O tecido adiposo é considerado não somente uma fonte de energia estocável, mas principalmente um órgão endócrino que secreta várias citoquinas, as quais podem contribuir para o desenvolvimento de doenças relacionadas à obesidade, incluindo o diabetes mellitus e a doença vascular aterosclerótica. Dentre esse pool de moléculas, a adiponectina (Arcp30, AdipoQ, apM1, ou GBP28), uma nova proteína semelhante ao colágeno, foi descoberta como uma citoquina específica do adipócito. Neste estudo, realizamos a determinação dos níveis séricos da adiponectina em uma amostra de pacientes hospitalizados com SCA e, posteriormente, avaliamos a associação com os eventos cardiovasculares no seguimento clínico. Método: avaliamos 114 pacientes com SCA de ambos os sexos neste estudo de corte transversa com seguimento clínico mediano de 18 meses. Realizamos análise de regressão multivariada de Cox para identificar associação independente entre adiponectina e o risco subsequente de óbito CV, IAM não-fatal, AVE não-fatal, e rehospitalização com revascularização. Também comparamos os diversos biomarcadores metabólicos, inflamatórios, de coagulação e de necrose miocárdica por quartis de adiponectina. Resultados: Adiponectina não correlacionou-se de modo independente com o risco CV, tanto na análise univariada quanto nos modelos de Cox. Das variáveis metabólicas, a única com valor preditivo para os desfechos primário e co-primário foi a glicemia de jejum, com OR ajustado=1,06 (IC95% 1,01-1,11), p=0,016, e OR ajustado=1,10 (IC95% 1,03-1,17), p=0,003, ambos para incrementos de 10 na glicemia de jejum. Conclusões: Adiponectina não se mostrou variável independente de risco cardiovascular nesta amostra de pacientes com SCA. A glicemia de jejum foi a única variável metabólica com valor preditivo independente para os desfechos cardiovasculares. / Background: The adipose tissue is considered not only an energy resource stock, but mainly an endocrine organ that secretes several cytokines, which may contribute to the development of diseases related to obesity, including diabetes mellitus and the atherosclerotic vascular diseases. Within this pool of molecules, adiponectin (Arcp30, AdipoQ, apM1, or GBP28), a novel protein similar to collagen, was discovered as an adipocyte-specific cytokine. In this study, we determined the serum levels of adiponectin in a sample of patients hospitalized with acute coronary syndromes (ACS), and subsequently we evaluated the association with the cardiovascular events during the follow-up phase. Methods: we evaluated 114 patients with ACS of both genders in this cross-sectional study with a median follow-up of 18 months. We performed a proportional multiple regression analysis of Cox to identify independent association between adiponectina and risk of cardiovascular death, non-fatal acute MI, non-fatal CVA, and rehospitalization requiring revascularization. We also compared the various biomarkers of metabolism, inflammation, coagulation, and of myocardial necrosis divided by quartiles of adiponectin. Results: Adiponectin did not correlate independently with CV risk, either on univariate analysis or on the multiple regression models of Cox. Among the metabolic biomarkers, the only variable with predictive value for the primary and co-primary endpoints was fasting glucose, with an adjusted OR=1,06 (95%CI 1,01-1,11), p=0,016, and adjusted OR=1,10 (95%CI 1,03-1,17), p=0,003, both for increments of 10. Conclusions: Adiponectin was not an independent risk factor for cardiovascular risk in this sample of ACS patients. Fasting glucose was the only metabolic biomarker with a significant and independent predictive value for cardiovascular outcomes.

