Molecular materials have raised much interest in the last decades in the quest for new multifunctional devices. Among the multiple properties that those materials may present, one of the most typical is magnetism, which arises from the presence of unpaired electrons in the molecules that constitute the three-dimensional crystal. Magnetism has a macroscopic observable, the magnetic susceptibility (Ji), which is usually rationalized in terms of a set of JAB magnetic interactions between pairs of molecules. However, any experimental technique allows for such direct correspondence and, thus, the experimental interpretation of the magnetic properties usually requires further analysis from the point of view of computational chemistry. Consequently, the present PhD thesis is a contribution to the computational modeling of molecule-based magnetic materials. Specifically, we describe how the tools of computational chemistry may be used in order to study those materials from different perspectives. With this aim in mind, we have applied computational chemistry techniques to rationalize the magnetic properties of several systems of interest, ranging from metal-organic compounds, based on Cu(II), to pure organic radicals based on the DTA and Benzotriazinyl building blocks, and including compounds based on the metal-radical synthetic approach, and also spin crossover materials based on Fe(II). Along the thesis we have demonstrated that computational chemistry is a helpful discipline, capable to aid in the interpretation of experimental results and in the prediction of interesting properties, especially when working in close collaboration with experimentalists. In particular, the First Principles Bottom-Up (FPBU) procedure, extensively developed in our group, is a useful tool to rationalize the magnetic properties of any molecular magnetic material. To this purpose, the magnetic topology (i.e. the network of JAB within the crystal) is the key element. Regarding the magnetic topology, we have also demonstrated that it can be more intricate and complex than expected, and that it cannot be directly inferred from the coordination pattern of the molecule-based material. Therefore, the experimental assignation of the magnetic topology, by means of a fitting procedure, must be taken with caution. About the JAB values, we have proved that they depend on temperature, and that this dependence may be especially important when working with organic radicals. On this class of materials, we have analyzed how the JAB values evolve with time, and seen that this evolution may involve huge fluctuations of their magnitude as a consequence of the thermal motion at finite temperatures. Interestingly, we demonstrate herein that, when the JAB values depend non-linearly with the thermal vibrations of a material, the standard static perspective of magnetism is not valid to fully understand their magnetic properties, and that it is then required to adopt a dynamic perspective. Regarding the computational modeling of JAB values, we have seen that the combination of UB3LYP and the Broken-Symmetry approach yields JAB values, when transformed into the macroscopic observables, are in good agreement with experiment. In fact, we have demonstrated that, in order to predict the strength of a given JAB value, small distortions in the crystal structure can induce large variations, which may be much more important than the intrinsic error associated with the theoretical method employed. We have also observed that the counterions and diamagnetic ligands may have an important effect in defining the magnetic properties of a system. Overall, we have demonstrated that the magnetic topology and, thus, the macroscopic magnetic properties of a given material, cannot be understood without the proper knowledge of their crystal structure. / Els materials moleculars han despertat molt d'interès en les últimes dècades degut a la seva possible aplicació en nous dispositius multifuncionals. Entre les diferents propietats que aquests materials poden presentar, una de les més típiques és el magnetisme, el qual sorgeix de la presència d’electrons desaparellats en les molècules que constitueixen el cristall tridimensional. El magnetisme té un observable macroscòpic, la susceptibilitat magnètica (Ji), que sol ser racionalitzada en termes microscòpics mitjançant el conjunt d'interaccions magnètiques JAB entre determinats parells de molècules. No obstant això, cap tècnica experimental permet aquesta correspondència directa i, per tant, la interpretació experimental de les propietats magnètiques sol requerir d’un posterior anàlisi des del punt de vista de la química computacional. La present tesi doctoral pretén doncs contribuir en el camp del magnetisme molecular i, més concretament, en com es poden utilitzar les eines de la química computacional per a modelitzar materials magnètics moleculars des de diferents perspectives. Amb aquest objectiu en ment, s’han racionalitzat les propietats magnètiques de diversos sistemes d'interès, que van des de compostos metal•lorgànics basats en ions de Cu(II) o de Co(II), radicals orgànics purs, compostos basats en l’estratègia sintètica de “metall-radical”, i finalment també materials de spin crossover basats en Fe(II). Al llarg de la tesi s'ha demostrat que la química computacional és una disciplina útil, capaç d'ajudar a la interpretació dels resultats experimentals i en la predicció de propietats interessants, especialment quan es treballa en estreta col•laboració amb els experimentadors. En particular, el procediment de primers principis Bottom-Up (FPBU, per les seves sigles en anglès), desenvolupat àmpliament en el nostre grup, és una eina útil per racionalitzar les propietats magnètiques de qualsevol material magnètic molecular. Per a aquest propòsit, la topologia magnètica (és a dir, la xarxa de JAB dins del cristall) és l'element clau. A més, hem analitzat diversos factors que afecten aquesta topologia magnètica, com els contraions, els radicals diamagnètics o l’efecte de la temperatura, mitjançant el la seva manifestació en les vibracions del cristall i en la contracció (expansió) que pateix al refredar-se (escalfar-se).

