Sammanfattning Inleveransprocessen och plockprocessen på ett företags centrallager har kartlagts, då problem med långa ledtider och bristfällig information upplevdes. Syftet med rapporten var att visa på hur kartläggningar kan användas vid förbättringsarbete och felsökning i processer. När processen kartlades användes SCOR-modellen där processen delades upp i dess beståndsdelar. Problem som observerades på företaget inkluderade onödigt mycket manuellt arbete, bristande lagerlayout och osorterade varor. De föreslagna lösningarna inkluderar Auto- ID, en ny lagerlayout och orderplockningsmetoder. De viktigaste slutsatserna som kunde dras i studien var följande: - Auto-ID kan minimera den manuella inmatningen av data, vilket dels är tidsbesparande, men även minskar riskerna för att den inmatade datan är felaktig. Auto-ID kan även användas för att visa på saldon på olika lagerplatser, vilket kan effektivisera plocklistorna, och därmed operatörernas plockrutter. - - En effektivisering av lagerlayouten minskar färdavstånden, och framkomligheten ökar. Med en ökad framkomlighet underlättas användandet av redskap som gaffeltruckar. Slutligen utförs sökandet efter produkter utförs snabbare, vilket i sin tur även kortar ner ledtiderna, då sökandet står för 20% av arbetarnas totala ledtid. Ett införande av standardiserade orderplockningsmetoder minskar färdavstånden, då det kan bestämmas i vilken ordning varorna skall plockas. Rutterna kan planeras så att trafiken minskar så att två eller fler operatörer inte plockar varor i samma korridor samtidigt. Slutligen medför ett införande av orderplocksmetoder att operatörerna blir mer specialiserade på ett visst område i varuhuset, och därmed förbrukar mindre tid till att leta efter varor.

Costs related to inventory are usually a significant amount of the company’s total assets. Despite this, companies in general don’t pay a lot of interest in it, even if the benefits from effective inventory are obvious when it comes to less tied up capital, increased customer satisfaction and better working environment. Permobil AB, Timrå is in an intense period when it comes to revenue and growth. The production unit is aiming for an increased output of 30 % in the next two years. To make this possible the company has to improve their way to distribute and handle material,The purpose of the study is to provide useful information and concrete proposals for action, so that the company can build a strategy for an effective and sustainable solution when it comes to inventory management. Alternative methods for making forecasts are suggested, in order to reach a more nuanced perception of different articles, and how they should be managed. Analytic Hierarchy Process (AHP) was used in order to give specially selected persons the chance to decide criteria for how the article should be valued. The criteria they agreed about were annual volume value, lead time, frequency rate and purchase price. The other method that was proposed was a two-dimensional model where annual volume value and frequency was the criteria that specified in which class an article should be placed. Both methods resulted in significant changes in comparison to the current solution. For the spare part inventory different forecast methods were tested and compared with the current solution. It turned out that the current forecast method performed worse than both moving average and exponential smoothing with trend. The small sample of ten random articles is not big enough to reject the current solution, but still the result is a reason enough, for the company to control the quality of the forecasts. / Kostnader kopplade till lagerverksamheten är ofta en betydande del av företagets totala omsättning. Trots detta är generella intresset för effektiv lagerstyrning lågt, trots dokumenterade fördelar som mindre bundet kapital, ökad kundservice och bättre arbetsmiljö. Permobil AB, Timrå är inne i en tillväxtfas och siktar på att öka sin produktion med mer än 30 % inom två år. För att möjliggöra detta behöver företaget förbättra sin lagerstyrning och utveckla sitt sätt att distribuera material, dels till eftermarknad och dels till sin egen montering. Syftet med studien är att bistå företaget i dess önskan att skapa en effektivare lagerstyrning med avseende på kvalitet och kostnad. Alternativa metoder att klassificera artiklar föreslogs, för att skapa en mer nyanserad bild av en artikels karaktär och hur den ska styras. Analytic Hierarchy Process (AHP) användes för att ge utvalda nyckelpersoner en chans att bestämma kriterier för hur en artikel ska bedömas. Dessa kriterier var årligt volymvärde, ledtid, uttagsfrekvens och inköpspris. Den andra metoden som föreslogs var en tvådimensionell klassificering där årligt volymvärde och uttagsfrekvens delar in befintliga artiklar i nio klasser med olika prioritering. Båda metoder gav upphov till betydande förändringar i jämförelse med den nuvarande metoden. För reservdelslagret testades alternativa prognosmetoder, för att jämföra med den nuvarande. Det visade sig att de båda metoderna glidande medelvärde och exponentiell utjämning med trend presterade bättre än den befintliga metoden. Stickprovet på 10 slumpmässigt utvalda artiklar är för litet för att förkasta nuvarande sätt att prognosticera, men det finns skäl att upprätta rutiner för kvalitetskontroll för att säkra en hög nivå på framtida prognoser.