INTRODUÇÃO: Ácidos graxos ômega-3 (-3) apresentam características cardioprotetoras e seu baixo consumo tem sido associado ao aumento da resistência insulínica e à baixa concentração de adiponectina no sangue. OBJETIVO: Testar se a suplementação com -3 melhora o perfil cardiometabólico em humanos com fator de risco cardiovascular e se a concentração basal de adiponectina modifica a resposta a essa suplementação. MÉTODOS: Neste ensaio clínico, duplo-cego, placebo-controlado e paralelo, distribuímos aleatoriamente 80 indivíduos nos grupos -3 (suplementado com 3,0 g/dia de óleo de peixe, contendo 37 por cento de ácido eicosapentaenoico [EPA] e 23 por cento de ácido docosahexaenoico [DHA]) e placebo (3,0 g/dia de óleo de girassol, contendo 65 por cento de ácido linoleico), ambos suplementados durante dois meses. Avaliamos concentração sérica de adiponectina e leptina, perfil lipídico e de apolipoproteínas, LDL eletronegativa, marcadores inflamatórios (interleucinas 2, 4, 6, 8 e 10, MCP1, IFN- e TNF-) e metabolismo glicídico (glicose e insulina), adotando nível de significância de 5 por cento . RESULTADOS: No momento basal, os grupos -3 e placebo foram semelhantes quanto ao sexo, idade (média de 52,0 anos), raça, estado civil, trabalho, escolaridade e renda. Após intervenção, o grupo -3 aumentou a concentração sérica de adiponectina. No geral, as citocinas apresentaram redução após intervenção em ambos os grupos; IL-10 foi a única cuja concentração média aumentou, no grupo -3, mas, sem diferença significativa entre os grupos. Ao estratificar os indivíduos do grupo -3 segundo concentração basal de adiponectina, aqueles com menores concentrações tiveram maior redução de colesterol total, LDL, LDL/HDL, LDL/Apo B e LDL(-). Indivíduos que apresentaram maior variação da concentração de adiponectina reduziram a glicemia. CONCLUSÕES: A suplementação com -3 melhora o perfil cardiometabólico e aumenta a concentração sérica de adiponectina em indivíduos com fatores de risco cardiovascular. Indivíduos com baixa concentração basal de adiponectina são mais beneficiados pela ingestão desses ácidos graxos. / BACKGROUND: Omega-3 fatty acids (-3) have shown cardioprotective characteristics and their low consumption has been associated with increased insulin resistance and low blood concentration of adiponectin. OBJECTIVE: To analyze if -3 supplementation improves cardiometabolic profile in humans with cardiovascular risk factor and if adiponectin concentration at baseline level modifies the response to this supplementation. METHODS: In this double-blind, placebo-controlled, clinical trial, we randomized 80 subjects into two groups: -3 (supplemented with 3.0g/day of fish oil containing 37 per cent eicosapentaenoic acid [EPA] and 23 per cent docosahexaenoic acid [DHA]) and placebo (3.0g/day of sunflower oil containing 65 per cent linoleic acid). Both groups received supplementation for two months. At baseline period and after eight weeks of intervention, we evaluated serum adiponectin and leptin, lipid profile and apolipoproteins, electronegative LDL, inflammatory markers (interleukin 2, 4, 6, 8 and 10, MCP1, IFN- and TNF-) and glucose metabolism (glucose and insulin). The significance level was set at p <0.05. RESULTS: At baseline period, -3 and placebo groups were similar regarding sex, age (mean age of 52.0 years), race, marital status, occupation, education and income. After supplementation, -3 group presented an increased serum adiponectin. In general, for both -3 and placebo groups, the concentration of cytokines decreased after intervention IL-10 was the only cytokine that increased the concentration; however, -3 group showed similar variations when compared to the placebo group. After -3 group were stratified by adiponectin concentration at baseline, we observed that individuals with lower adiponectin concentration had a higher reduction of total cholesterol, LDL, LDL/HDL, LDL/Apo B and LDL (-). Individuals who had a higher variation of adiponectin concentration presented reduced blood glucose. CONCLUSIONS: -3 supplementation improves cardiometabolic profile and increases serum adiponectin in people with cardiovascular risk factors. Individuals with low basal concentration of adiponectin are more benefited by the intake of these fatty acids.