El piridoxal fosfato (PLP) es cofactor de más de un centenar de enzimas que catalizan reacciones sobre aminoácidos como racemizaciones, transaminaciones o descarboxilaciones entre otras. Todas las reacciones catalizadas por PLP implican al menos una etapa de protonacion/desprotonación del carbono C del aminoácido o C4’ del PLP. El estudio experimental de la acidez de estos carbonos presenta muchas dificultades. En este trabajo se han diseñado estrategias computacionales para la determinación de pKas, obteniendo una metodología que proporciona pKas con incertidumbres equivalentes a las experimentales. Sehan calculado las energías de activación de la protonación/reprotonación de C por diversos residuos enzimáticos, así como simulaciones de metadinámica en la enzima Ornitina descarboxilasa que han permitido entender cómo se consigue una buena especificidad de reacción en las enzimas PLP-dependientes. Los resultados indican que las enzimas PLP-dependientes controlan la especificidad de la reacción deseada favoreciendo estados de protonación específicos para el cofactor PLP. / El piridoxal fosfat (PLP) és cofactor de més d’un centenar d’enzims que catalitzen reaccions d’aminoàcids com ara racemitzacions, transaminacions o descarboxilacions entre altres. Totes les reaccions catalitzades per PLP impliquen al menys una etapa de protonació/desprotonació del carboni C de l’aminoàcid o C4’ del PLP. L’estudi experimental d’acidesa de carbonis presenten molta dificultat. En aquest treball s’han dissenyat estratègies computacionals per la determinació de pKas, obtenint una metodologia que proporciona pKas amb una incertesa equivalent a la experimental. S’han calculat les energies d’activació de la protonació/ desprotonació de C per diversos residus enzimàtics, així com simulacions de metadinàmiques de l’enzim Ornitina descarboxilasa que han permès entendre com s’aconsegueix una bona especificitat de reacció als enzims PLP-dependents. Els resultats indiquen que aquests enzims controlen l’especificitat de la reacció desitjada afavorint estats de protonació específics del cofactor PLP. / Pyridoxal phosphate (PLP) is a cofactor of more than a hundred enzymes that catalyze amino acid reactions like racemizations, transaminations and decarboxylations amongst others. All the PLP-catalyzed reactions entail, at least, one step of protonation/deprotonation of the C carbon of the amino acid or C4’ of the PLP. The experimental study of carbon acidities involves significant difficulties. Several computational strategies for pKa predictions were designed in this work, obtaining a methodology that provides pKas with uncertainties equivalent to experiment. The activation energies of protonation/deprotonation of C by diverse enzymatic residues were calculated and the metadynamics simulations on Ornithine decarboxylase allowed understanding how PLP-dependent enzymes achieve good reaction specificities. The results indicate that PLP-dependent enzymes control the specificity of the desired reaction by favoring certain protonation states of the PLP cofactor.

Els mètodes híbrids MQ/MM poden ser de gran utilitat en l'estudi de complexos de metalls de transició d'elevada grandària. Tanmateix, la seva aplicació és encara recent i requereix una avaluació inicial de les seves limitacions.L'objectiu fonamental d'aquesta tesi és explorar la validesa del mètode híbrid IMOMM en la correcta representació química dels sistemes dels metalls de transició i aplicar-ho a problemes químics d'interès. En primer lloc s'ha dut a terme l'estudi d'una sèrie de compostos organometàl·lics. Una de les característiques computacionalment més costoses de representar correctament en complexos dels metalls de transicó de certa grandària la constitueixen els efectes estèrics, a causa que per tal de reproduir-los adequadament és necessari incloure al complex model tots els àtoms que el constitueixen, cosa que, sovint, fa impracticable el seu estudi amb mètodes ab initio purs. En aquest sentit, els mètodes híbrids i, en concret, el mètode IMOMM, poden ser de gran utilitat. Cal demostrar, però, la seva validesa en la representació de la geometria i energia dels sistemes estudiats de manera que la preferència conformacional d'un complex pugui ser expressada en termes de repulsions estèriques i energies relatives. És aquest un primer punt important que resoldrem en base a contrastacions amb dades experimentals i que ens permetrà l'extrapol·lació metodològica a complexos en què aquestes dades manquin. Es poden trobar compostos organometàl·lics en què l'efecte dels substituents en els lligands és d'una naturalesa clarament estèrica. Aquest tipus de compostos són ideals per a l'avaluació de les prestacions del mètode IMOMM i per aquest motiu se n'han estudiat dos en detall.Per tal que l'atribució a una determinada preferència conformacional sigui útil en el disseny de nous compostos amb les propietats desitjades és útil, també, una localització i quantificació dels efectes electrònics i estèrics que la determinen. Amb aquesta finalitat, definim i explorem una metodologia de treball aplicable a qualsevol tipus de compost.L'impressionant interès que ha despertat la biomimètica com a modelització in vitro de sistemes biològics que contenen metalls de transició ha fet que nombrosos grups de químics teòrics s'embranquessin en el seu estudi. Però malgrat la simplificació que sovint comporta la biomimètica, la complexa naturalesa dels sistemes biològics fa que els models biomimètics conituïn essent exemples de complexos computacionalemnt massa costosos per als seu estudi amb mètodes ab initio purs.La seva complexitat electrònica fa necessària una descriptció quàntica, però l'elevat nombre d'àtoms que són determinants en l'estructura els fa computacionalment molt costosos. Així doncs, ens trobem de nou davant d'un problema idoni per ser abordat amb la metodologia IMOMM. També en aquest cas serà necessari un test que permeti contrastar els resultats obtinguts amb dades experimentals.En resum, aquesta tesi presenta un seguit d'aplicacions del mètode IMOMM a sistemes de metalls de transició que van des de les aplicacions inicials del mètode a problemes simples de química organometàl·lica fins a aplicacions novedoses en el camp de la biomimètica. Les primeres aplicacions a l'organometàl·lica tracten problemes relativament simples, i n'obtenim resultats concloents. En contrast, el treball presentat en biomimètica deixa encara moltes preguntes obertes. Es tracta, però, de temes més ambiciosos i d'interès més general, raó per la qual el treball presentat representa una aportació útil que facilitarà el camí a recerques posteriors. / Hybrid QM/MM mèthods can be very useful on the study of relatively big transition metal complexes. Otherwise, its application is still recent and requires an initial evaluation of its limitations.The main goal of this