchten Vertreter dieser Klasse von Ionentransport-ATPasen und hat sich als ideales Objekt für die Untersuchung von Struktur, Funktion und Regulation dieser Proteinfamilie erwiesen. In der vorliegenden Dissertation wurde die Struktur des V1Vo Holoenzyms, des V1 Komplexes und des Vo Komplexes, die Regulation der V-ATPase-Aktivität und die Hemmung der V-ATPase durch Makrolide untersucht. Mit der Modifikation von bestehenden und der Etablierung von neuen Protokollen gelang es das V1Vo Holoenzym, den V1 Komplex und den Vo Komplex in Milligramm-Mengen zu reinigen und damit die Vorraussetzung für neue Erkenntnisse über die Struktur der V-ATPase zu schaffen. Durch N-terminale Sequenzierung, Immunfärbung und/oder MALDI-MS konnten neben den bereits bei M. sexta bekannten Untereinheiten A, B, E, F, G, c und d auch die restlichen Untereinheiten C, D, H, a und e identifiziert werden. Das als Kontamination der V-ATPase häufig auftauchende Protein B´ wurde als ein mitochondriales Hsp60 identifiziert. Bei dem sowohl im Holoenzym als auch im Vo Komplex vorhandenen 26 kDa großen Protein handelt es sich sehr wahrscheinlich um ein Dimer der Untereinheit c und nicht, wie bislang vermutet um deren Isoform c´´. Für die im V1 Komplex nur substöchiometrisch vorhandene Untereinheit C konnte gezeigt werden, dass sie im Gegensatz zur Situation beim V1Vo Holoenzym nur sehr schwach gebunden ist. Sie lässt sich schon unter relativ milden Bedingungen (0,01% C12E10) vom V1 Komplex abtrennen, reassoziiert aber andererseits auch sehr leicht wieder an den V1 Komplex, wie mit einer rekombinanten Untereinheit gezeigt werden konnte. Durch die Behandlung des V1 Komplexes mit chaotropen Ionen ergaben sich Hinweise, die eher auf die Untereinheit D als auf die Untereinheit E als Homolog der V-ATPasen zur g -Untereinheit der F-ATPasen schließen lassen. Durch die Erhöhung der Ionenstärke während eines Reinigungsschrittes gelang es erstmals, die Untereinheit a bei einer Insekten V-ATPase darzustellen. Dies gelang sowohl für das V1Vo Holoenzym als auch für den Vo Komplex und war besonders wichtig, da die Untereinheit als der Favorit für die Bindung der V-ATPase spezifischen inhibitorischen Plecomakrolide angesehen wurde. Wie sich allerdings herausstellte, ist die Untereinheit c des Vo Komplexes die einzige Untereinheit die durch das semisynthetische Concanamycin-Derivat, 9-O-[p-(Trifluoroethyldiazirinyl)-benzoyl]-21,23-dideoxy-23-epi-[125I]Iodo-concanolid A (J-Concanolid A) spezifisch markiert wird. Durch MALDI-MS konnten einige Bereiche der Untereinheit c bestimmt werden, die potentiell mit der Sonde interagieren. Diese Abschnitte befinden sich alle auf der luminalen Seite der Membran. Beim Testen einer Reihe neuer Makrolide zeigte sich erstaunlicherweise, dass Salicylihalamid, Apikularen und Archazolid ähnlich wie Concanamycin A, Bafilomycin A1 und B1, mit einem IC50 von ca. 20 nM die V-ATPase schon bei sehr niedrigen Konzentrationen hemmen. Das ebenfalls getestete Cruentaren lag mit einem IC50 von 60 µM hingegen deutlich höher. Neben Concanamycin und den Bafilomycinen ist auch Archazolid in der Lage, die Markierung durch J-Concanolid A zu unterbinden, was auf eine gemeinsame Bindestelle dieser drei Makrolide hinweist. Die Untersuchung der Enzymaktivität der V-ATPase zeigte zum einen eine deutliche Endprodukthemmung durch das entstehende ADP und zum anderen dass Mg2+ nicht durch Ca2+ zu ersetzten ist, da Ca2+-ATP im Gegensatz zu Mg2+-ATP keinen Protonentransport unterstützt. Für den Mechanismus der Dissoziation des V1Vo Holoenzyms in seinen V1 und Vo Komplex scheinen Nukleotide von entscheidender Bedeutung zu sein. Während das V1Vo Holoenzym praktisch nukleotidfrei ist, sind im abdissoziierten V1 Komplex ein bis zwei Moleküle ADP enthalten. Die Bindung von ADP oder AMP-PNP an das Holoenzym bewirkt keine Dissoziation der V-ATPase. Allerdings genügt bereits die Hydrolyse von nur einem Molekül Mg2+-ATP pro Enzym, um eine Dissoziation zu induzieren. Aus diesem Befund kann geschlossen werden, dass die V-ATPase während der Hydrolyse einen Konformationszustand durchläuft, in dem sie instabil ist und zur Dissoziation neigt.