ATP-binding cassette (ABC) transporters are transmembrane proteins that transport a wide variety of substrates across intra and extra-cellular membranes. A few examples of endo and xenobiotic substrates are metabolic products, lipids, sterols, and drugs. An important function of ABC transporters involved in export is to prevent intracellular the buildup of toxic products. Several ABC transporters have also been associated with drug resistance upon treatment with chemotherapeutic agents. P-glycoprotein (P-GP) and the multidrug resistant (MRP) transporters of the ABC C family are examples of transporters that confer chemo-resistance. We have studied two unique roles of ABC transporters in the liver and the heart. In the liver, maintenance of bile secretion is important during lactation to ensure proper absorption of nutrients for the offspring. Three main ABC transporters are involved in this process: ABCB11 (transports bile acids), ABCB4 (transporters phospholipids), and ABCG5/ABCG8 (transports cholesterol). In the rat, expression of ABCB11 remains the same as the size of the bile acid pool increases. However, the expression of ABCG5/ABCG8 is abolished, preventing excessive export and loss of cholesterol from the liver. The regulation of these transporters during lactation maintains the production of bile acids from cholesterol by decreasing export while preventing toxicity from bile acids by maintaining bile flow. Another protective role of ABC transporters is seen in oxidative stress-induced toxicity of cardiac tissue following treatment with Doxorubicin (DOX), a drug used in cancer treatment. Multidrug resistance protein 1 (Mrp1) can transport toxic products by conjugation with sulfate, glutathione (GSH) or glucuronide. In Mrp1-/- mice, DOX causes advanced cell damage through intracellular edema and increased apoptotic nuclei. However, P-glycoprotein expression increases upon DOX treatment, potentially compensating for the loss of Mrp1. Mrp1 can also transport GSH, GSH disulfide (GSSG), and products of oxidation, like GSH conjugates. In the absence of Mrp1, GSH levels are increased in the heart, providing protection against oxidative stress. Both of these examples in liver and heart show the diversity of ABC transporters and the role they play in preventing cell toxicity. These studies also provide insight into ways to prevent cell toxicity through manipulation of ABC transport proteins.