Introdução - Nas últimas décadas a prevalência de obesidade aumentou progressivamente em nível global. O tecido adiposo e as adipocitocinas têm papel de destaque em inúmeros processos metabólicos. O desbalanço de adipocitocinas como leptina e adiponectina são comuns em obesos, exercendo efeito relevante nas complicações vasculares e alterações metabólicas comumente observadas entre indivíduos com excesso de peso. As alterações nas concentrações de leptina e adiponectina decorrentes da perda de peso relacionam-se a benefícios no perfil cardiometabólico, porém podem influenciar o reganho de peso. Objetivo - Avaliar a influência da intervenção nutricional para perda de peso sobre o perfil cardiometabólico e o impacto das concentrações de leptina e adiponectina no reganho de peso de indivíduos adultos. Métodos Ensaio clínico não controlado, de séries temporais. Foram incluídos indivíduos de ambos os sexos, com Índice de Massa Corporal (IMC) 25 kg/m2, atendidos no ambulatório de Nutrição do Hospital Universitário da USP. A intervenção durou 4 meses e consistiu em 5 encontros em grupo. Os participantes foram orientados a manter dieta com restrição calórica média de 18 por cento e receberam orientações sobre alimentação saudável, fibras alimentares, leitura de rótulos e alimentos funcionais. Nos momentos basal (T0), ao término da intervenção (T1) e 6 meses após o término (T2) foram avaliados parâmetros bioquímicos, antropométricos, de composição corporal, consumo alimentar, nível de atividade física e pressão arterial. Os resultados foram analisados por Equações de Estimação Generalizadas (GEE), análises de correlação e modelos de regressão linear (nível de significância p<0,05). Resultados Quarenta e três indivíduos participaram do estudo. A perda de peso média foi de 1,0kg (0,96 por cento ) (p=0,029). Vinte e sete indivíduos (62,8 por cento ) perderam peso (-2,37kg, -2,47 por cento ), com redução significativa de todas as variáveis antropométricas. Dentre os que ganharam 7 peso (+1,32kg, +1,58 por cento ), não houve aumento significativo na circunferência da cintura e porcentagem de gordura. Em T1 houve redução significativa das concentrações médias de colesterol total (-9 mg/dL, p=0,004), LDL-C (-7 mg/dL, p=0,017), colesterol não-HDL (-9 mg/dL, p=0,002), CT/HDL-C (-0,2, p=0,004) e LDL-C/HDL-C (-0,2, p=0,008). A análise estratificada segundo ganho e perda de peso evidenciou redução significativa dos mesmos parâmetros, independente de ganho ou perda. Dois terços dos indivíduos que perderam peso apresentaram reganho em T2 (74,9 por cento do peso perdido), fato que impactou diretamente na piora das medidas antropométricas e parâmetros bioquímicos. Em T2, somente as concentrações de LDL-C e colesterol não-HDL mantiveram-se abaixo do basal. Apesar do reganho de peso observado após o término da intervenção, as melhorias na qualidade da dieta apresentadas em T1 permaneceram 6 meses após o término da intervenção. Não houve associação entre as concentrações de leptina e adiponectina e o reganho de peso. Conclusão A intervenção teve influência positiva em importantes fatores de risco cardiometabólico. As concentrações de leptina e adiponectina não permitiram prever o reganho de peso. / Introduction Obesity prevalence has increased progressively worldwide in the past decades. Metabolic processes are controlled by substances known as adipokines, produced by the adipose tissue. Obese subjects commonly present a dysfunctional secretory profile of adipokines, leading to metabolic alterations and vascular complications. Weight loss induces changes in leptin and adiponectin levels, which are related to benefits in cardiometabolic profile, but it can also influence weight regain. Objectives To asses the effect of a nutritional weight loss program on overweight and obese adults cardiometabolic profile, and the impact of adipokines in weight regain. Methods Single arm, time series trial. The weight loss program consisted in a 4-month nutritional counselling with 5 group meetings. Topics related to healthy eating, dietary fibre, reading and understanding food labels and functional food were discussed. Subjects received an eating plan with mean caloric restriction of 18 per cent and had biochemical, anthropometric and body composition parameters assessed, as well as blood pressure, physical activity and food consumption. These data were collected before (T0), at the end (T1) and six months after the end of the program (T2), at the University of São Paulos Hospital, Brazil. Results were analyzed using Generalized Estimating Equation (GEE), correlations and linear regression models (p<0.05). Results Forty-three subjects participated in the study. The mean weight loss was 1.0kg (0.96 per cent ) (p=0.029). Twenty-seven subjects (62.8 per cent ) presented a mean weight loss of 2.37kg (2,47 per cent ), and significant reduction of all anthropometric parameters assessed. There were no significant waist circumference and body fat percent increase among subjects who presented weight gain (1.32kg, 1.58 per cent ). At T1, the subjects had significant reduction in mean levels of total cholesterol (-9 mg/dL, p=0,004), LDL-C (-7 mg/dL, p=0,017), non-HDL cholesterol (-9 mg/dL, p=0,002), CT/HDL-C (-0,2, p=0,004) and LDL-C/HDL-C (-0,2, p=0,008). Both groups (which lost and gained weight) had significant reduction of these same parameters, regardless weight gain or loss. Two-thirds of the subjects who lost weight had weight regain at T2 (74,9 per cent of the weight lost), leading to worsening of the anthropometric and biochemical parameters. At T2, only LDL-C and non-HDL cholesterol levels remained below basal levels. Despite weight regain, the improved diet quality observed at T1 remained 6 months afterwards. Leptin and adiponectin levels showed no association with weight regain Conclusion The weight loss program had positive influence on cardiometabolic risk factors. Leptin and adiponectin levels could not predict weight regain.