thesis is to explore the ability of the IMOMM method on the correct chemical representation of transition metal systems and its application to chemical problems of interest. First, an study has been carried out on a series of organometallic compounds. One of the more computationally demanding characteristics to be reproduced in transition metal complexes of certain size is steric effects because in order to reproduce them correctly, it is necessary to include in the model complex all constituting atoms. This fact usually makes them unaffordable by pure ab initio methods. Thus, hybrid methods, and especifically the IMOMM method, can be very useful. But its validity on the geometry representation and energy of the studied systems has to be proved and the conformational preference expressed in esteric repulsions and relative energies terms. This is a first important point that we plan to resolve by comparisons with experimental data and that will provide us a methodological extrapolation to complexes with no experimetal data. Organometallic compounds can be found in which the effect on ligand substitution is of a clearly steric nature. This kind of compounds are suitable for the evaluation of the abilities of the IMOMM method and because of that, two of them have been studied in detail.In order to perform associations with a concrete conformational preference to be used in new compounds desing with desired properties, it can be useful too the location and quantification of electronic and steric effects that determine it. With this idea in mind, we define and explore a new methodology that can be applied to any compound.Biomimetics has raised an impressionant interest as in vitro modelization of biological systems containing transition metals and because of that, an increasing number of theoretical chemists has started on their study. But even with the simplification that biomimetics usually represents, the complexity on the nature of biological systems makes biomimethic complexes still too computationally demanding for its theoretical study by pure ab initio methods. Their electronic complexity forces a quantic description, but the elevate number of atoms which are determining on the structure makes them computationally expensive. Thus, we face again an ideal problem to be computed by IMOMM methodology. Also in this case, a test has to be performed in onder to compare obtained results with experimental data.This thesis presents a number of applications of the IMOMM method to transition metal systems which range from initial applications to simple problems on organometallic chemistry to novel applications on bioimimethic field. First applications on organometallics approach relatively simple problems and the results we obtain are concluent. On contrast, work presented on biomimetics leaves many questions opened. These themes are more ambitious and because of this, presented work represents a useful contribution which will facilitate the work on future research.

La protagonista d'aquesta tesi doctoral és la funció d'ona nuclear. Tot i que la majoria d'estudis de química teòrica basen els seus raonaments només en càlculs electrònics, la funció d'ona nuclear és essencial per a compendre gran quantitat de fenòmens químics i per això és necessari avançar en el seu càlcul. Els objectius de la tesi es poden dividir en dos grans blocs: (I) el desenvolupament de mètodes que ens permetin caracteritzar la funció d'ona nuclear i (II) l'aplicació d'aquests mètodes en la comprensió de fenòmens químics en els cuals es manifesta la seva deslocalització. En l'apartat de resultats s'inclouen cinc treballs diferents que combinen aplicació i desenvolupament. El primer treball se centra en un estudi de les vibracions de la molècula de CO adsorbida sobre una superfície de Pt, en el cual es resol el problema que planteja la manca d'ortogonalitat entre els dos moviments estudiats (Pt-CO i C-O). S'implementa l'anomenada transformació afí que permet passar d'un sistema de coordenades no ortogonals a un sistema de coordenades ortogonals, fent així possible l'aplicació del mètode estàtic DVR (Discrete Variable Representation).En el segon treball [1] s'estudia la desviació de la linealitat de la Llei d'Arrhenius en la doble transferència protònica intramolecular que es produeix en les dues oxalamidines bicícliques 2,2'-bis(3,4,5,6-tetraahidro-1,3-diazina) (OA6) i 2,2'-bis(4,5,6,7-tetrahidro-1,3-diacepina) (OA7). El disseny i l'ús d'un potencial analític bidimensional que inclou els punts estacionaris implicats en els dos mecanismes que fan possible la transferència permet obtenir els valors propis característics del sistema. La menor densitat de l'espectre vibracional de l'OA6 permet explicar que experimentalment (1H RMN en el rang de temperatures 280-910 K) només es detecti doble transferència protònica intramolecular en l'OA7.En el tercer treball [2] es desenvolupa un mètode que permet incloure l'anharmonicitat de les interaccions nuclears en el càlcul de magnituds termodinàmiques i s'aplica a l'estudi de l'Efecte Isotòpic d'Equilibri (EIE) del procés d'addició de H2 en tres complexes organometàlics: W(CO)3(PCy3)2(h2-H2), [Ru(HLH)(C5Me5)(dppm)]+ i trans-[Os(HLH)Cl(dppe)2]+. Els resultats mostren que l'EIE harmònic (calculat en el marc de l'aproximació harmònica) és invers (<1) en els tres complexos, mentre que l'EIE anharmònic (calculat incorporant anharmonicitat) segueix essent invers en el complex de W però esdevé normal (>1) en els complexos de Ru i Os.En el quart treball [3] s'aplica el mètode desenvolupat en el treball anterior a l'estudi de l'Efecte Isotòpic d'Equilibri del tautomerisme dihidrur/dihidrogen (EIET) del complex de Kubas W(CO)3(PCy3)2(h2-H2). Els resultats mostren que tant l'EIET harmònic com l'EIET anharmònic són inversos (<1).En el cinquè i darrer treball [4] s'estudia l'estructura del complex de dihidrogen allargat [Ru(HLH)(C5Me5)(dppm)]+ per tal de validar l'ús de l'estratègia semiclàssica en aquest tipus de problemes químics. Es posa a punt un mètode que combina l'SC-HK-IVR (Semiclassical Herrman Kluk Initial Value Representation) amb el mètode espectral i es comparen els resultats SC-HK-IVR amb els resultats que s'obtenen a partir d'un càlcul DVR realitzat sobre la mateixa superfície d'energia potencial. El bon acord entre els dos grups de resultats mostra la validesa de l'estratègia semiclàssica en la descripció de l'estructura molecular i la presenta com una bona solució al problema dinàmic de la reducció dimensional. / The main character of this doctoral thesis is the nuclear wave function. Although most of theoretical studies are based only on electronic calculations, nuclear wave function is essential for the comprehension of an important amount of chemical fenomena and that is the reason why going forward on dynamical methods is necessary. The purposes of