<p>Detta examensarbete är utfört på AB ORWAK i Sävsjö. Företaget producerar balpressar som komprimerar kundernas avfall på ett säkert och smidigt sätt. Kunderna består enbart av andra företag. Arbetet är koncentrerat på endast sex utav företagets artiklar som ingår i olika grupper.För tillfället använder sig företaget utav inköpsmetoder som är baserade på intuition och erfarenhet. Syftet med arbetet har varit att beräkna olika partiformningar och beordringssystem på de sex olika artiklarna både med ett jämnt fördelat behov och med det verkliga fördelade behovet. Intervjuer, litteraturstudier och uppgifter från företagets databas har möjliggjort arbetets genomförande. Inköpsmetoderna har tagits fram med den breda litteraturstudien som stöd där gruppen har jämfört de olika inköpsmetoderna mot varandra.Resultatet visar vilken inköpsmetod som lämpar sig bäst för varje grupp. Det visar även hur stor kvantitet som ska köpas hem, när inleverans ska ske och hur stort säkerhetslagret ska vara för de sex olika artiklarna både för ett jämnt fördelat behov och för ett verkligt fördelat behov. Resultatet av beräkningarna visas i bilagorna.Beräkningarna på de sex olika artiklarna kan företaget använda som mall ifall de vill gå vidare med arbetet. A-klass artiklarna är de artiklar som först och främst bör ses över eftersom de är de dyraste artiklarna att köpa in och ta hand om. Vissa metoder kan inte användas på vissa artiklar i företaget pga. faktorer som volymvärde, behov, begräsningar i tid, resurser samt leverantörernas krav på minsta inköpskvantitet.</p>

Forskning har visat att många metoder utvecklade för att undersöka tillverkande företag saknar visualiseringen av sambandet mellan informations- och materialflödet. Det finns även ett uppenbart behov av att förstå hela systemet, istället för att fokusera på specifika områden. Syftet med studien är att skapa en större förståelse för hur ett tillverkande företag kan förbättra värdeflödet mellan interna processer. För att kartlägga värdeflödet och identifiera sambandet mellan informations- och materialflödet, samt hur de interna processerna påverkar varandra, utfördes en värdeflödesanalys av två interna flöden. Det visade sig att det tryckande systemet som företag använder sig av medför stora slöseri. Utifrån nulägesbeskrivningen har principer för lean produktion utnyttjats för att presentera ett resurssnålt och kundorienterat framtida värdeflöde. Detta framtida tillstånd har utvecklats så att mängden produkter i arbete begränsas och genomloppstiden är reducerad, för att hantera variationen som ett kundorienterat värdeflöde medför.   Det har även visats olämpligt att styra tillverkade artiklar till pacemaker-processen enligt samma strategi. En ABC-analys med två kriterier har därför utförts, där samtliga artiklar har klassificerats i fyra kategorier för att möjliggöra differentierad styrning. ABC-analysen upplyser företaget om vilka artiklar de bör fokusera mest på för att utnyttja sina resurser maximalt. Olika typer av kanban-styrning beroende på artikel i kombination med en utjämningsbox föreslås ersätta körplanen i processen innan pacemakerprocessen, vilket låter det verkliga behovet styra och jämnar ut produktmixen. Differentierad styrning av separata artikelkategorier skapar förutsättning för tillverkande företag med bred produktflora att uppnå ett resurssnålt värdeflöde. / Research have shown that methods developed to examine manufacturing companies lack the visualisation of the relation between  information and material flow. There is also an obvious need of understanding the entire system, instead of focusing on specific areas. The purpose of the study is to create a wider understanding of how a manufacturing company can improve the value stream between internal processes. To map the value stream and identify the collaboration between the information and material flow, aswell as how the internal processes effect eachother, a value stream map analysis was conducted regarding two internal flows. It shows that the push system that companies use causes great waste. Proceeding from the analysis of the current state, principles from lean production was used to present a more resource efficient and customer oriented future value stream. This future state have been designed so that the amount of work in process is limited, and the throughput time is reduced to cope with the variation that a customer oriented value stream causes.   It has shown to be unsuitable to control manufactured articles towards the pacemaker process according to the same strategy. An ABC analysis with two criterias has therefore been conducted, where all articles have been divided into four categories in order to enable differentiated control. The ABC analysis informs the company regarding which articles to focus on in order to utilise their resources in the most efficient way. Different variations of kanban control depending on the type of article in combination with a equalisation box is suggested in order to remove the need of a dispatch list. This allows control according to the actual customer needs aswell as leveling out the mix of products.  Differentiated control of separate categories of articles enables manufacturing companies with a wide range of products to achieve a resource efficient value stream.