A restrição de sal na dieta está associada com resistência à ação da insulina e obesidade. O mecanismo molecular pelo qual a dieta hipossódica (HO) pode induzir resistência à insulina e obesidade não está totalmente compreendido. O objetivo do presente estudo foi avaliar a influência da ingestão crônica de sal sobre o peso corporal (PC), sinalização da insulina no fígado, músculo e tecido adiposo branco (TAB) e sua associação com adiposidade e resistência à insulina. Com esta finalidade, ratos Wistar foram alimentados com dieta HO, normossódica (NR) ou hipersódica (HR) desde o desmame. O PC foi avaliado desde o desmame. Ao completarem 12 semanas de vida, foram avaliados pressão arterial, balanço energético, consumo de ração, glicemia, angiotensina II (ANGIO II) plasmática e perfil hormonal. A atividade motora espontânea foi estudada em ratos com 8 e 12 semanas. A sensibilidade à insulina foi analisada pelo índice de HOMA. A expressão da proteína desacopladora mitocondrial 1 (UPC-1) foi quantificada no tecido adiposo marrom (TAM) e o conteúdo de ANGIO II no TAM, TAB e hipotálamo. As etapas iniciais da sinalização da insulina foram avaliadas por imunoprecipitação e immunoblotting das proteínas envolvidas como o receptor da insulina (IR), substrato 1 e 2 do IR (IRS-1 e IRS-2), enzima fosfatidilinositol 3 – quinase (PI-3q), proteína quinase B (Akt/PKB), ativação da proteína c-jun NH2-terminal quinase (JNK) e fosforilação em serina 307 do IRS-1. O PC no desmame foi semelhante entre os grupos de dieta. No entanto, na idade adulta os ratos em dieta HO apresentaram maior PC, adiposidade visceral, glicemia e insulinemia de jejum, concentração de ANGIO II plasmática e aumento do conteúdo de ANGIO II no TAM. Por outro lado, nestes mesmos animais a dieta HO diminuiu o consumo de ração, o gasto energético, a expressão da proteína UCP-1, adiponectina plasmática e o conteúdo de ANGIO II no TAB. A atividade motora não foi diferente entre os grupos estudados. A dieta HO diminuiu a via IR/PI-3q/Akt/Foxo1 de sinalização da insulina no fígado e músculo. Por outro lado, parte desta via (IRS-2/Akt/Foxo1) mostrou-se aumentada no TAB. No fígado e músculo houve um aumento da fosforilação da proteína JNK associada com maior fosforilação do IRS-1ser307 no grupo HO. Em conclusão, a restrição ou sobrecarga crônica de sal altera a evolução ponderal associada com modificações no balanço energético e no perfil hormonal na idade adulta. A resistência à insulina induzida pela dieta HO é tecido-específico e foi acompanhada por uma ativação da proteína JNK e um aumento da fosforilação dos resíduos de serina 307 do IRS-1. / Restriction of sodium chloride intake has been associated with insulin resistance (INS-R) and obesity. The molecular mechanisms by which the low salt diet (LSD) can induce INS-R and obesity have not yet been established.The aim of the present study was to evaluate the influences of salt intake on body weight (BW) and on insulin signaling in liver, muscle and white adipose tissue (WAT). Wistar rats were fed a LSD, normal (NSD), or high (HSD) salt diet since weaning. At 12 weeks of age, BW, blood pressure(BP),energy balance, food intake, plasma glucose and angiotesin II (ANGIO II), and hormonal profile were evaluated. Afterward, motor activity, HOMA index, uncoupling protein 1 expression (UCP-1) and tissue adipose ANGIO II content was determined. The early steps of insulin signaling (IR: insulin receptor, IRS-1 and IRS-2: IR substrate 1 and 2, PI-3K: phosphatidylinositol 3-kinase), Akt (protein kinase B) phosphorylation, JNK (c-jun NH2-terminal kinase) activation and IRS-1ser307 (serine 307 of IRS-1) phosphorylation were evaluated by