this thesis are: (I) the development of methods for the calculation of the nuclear wave function and (II) application of the former methods on the comprehension of chemical fenomena where delocalisation shows up. Results appear in five different works which combine application and development.The first work is based on a study of the stretching vibrations of a CO molecule adsorbed on a Pt surface, where the problem derived from the lack of ortogonality between the studied movements (Pt-CO and C-O) is solved. The so called Affine Transformation is implemented, which transforms a non ortogonal coordinate system into an ortogonal coordinate system and so it allows the application of the static method DVR (Discrete Variable Representation) to the CO-Pt system.In the second work [1] the deviation of the Arrhenius Law lineality is studied in the intramolecular double proton transfer occurred in the bicyclic oxalamidines 2,2'-bis(3,4,5,6-tetraahidro-1,3-diazine) (OA6) and 2,2'-bis(4,5,6,7-tetrahidro-1,3-diacepine) (OA7). Design and use of a bidimensional analitic potential which includes all stationary points involved in the two possible mechanisms allows the obtention of the system eigenvalues. The smaller vibrational spectrum density in OA6 explains the experimental results (1H RMN in the temperature range of 280-910 K) which indicates that only OA7 shows intramolecular double proton transfer.In the third work [2] a method which accounts for anharmonicity in the calculation of termodynamic magnitudes is developed and applied to the study of the Equilibrium Isotope Effect (EIE) of the H2 binding in three organometallic complexes: W(CO)3(PCy3)2(h2-H2), [Ru(HLH)(C5Me5)(dppm)]+ and trans-[Os(HLH)Cl(dppe)2]+. Results show that harmonic EIE (calculated within the harmonic approximation) is inverse (<1) for the three complexes, while anharmonic EIE (which includes anharmonicity) is also invers for the W complex but becomes normal (>1) for the Ru and Os complexes.In the fourth work [3] the method developed in the former job [2] is applied on the study of the Equilibrium Isotope Effect of the dihydrogen/dihidride tautomerism (EIET) of the Kubas complex W(CO)3(PCy3)2(h2-H2). Results show that harmonic EIET and anharmonic EIET are both inverse (<1).In the fifth and last work [4] the structure of the elongated dihydrogen complex [Ru(HLH)(C5Me5)(dppm)]+ is studied with the purpose of validate the use of the semiclassical strategy in this kind of chemical problems. A method which combines SC-HK-IVR (Semiclassical Herrman Kluk Initial Value Representation) and a spectral method is prepared and SC-HK-IVR results are compared with those obtained from DVR calculations over the same PES. Good agreement between both groups of results shows the validity of the semiclassic strategy in the description of molecular structures and presents it as a reliable solution to the dynamic problem of the dimensional reduction.

No description available.

Este trabajo aborda el estudio teórico de la interacción entre oxígeno molecular y complejos biomiméticos de distintos metales de transición (LM-O2, M = Cu, Ni, Mn), mediante una estrategia computacional que combina cálculos con el método Difference-Dedicated Configuration Interaction (DDCI) y el análisis Valence Bond ortogonal (OVB) de la función de onda del estado fundamental. Se han analizado principalmente dos aspectos: (i) la identificación del estado fundamental y la posición relativa de los estados más bajos en energía y (ii) la extensión de la transferencia de carga entre los fragmentos LM y O2. Esta estrategia es especialmente adecuada para sistemas que presentan un carácter superóxido/peróxido intermedio, para los que las asignaciones experimentales concitan serias dudas. / The present work deals with the theoretical study of the interaction between molecular O2 and different transition metal biomimetic complexes (LM-O2, M = Cu, Ni, Mn), by means of a computational strategy combining Difference-Dedicated Configuration Interaction (DDCI) calculations and an Orthogonal Valence Bond (OVB) analysis of the ground state wave functions. Two main aspects have been analyzed: (i) the identification of the ground state and the relative position of the low-lying states and (ii) the extension of the charge transfer between the LM and O2 fragments. This strategy is particularly suited for systems presenting an intermediate superoxide/peroxide character, where the experimental assignments raise serious doubts.

La catálisis es un campo de la ciencia que explora soluciones a los problemas ambientales como la contaminación, la eliminación de los residuos generados en el proceso de síntesis de materiales o la regeneración de los recursos naturales. En la presente Tesis, hemos reportado un estudio de cálculos DFT para la σ activación del enlace NH de amoníaco considerando las especies μ3-alquilidinos de titanio utilizando el complejo modelo [{Ti(η5-C5H5)(μ-O)}3(μ3-CH)]. Posteriormente, con el fin de analizar la hidroformilación asimétrica de estireno catalizada por complejos Rh-Binaphos, se han combinando estudios basados en la aproximación de la determinación del estado de transición y un análisis cualitativo a través de un descriptor molecular recién definido (volumen de distancia ponderada, VW). Usando nuestro conocimiento mecanicista anterior, hemos presentado un estudio QSPR para predecir la actividad y la enantioselectividad de la hidroformilación de estireno catalizada por complejos Rh-difosfinas. También, hemos desarrollado una nueva metodología 3D-QSSR para predecir la enantioselectividad basada en la cuantificación de la representación de diagramas por cuadrantes y aplicándola en el ciclopropanación asimétrica de alquenos catalizadas por complejos de cobre. / Catalysis is a field of science that explores solutions to environmental problems such as pollution, elimination of waste generated in the process of materials synthesis or regeneration of natural resources. In the present Thesis, we have reported a DFT study on the N-H σ-bond activation of ammonia by the µ3-alkylidyne titanium species using the [{Ti(η5-C5H5)(µ-O)}3(µ3-CH)] model complex. Afterwards, we have combined the TS-based approach and qualitative analysis through a newly defined molecular descriptor (distance-weighted volume, VW), in order to analyze the asymmetric hydroformylation of styrene catalyzed by Rh-binaphos complexes. Using our previous mechanistic knowledge, we have presented a QSPR study to predict the activity and the enantioselectivity in the hydroformylation of styrene catalyzed by Rh-diphosphane complexes. We have also developed a new methodology to predict enantioselectivity based on the quantitative quadrant-diagram representation of the catalysts and 3D-QSSR modeling; and we have applied it in the asymmetric cyclopropanation of alkenes catalyzed by copper complexes.