This thesis primarily concerns kinematic dynamo action by the 1:1:1 ABC flow, in the highly conducting limit of large magnetic Reynolds number Rm. The flow possesses 24 symmetries, with a symmetry group isomorphic to the group O24 of orientation-preserving transformations of a cube. These symmetries are exploited to break up the linear eigenvalue problem into five distinct symmetry classes, which we label I-V. The thesis discusses how to reduce the scale of the numerical problem to a subset of Fourier modes for a magnetic field in each class, which then may be solved independently to obtain distinct branches of eigenvalues and magnetic field eigenfunctions. Two numerical methods are employed: the first is to time step a magnetic field in a given symmetry class and obtain the growth rate and frequency by measuring the magnetic energy as a function of time. The second method involves a more direct determination of the eigenvalue using the eigenvalue solver ARPACK for sparse matrix systems, which employs an implicitly restarted Arnoldi method. The two methods are checked against each other, and compared for efficiency and reliability. Eigenvalue branches for each symmetry class are obtained for magnetic Reynolds numbers Rm up to 10^4 together with spectra and magnetic field visualisations. A sequence of branches emerges as Rm increases and the magnetic field structures in the different branches are discussed and compared. All symmetry classes are found to contain a dynamo, though dynamo effectiveness varies greatly between classes, suggesting that the symmetries play an important role in the field amplification mechanisms. A closely related problem, that of linear hydrodynamic stability, is also explored in the limit of large Reynolds number Re. As the same symmetry considerations apply, the five symmetry classes of the linear instability can be resolved independently, reducing the size of the problem and allowing exploration of the effects of the symmetries on instability growth rate. Results and visualisations are obtained for all five classes for Re up to 10^3, with comparisons drawn between the structures seen in each class and with those found in the analogous magnetic problem. For increasing Re, multiple mode crossings are observed within each class, with remarkably similar growth rates seen in all classes at Re=10^3, highlighting a lack of dependence on the symmetries of the instability, in contrast with the magnetic problem. This thesis also investigates the problem of large-scale magnetic fields in the 1:1:1 ABC flow through the introduction of Bloch waves that modify the periodicity of the magnetic field relative to the flow. Results are found for a field with increased periodicity in a single direction for Rm up to 10^3; it is established that the optimal scale for dynamo action varies as Rm increases, settling on a consistent scale for large Rm. The emerging field structures are studied and linked with those of the original dynamo problem. On contrasting this method with a previous study in which the flow is instead rescaled, it is shown that the use of Bloch waves drastically increases the range of possible scales, whilst cutting required computing time. Through a multiple-scale analysis, the contribution from the alpha-effect is calculated for the 1:1:1 ABC flow and is seen in growth rates for Rm &lt;&lt; 1.

Syftet med arbetet är att ge industriellt producerande företag som står inför ett köpa eller tillverka beslut en fördjupad kunskap om möjligheter och problematik rörande denna typ av frågor. Frågan som ska besvaras är vilka aspekter och parametrar som bör beaktas och övervägas vid köpa/tillverka beslut inom små och medelstora industriellt producerande företag. Målet är att leverera ett ekonomiskt underlag för ett köpa/tillverka beslut på ett fallföretag och använda det empiriska underlaget för att ta fram aspekter och parametrar. Resultat och analys redovisas genom en uppdelning av legotillverkning, egentillverkning samt en ekonomisk jämförelse mellan dem. Utifrån resultatet så har ett antal faktorer som påverkar ett köpa/tillverka beslut tagits fram.