immunoprecipitation and immunoblotting. LSD increased BW, visceral adiposity, blood glucose, insulin, leptin, plasma ANGIO II and its content in BAT. Otherwise, LSD decreased food intake, energy expenditure, UCP-1 expression, adiponectin and ANGIO II content in WAT. Motor activity was not influenced by the dietary salt content. In LSD, a decreasing in IR/PI-3K/Akt/Foxo1 was observed in liver and muscle and an increase in this pathway was showed in adipose tissue. JNK activity and IRS-1ser307 phosphorylation were higher in liver and muscle. In conclusion, LSD induced obesity and insulin resistance due to changes in energy expenditure, SRA and insulin signaling. The INS-R is tissuespecific and is accompanied by JNK activation and IRS-1ser307 phosphorylation.

A restrição calórica (RC) estende a expectativa de vida de muitos organismos por mecanismos ainda em estudo. Entre os vários efeitos fisiológicos da RC encontra-se o aumento na biogênese mitocondrial, dependente de óxido nítrico (NO&#8226;), sintetizado pela enzima óxido nítrico sintase endotelial (eNOS). Um dos indutores fisiológicos mais potentes da eNOS é a insulina, cujos níveis plasmáticos são consideravelmente reduzidos nos organismos em RC. O objetivo deste trabalho foi investigar os mecanismos associados ao aumento da sinalização por NO&#8226; durante a RC in vivo e in vitro, e as conseqüências celulares do aumento de massa mitocondrial no que diz respeito à longevidade e capacidade respiratória celulares. Submetemos camundongos Swiss fêmeas à RC de 40% e observamos um considerável aumento tecido-específico na fosforilação basal de Akt e eNOS em músculo esquelético, tecido adiposo visceral e cérebro, os quais também apresentaram maior massa mitocondrial. A associação entre a sinalização por insulina, NO&#8226; e biogênese mitocondrial foi adicionalmente confirmada em um grupo de camundongos tratados com o desacoplador mitocondrial dinitrofenol (DNP), que também reduz a insulinemia e aumenta a longevidade em camundongos. Para o estudo mecanístico deste fenômeno, usamos soros de ratos Sprague-Dawley submetidos à RC de 40% ou alimentados ad libitum (AL) em cultura celular de células vasculares da musculatura lisa (VSMC), reproduzindo um protocolo descrito para RC in vitro. O uso do soro RC aumentou a fosforilação do receptor de insulina e Akt, a expressão de eNOS e nNOS (forma neural da NOS) e a fosforilação de eNOS, o que se refletiu em maior liberação de nitrito (NO2) no meio de cultura. Inibindo-se a Akt, todos os efeitos promovidos pela RC na sinalização por NO&#8226; foram revertidos. Ao se imunoprecipitar do soro a adiponectina, citocina conhecida por aumentar a sensibilidade à insulina, aumentada durante a RC, os efeitos do soro RC na via de sinalização de insulina foram abolidos e, conseqüentemente, os efeitos na sinalização por &#8226;NO foram prevenidos. Neurônios de células granulosas de cerebelo, que não expressam eNOS, apenas nNOS, foram cultivados com os soros AL ou RC, e também apresentaram considerável aumento na sinalização por &#8226;NO. Estas alterações induziram a biogênese mitocondrial e capacidade respiratória, e foram associadas à maior longevidade celular. Os mesmos efeitos mitocondriais foram observados em células secretoras de insulina, INS1, entretanto a secreção de insulina em resposta à glicose tornou-se inibida, por um mecanismo desconhecido, porém associado a reduzidos níveis intracelulares de espécies oxidantes, moléculas-chave para a secreção de insulina; e à alteração da morfologia mitocondrial, provavelmente devido à maior expressão de mitofusina-2 (Mfn-2). Ao se nocautear a Mfn-2, houve um aumento na geração de EROs e as células em RC