En aquesta tesi ens centrem en les estructures d'or i la seva activitat catalítica. La tesi discuteix la producció d'epòxid de propè sobre les superfícies d'or, el mecanisme de formació de sistemes monodimensionals de gran interès tecnològic i la modelització de nanopartícules de sistemes reals amb activitat catalítica en processos essencials com l'activació de l'oxigen molecular.En general, els resultats aporten detalls acurats dels processos estudiats en total concordança amb la bibliografia com, per exemple, que l'epoxidació sobre la superfície d'Au(111) no és el camí més favorable o que el mecanisme de formació de nanofils be determinat per l'augment de coordinació dels àtoms que interaccionen. Igualment s'aclareix on i com succeeix la reacció de dissociació d'O2 sobre les nanopartícules d'or, delimitant la mida de les partícules actives. A més la tesis inclou simulacions microcinètiques per a optimitzar els processos que poden tindre lloc a la industria. / In this thesis we focus on the structures of gold and its catalytic activity. This thesis discusses about the production of propylene epoxide on gold surface, the formation mechanism of mono-dimensional systems with technological interest as well as the modelling of real nanoparticles with catalytic activity on essential processes such as molecular oxygen activation.In general, the results provide accurate details of the studied processes in agreement with the literature. For instance, that the epoxidation process on Au(111) surface is not the most favourable way; or that the formation mechanism of nanowires is determined by increased coordination of binding atoms. The results also illustrate where and how the reaction of O2 dissociation occurs on gold nanoparticles, delimiting the size of active particles. In addition, the thesis includes microkinetic simulations to optimize the processes that could be in industry.

The Doctoral dissertation titled “Theoretical Study of Phospholipid Membranes: the Complex Role of Cholesterol and Lipid Unsaturation” covers biological membrane modeling by means of molecular dynamics. The main focus of the dissertation is to study the role of phospholipid unsaturation and cholesterol in animal cell membrane properties. In general, it aims to find the molecular mechanisms underlying naturally occurring phenomena, such as the preference displayed by nature for phospholipids with an unsaturated sn-2 chain where the double bond is placed in its middle. Significant results were obtained regarding the importance of the double bond position in phospholipidic membranes. We report that lipids with a double bond in the middle of their acyl chain present the largest capacity to induce disorder in the membrane. We also found that this effect is enhanced when the unsaturated acyl chain is attached to the sn-2 lipid. Another important result obtained in this work is the explanation of the role of cholesterol as promoter of in-plane ordering due to its collective action over surrounding phospholipids. We report the natural preference of cholesterol to be placed in the second coordination shell in the membrane plane in respect to other cholesterols. In other words cholesterols do not like to be in direct contact with each other. This result strongly supports the umbrella theory. Additionally we found that cholesterols place themselves in respect to the others in a well-defined 3 fold symmetry pattern. The combination of these two features is likely responsible for the condensation effect, as the ordering of the lipid tails could be explained by their sandwiching between cholesterols. These results, never reported before, shed light on the reasons behind the natural lipid selection and the mechanism underlying the well-known ordering effects of cholesterol which are largely controversial. Final part of this Doctoral dissertation focuses on membranes that contain cardiolipins instead of cholesterol like the one present in the mitochondria. / L'objectiu principal d'aquesta tesi és estudiar el paper dels fosfolípids insaturats i del colesterol en les propietats de les membranes cel·lulars animals mitjançant dinàmica molecular clàssica. En general, s'han estudiat els mecanismes moleculars subjacents responsables de la preferència, dictada genèticament, per composicions lipídiques determinades en aquestes membranes. Per exemple, la preferència general pels fosfolípids insaturats amb un doble enllaç al mig de la cadena sn-2. Entre els resultats obtinguts destaquen les evidències trobades que justifiquen la importància de la posició del doble enllaç en els fosfolípids que constitueixen les membranes. S'ha observat que els fosfolípids insaturats amb un doble enllaç al mig de la cua presenten una major capacitat d'induir desordre en la membrana. Aquesta capacitat d'induir desordre es maximitza quan la cadena insaturada és la sn-2, posició genèticament afavorida. Un altre resultat important obtingut en aquest treball és l'explicació del paper del colesterol com a promotor d'ordre en el pla de la membrana a causa de la seva acció col·lectiva sobre els fosfolípids circumdants. Hem constatat la preferència natural del colesterol per col·locar-se en la segona esfera de coordinació en relació amb els altres colesterols adjacents. En altres paraules, al colesterol no li agrada estar en contacte directe amb altres colesterols. Aquest resultat dóna suport a la teoria del paraigües. A més, s'ha trobat que els colesterols s'emplacen entre ells formant un patró dinàmic amb simetria trigonal. Aquest resultat no és gens intuïtiu tenint en compte la naturalesa fluïda del medi i que els colesterols no es troben en contacte directe. La combinació d'aquestes dues característiques justifica el conegut efecte de condensació dels colesterols: colesterols adjacents ordenen les cues fosfolipídiques aixafant-les entre ells. Aquests resultats, fins ara desconeguts, aclareixen algunes de les raons existents darrere de la selecció natural dels lípids i els mecanismes responsables dels coneguts efectes de condensació que indueix el colesterol, que fins ara eren en gran mesura controvertits. Per acabar, aquesta tesi doctoral dedica el seu darrer capítol a l'estudi de membranes que contenen cardiolípids en comptes de colesterol, com és el cas de la membrana mitocondrial.