The PIM family kinases promote growth and survival of tumor cells and are expressed in a wide variety of human cancers. Their potential as therapeutic targets, however, is complicated by overlapping activities with multiple other pathways and remains poorly defined in most clinical scenarios. Here we explore activity of the new pan-PIM inhibitor PIM447 in a variety of lymphoid-derived tumors. We find strong activity in cell lines derived from the activated B-cell subtype of diffuse large B-cell lymphoma (ABC-DLBCL). Sensitive lines show lost activation of the mTORC1 signaling complex and subsequent lost activation of cap-dependent protein translation. In addition, we characterize recurrent PIM1 protein-coding mutations found in DLBCL clinical samples and find most preserve the wild-type protein's ability to protect cells from apoptosis but do not bypass activity of PIM447. Pan-PIM inhibition therefore may have an important role to play in the therapy of selected ABC-DLBCL cases.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Oxidative stress (OS) is a frequent complication of various disease conditions such as Alzheimer’s and Parkinson’s disease, atherosclerosis, preeclampsia, rheumatoid arthritis, diabetes including gestational diabetes, etc. OS is defined as an imbalance between the production of reactive species and the ability of an organism to detoxify the reactive intermediates and repair the damage. As a result of OS, the excess of reactive species such as oxygen superoxide (O2-), hydroxyl radical (OH), peroxynitrite (ONOO−), 4-hydroxynonenal (4HNE), etc., have a tendency to react with nearby proteins/nucleic acids/lipids changing their functionality or inactivating them completely. The organism has many ways to protect itself from the harmful effects of oxidants. One strategy employs antioxidants introduced to the body with food. The purpose of this thesis was to investigate the effect of reactive species on the active transport mediated by ABC efflux transporters as well as exploring the possibility of using antioxidants not as interceptors of reactive species but rather as inhibitors of metabolic enzymes and transporters. The BCRP/ABCG2 efflux transporter was selected for the investigation of the effect of reactive anion, ONOO−, generated during OS and the product of OS, 4HNE, formed after a series of chain reactions involving ROS. Experiments conducted with Sf9 membrane vesicles overexpressing BCRP/ABCG2 revealed that both species are capable of inactivating this ABC transporter with IC50 being 31 ± 2.7 μM and 92 ± 1.4 μM for ONOO− and 4HNE, respectively. In presence of 4HNE, Vmax decreased 4-fold and Km remained unchanged, suggesting a noncompetitive inhibition mechanism. However, with addition of 4HNE, positive cooperativity was also observed. With ONOO−, the situation was different: both Vmax and Km changed consistent with mixed type inhibition. Overall, OS-mediated BCRP/ABCG2 inactivation occurred at biologically relevant concentrations of the reactive species. Antioxidants are substances that are known to reduce the amount of ROS/RNS accumulated during OS, but this research considered the use of antioxidants not only as interceptors of ROS/RNS but rather as inhibitors of metabolic enzymes. The effect of the dietary antioxidant, quercetin (Qc), on the metabolism of 2-methoxyestradiol (2Me-E2), a promising potential anticancer agent was investigated. Qc possesses five hydroxyl groups, several of which are targets for UDP-glucuronosyltransferases (UGTs). Thus, the simultaneous presence of Qc and 2Me-E2 could result in decreased glucuronidation of 2Me-E2. Using the LS180 intestinal human colon adenocarcinoma cell line, glucuronidation of 2Me-E2 resulted in formation of only one major glucuronide, 2-Methoxyestradiol-3-glucuronide (2Me-E2-3G). Qc effectively reduced its formation (IC50 = 7.8 ± 0.26 μM) to a minimum level. The decrease in the activity of UGTs increased the intracellular concentration of parent 2Me-E2. Additional increase in cellular concentration of 2Me-E2 was achieved when LS180 cells were pre-incubated with Qc prior the addition of 2Me-E2. Transwell experiments with MDCKII – BCRP cells revealed that BCRP/ABCG2 did not appear to transport 2Me-E2. All in all, the present study showed that OS has a negative impact on active transport mediated by ABC transporters. This, in turn, can affect drug disposition and protection of endogenous organs and tissues. Antioxidants are one of the mechanisms that can effectively reduce the negative impact caused by oxidative species. Nevertheless, this research revealed that they can also be an effective tool to reduce the excessive metabolism of therapeutic drugs. Thus, Qc was found to be a dietary antioxidant that could reduce metabolism of 2Me-E2 and increase it intracellular concentration.