Durant molt temps, catàlisi homogènia ha estat gairebé sinònim amb catàlisi amb met¬alls de transició, amb un petit espai reservat a la biocatàlisi. Les coses han canviat molt en els últims anys. Des d'aproximadament l'any 2000, l'organocatàlisi, on el catalitzador és una molècula orgànica petita, sovint amb propietats quirals, ha crescut ràpidament fins a esdevenir un dels camps més importants de la química orgànica. A mesura que el camp de la investigació s'expandeix, el coneixement mecanístic esdevé més crítica per entendre les subtileses de la reacció i ajudar en el desenvolupament de processos més eficients. La química teòrica, amb la seva capacitat per localitzar els intermedis i estats de transició, pot ser molt útil en aquesta direcció. Aquesta tesi tracta de l'estudi com¬putacional del mecanisme de tres reaccions organocatalítiques representatives. 1. Hidroxialquilació Friedel-Crafts asimètrica d'indoles catalitzada per àcids de Brønsted quirals La catàlisi per àcids de Brønsted quirals és una àrea de ràpid creixement en organocatàlisi. L'aigua és una de les molècules més simples que pot actuar com a àcid de Brønsted. La coordinació de les molècules d'aigua a la funció carbonil en reaccions de Diels¬Alder i reordenaments de Claisen resulta en un increment de la velocitat de reacció. Carmona i col•laboradors van utilitzar una molècula d'aigua unida a un fragment d'iridi quiral com a catalitzador àcid de Brønsted per produir una reacció Friedel¬Crafts (FC) entre acetat de 3,3,3-trifluoromethylpyruvat i indole a baixa temperatura. Basant¬se en els seus resultats experimentals, hem dut a terme un estudi computacional en el mecanisme d'aquesta reacció i avaluat el paper catalític del complex de l'aigua amb iridi en aquesta reacció. La primera etapa de la reacció és la formació d'un enllaç C¬C juntament amb la transferència d'un protó de la molècula d'aigua al substrat, el segon pas és la l'etapa determinant, consistent en la transferència d'un protó de l'indole cap al grup OH provinent de la molècula d'aigua. El paper catalític del complex metàl.lic és la modulació de les propietats àcid / base de l'aigua coordinada, ja que la molècula d'aigua actua com a donador i acceptor de protons en les diferents etapes. Hem estat també capaços d'explicar l'origen de la l'estereoselectivitat del procés, que és el resultat d'una combinació subtil de les interaccions no covalents, tant atractives com repulsives, entre el catalitzador i el substrat. 2. Mecanisme de la síntesi enantioselectiva d'una cetona de Wieland-Miescher La cetona Wieland¬Miescher (WM) és un intermedi clau per a moltes reaccions. La preparació eficaç dels compostos de tipus cetona Wieland¬Miescher amb alta enantioselectivitat és per tant un desafiament en química orgànica. En un intent d'abordar aquest problema, el grup de Bonjoch ha dut a terme una síntesi enantioselectiva d'alta eficiència d'una cetona WM utilitzant N¬Ts¬(Sa)¬binam¬L¬prolinamida com a organocatalitzador, sota condicions lliures de dissolvent amb l'assistència d'àcid benzoic. El pas clau és una reacció d'anul • lació de Robinson, el procés requereix un 1% en mols de trietilamina com a base per a la reacció de Michael inicial i un 1% en mols de N¬Ts¬(Sa)¬Binam¬L¬prolinamida i 2,5% en mols d'àcid benzoic per a la reacció aldòlica intramolecular. Es va estudiar el mecanisme de la reacció aldòlica intramolecular en col • laboració amb el grup experimental. Hem estat capaços d'aclarir el mecanisme de la reacció amb prolinamida. Segueix les tendències generals del mecanisme amb prolina, amb l'important matís que la presència d'un àcid carboxílic com a co¬catalitzador és necessària en els passos inicials de la reacció, en particular per a la formació del intermedi imini. En contrast, l'àcid carboxílic no té cap efecte sobre la enantioselectivitat, perquè surt del sistema després de la formació de l'enamina, i està absent en l'estat de transició que condueix a la formació d'enllaços C¬C, on es decideix la enantioselectivitat de la reacció. L'origen de l'enantioselectivitat de la reacció també s'ha aclarit. Es basa en la rigidesa del catalitzador, que té dos punts d'ancoratge per al substrat, el doble enllaç C = N format a l'intermedi enamina, i els enllaços d'hidrogen NH ... O entre el catalitzador i el substrat. El substrat s'ha de distorsionar per unir¬se adequadament a aquest punts d'ancoratge, i aquesta distorsió és menor per a l'estat de transició que condueix a l'enantiòmer afavorit. 3. Mechanisme de la reacció de cicloaddició [4+2] catalitzada per derivats quirals de l'àcid fosfòric Els compostos heterocíclics amb àtoms de nitrogen i oxigen són abundants en la naturalesa i exhibeixen una àmplia gamma de propietats biològiques interessants, incloent comportament antihipertensiu i anti¬isquèmic. Els grups piranobenzopirà i furanobenzopirà, amb tres anells fusionats, són particularment interessants. Un enfocament atractiu per a la síntesi d'aquests compostos és una cicloaddició [4 +2] entre una hidroxibenzaldimina i un furà. Aquesta reacció és catalitzada per derivats d'àcid fosfòric. Hem analitzat en detall els resultats contradictoris publicats recentment pels grups de Fochi i Rueping. Fochi i col • laboradors van publicar el 2010 la síntesi de furanobenzopirans fusionats en cis mitjançant la cicloaddició [4 +2] amb demanda electrònica inversa (IED) de ο¬hidroxibenzaldimines amb 2,3¬dihidro¬2H-furà (DHF) catalitzada per derivats d'àcid fosfòric amb (S)¬BINOL. En el mateix any, Rueping i Lin van publicar la síntesi de furanobenzopirans fusionats en trans a partir dels mateixos reactius però amb un catalitzador del tipus (S)¬BINOL derivat de la N-triflilfosforamida. Els mateixos reactius i catalitzadors lleugerament diferents produeixen diferents diastereòmers del producte. L'estat de transició per a l'atac del furà a l'adducte entre hidroxibenzldimina i catalitzador controla la selectivitat del procés. Els enllaços d'hidrogen juguen un paper crític en l'estructura de l'estat de transició, però la seva força no decideix la selectivitat. Els estats de transició d'energia més baixa tenen un enllaç d'hidrogen, mentre que alguns estats de transició d'energia més alta en tenen dos de força similar. La selectivitat està controlada per interaccions atractives anell¬anell entre catalitzador i substrats. Els estats de transició d'energia afavorits tenen més interaccions, o les tenen amb distàncies més curtes (i per tant, probablement més fortes). La diferència entre el derivat de l'àcid fosfòric amb (S)¬BINOL (sistema de Fochi), que porta a un furanobenzopirà fusionat en cis, i el derivat de N¬triflylfosphoramida amb S)¬BINOL (sistema de Rueping), que porta a un furanobenzopirà fusionat en trans, va poder ser reproduida i explicada. La presència del substituent triflil sobre l'àtom de nitrogen del sistema de Rueping limita les possibles orientacions de l'àtom d'hidrogen sobre el mateix centre, i com a resultat impedeix l'orientació òptima de l'anell de furà clau per estabilitzar l'estat de transició que condueix al producte fusionat en cis. Com a resultat, el catalitzador de Rueping porta al producte fusionat en trans. Aquest impediment no existeix en el sistema de Fochi, que per això dóna lloc al producte fusionat en cis. 4. Observacions generals Hem estudiat tres processos organocatalíticas diferents que condueixen a productes quirals amb mètodes del funcional de la densitat (DFT) i amb mètodes híbrids funcional de la densitat / mecànica molecular (DFT / MM), i hem estat capaços d'obtenir un acord raonable amb els resultats experimentals, i de donar explicacions qualitatives per l'origen de l'enantioselectivitat en cadascun dels casos. L'estudi computacional de l'organocatàlisi enantioselectiva s'assembla molt a la de la catàlisi enantioselectiva amb metalls de transició, però hi ha alguns matisos significatius. En primer lloc, la descripció electrònica del sistema organocatalític és, en principi, més fàcil, tot i que la introducció de les correccions de dispersió és obligatori, com en qualsevol procés en què les interaccions estèriques poden tenir un paper important. En segon lloc, els problemes relacionats amb la complexitat isomèrica i conformacional són molt més crítics en organocatàlisi. La densitat dels isòmers conformacionals d'energia baixa és molt més gran, i això planteja una complicació en l'esforç que ha de ser fet per obtenir barreres d'energia quantitativament precises. El conjunt del treball d'aquesta tesi es confirma poder de la química computacional per a l'estudi de l'organocatàlisi quiral. També dóna una idea dels diferents mecanismes pels quals la enantioselectivitat es pot transmetre en organocatàlisi: des de les interaccions estèriques habituals entre catalitzador i el substrat, fins al paper clau de la rigidesa catalitzador observada en el sistema prolinamida. El camp de l'organocatàlisi enantioselectiva computacional està tot just començant, i podem esperar nous resultats interessants en el futur pròxim. / For a long time, homogeneous catalysis was almost synonymous with transition metal catalysis, with a small niche reserved to biocatalysis. Things have changed very much in recent years. Since about the year 2000, organocatalysis, where the catalyst is a small organic molecule, often with chiral properties, has grown rapidly to become one of the most important fields in organic chemistry. As the research field is expanding its role, mechanistic knowledge becomes more critical to understand the reaction modes and as¬sist in the development of more efficient processes. Theoretical chemistry, with its abil¬ity to locate intermediates and transition states, can be very helpful in this concern. This thesis is devoted to the computational study of the mechanism of three representative organocatalytic reactions. 1. Asymmetric Friedel-Crafts hydroxyalkylation of indoles catalyzed by chiral Brønsted-acids Chiral Brønsted¬acid catalysis is a rapidly growing area of organocatalysis. Water is one of the simplest molecules with Brønsted–acid capabilities. The coordination of water molecules to the carbonyl function in Diels–Alder reactions and Claisen rearrangements results in the enhancement of the reaction rate. Carmona and co¬workers used a water molecule attached to a chiral iridium fragment as a Brønsted–acid catalyst to yield the Friedel–Crafts (FC) reaction between ethyl 3,3,3 trifluoromethylpyruvate and indole at the low temperature. Based on their experimental results, we have carried out a computational study on the mechanism of this reaction and evaluated the catalytic role of the metal complex and water in this reaction. The mechanism of this reaction is stepwise, the first step is the formation of a C¬C bond together with the transfer of a proton from water molecule to the substrate; the second step is the rate determining one, which is the transfer of a proton from indole to the ¬OH moiety of the water molecule. The catalytic role of the metal complex is the modulation of the acid/base properties of the coordinated water, and the water molecule acts as a proton donor and acceptor. We have been also able to explain the origin of the the stereoselectivity of the process, which is a result of a subtle combination of the non¬covalent interactions, both attractive and repulsive, between catalyst and substrate. 2. Mechanism for the enantioselective synthesis of a Wieland-Miescher ketone The Wieland¬Miescher (W¬M) ketone is a key intermediate for many reactions. The efficient preparation of Wieland¬Miescher ketone¬type compounds with high enantioselectivity is thus a challenging problem in organic chemistry. In an attempt to address this issue, the Bonjoch group reported a highly efficient and enantioselective synthesis of a W¬M ketone using N¬Ts-(Sa)¬Binam¬L¬prolinamide as the organocatalyst, under solvent¬free conditions and the assistance of benzoic acid. The key step is a Robinson annulation reaction; it requires 1 mol% triethylamine as the base in the initial Michael process and 1 mol% of N¬Ts¬(Sa)¬binam¬L-prolinamide and 2.5 mol% of benzoic acid in the intramolecular aldol process. We studied the mechanism of the intramolecular aldol process in collaboration with the experimental group. We were able to clarify the mechanism of the reaction with prolinamide. It follows the general trends of the mechanism with proline, with the important caveat that the presence of a carboxylic acid as co¬catalyst is mandatory in the initial steps of the reaction, in particular for the formation of the iminium intermediate. In contrast, the carboxylic has no effect on the enantioselectivity, as it departs the system after enamine formation, and is absent in the transition state leading to C¬C bond formation, where the enantioselectivity of the reaction is decided. The origin of the enantioselectivity of the reaction has been also clarified. It is based on the rigidity of the catalyst, which has two anchoring points for the substrate, the C=N double bond in the enamine intermediate, and the N¬H...O hydrogen bonds between catalyst and substrate. The substrate has to distort to bind properly to this anchoring points, and this distortion is smaller for the transition state leading to the favored enantiomer. 3. Mechanism of [4+2] cycloaddition reaction catalyzed by chiral phosphoric acid derivatives N¬ and O¬containing heterocyclic compounds are prominent in nature and exhibit a wide range of interesting biological properties, including antihypertensive and anti¬ischemic behavior. Pyranobenzopyran and furanobenzopyran frameworks, containing three fused rings are particularly interesting. An appealing approach to the synthesis of these compounds is a [4+2] cycloaddition between a hydroxybenzaldimine and a furan. This reaction is catalyzed by phosphoric acid derivatives. We have analyzed in detail the recent puzzling results by the groups of Fochi and Rueping. Fochi and co¬workers reported in 2010 the synthesis of cis¬fused furanobenzopyrans obtained through inverse¬electron¬demand (IED) [4+2] cycloaddition of ο-hydroxybenzaldimines with 2,3¬dihydro¬2H¬furan (DHF) catalyzed by (S)¬BINOL¬derived phosphoric acid. In the same year, Rueping and Lin reported the synthesis of the trans¬fused furanobenzopyrans from the same reactants but with a (S)¬BINOL¬derived N-triflylphosphoramide catalyst. The same reactants and slightly different catalysts produced different diastereomers of the product. The transition state for the attack of DHF on the adduct between hydroxybenzldimine and catalyst controls the selectivity of the process. Hydrogen bonds play a critical role on the structure of the transition state, but their strength does not rule the selectivity. The lowest energy transition states have one hydrogen bond, while some higher energy transition states have two hydrogen bonds of similar strength. The selectivity is instead controlled by attractive ring¬ring interactions between catalysts and substrates. The lower energy transition states have more interactions, or shorter (thus likely stronger) ones. The difference between the (S)¬BINOL¬derived phosphoric acid (Fochi system), leading to a cis¬fused furanobenzopyran, and the (S)¬BINOL¬derived N¬triflylphosphoramide system (Rueping system), leading to a trans¬fused furanobenzopyran, could be reproduced and explained. The presence of the triflyl substituent on the nitrogen atom of the Rueping system constrains the possible orientations of the hydrogen atom on this same atom, and as a result precludes the optimal orientation of the furan ring that led to the stabilization of the key transition state in the Fochi system leading to the cis¬fused product. The cis¬fused product being disfavored because of this constraint, the trans¬fused product is formed with the Rueping catalyst. 4. General observations We have studied three different organocatalytic processes leading to chiral products with density functional theory (DFT) and density functional theory / molecular mechan¬ics (DFT/MM) methods and we have been able to obtain a reasonable agreement with experimental results, and to provide qualitative explanations for the origin of enantiose-lectivity in each of the cases. The computational study of enantioselective organocatalysis closely resembles that of enantioselective transition metal catalysis, but there are some significant nuances. In first place, the electronic description of the organocatalytic system is in principle easier, although the introduction of dispersion corrections is mandatory, as in any process where steric interactions may play an important role. In second place, the problems re¬lated to isomeric and conformational complexity are much more critical in organocatal¬ysis. The density of available isomers, conformational or not, available at low energy is much higher, and this poses a severe strain in the effort that has to be made to obtain quantitatively accurate energy barriers. The whole body of work in this thesis confirms the power of computational chemistry for the study of chiral organocatalysis. It also gives insight into the different mechanisms by which enantioselectivity can be transmitted in organocatalysis, from the usual steric interactions between catalyst and substrate to the less frequent key role of catalyst rigidity observed in the prolinamide system. The field of computational enantioselective organocatalysis is just starting, and we can expect new exciting results in the foreseeable future.