passaram a secretar insulina a níveis comparáveis aos das células controle. Concluímos que durante a RC a maior sensibilidade à insulina aumenta a atividade de eNOS, via Akt, associada à maior biogênese mitocondrial. A adiponectina é uma molécula-central nestes eventos. A expressão de nNOS também é afetada, por mecanismos desconhecidos. O aumento de biogênese mitocondrial eleva a capacidade respiratória celular e impacta positivamente a longevidade in vitro. A alteração da morfologia mitocondrial associa-se a alterações na produção de oxidantes intracelulares e mudanças na secreção de insulina. / Calorie restriction (RC) is known to extend the lifespan in many organisms, and its mechanisms of action are still under investigation. Enhanced mitochondrial biogenesis driven by nitric oxide (&#8226;NO), synthesized by the endothelial nitric oxide synthase (eNOS), is proposed to be a CR central effect. Insulin is one of the most potent physiological activators of eNOS. However, plasmatic insulin levels are dramatically reduced in organisms under CR. The goal of this work was uncover the mechanisms associated with enhanced &#8226;NO signaling during CR, in vivo and in vitro, as well as the cellular consequences of increased mitochondrial mass, regarding lifespan and reserve respiratory capability. Female Swiss mice were submitted to 40% of CR. A tissue-specific (skeletal muscle, abdominal adipose tissue and brain) increment in basal Akt and eNOS phosphorylation, which was related to enhanced mitochondrial biogenesis, was observed. Indeed, this association was also verified in tissues from mice treated with low doses of a mitochondrial uncoupler, dinitrophenol (DNP). To unveil the mechanism behind the insulin signaling effects on &#8226;NO levels, serum from Sprague-Dawley rats submmited to 40% of CR was used to culture in VSMC cells, an in vitro CR protocol. CR sera enhanced insulin receptor (IR) and Akt phosphorylation, as well as nitrite (NO2-) accumulation in the culture media, the expression of eNOS and nNOS (neural NOS isoform) and eNOS phosphorylation. The effects of CR sera were reversed by Akt inhibition. The immunoprecipitation of serum adiponectin, a cytokine known to improve peripheral insulin sensitivity, also reversed the CR serum effects on insulin and &#8226;NO signaling. Cerebellar neurons, which do not express eNOS, just nNOS, were also cultured with CR or AL serum and also presented striking increments in &#8226;NO signaling, associated with mitochondrial biogenesis, increased reserve respiratory capability and lifespan extension. The mitochondrial effects promoted by CR were also observed in insulin secreting cells (INS1). However, under the CR condition, insulin secretion stimulated by glucose was impaired. The likely explanations are reduced mitochondrial reactive oxygen species (ROS) generation, or the alteration in mitochondrial morphology, associated, in our model, with enhanced mitofusin-2 expression (Mfn-2). In cells which the Mfn-2 was knocked down, insulin secretion in CR and AL groups was responsive to glucose at the same level, and the intracellular oxidants levels were much higher. Overall, CR improves &#8226;NO signaling due to enhanced insulin sensitivity, through Akt, and results in mitochondrial biogenesis. Adiponectin is a key molecule in this phenomenon. Increments in mitochondrial mass enhance the cellular reserve respiratory capability and lifespan. Mitochondrial morphology alterations are associated with possible decreases in ROS generation and impaired insulin release, maintained the low levels of plasmatic insulin.

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A restrição calórica (RC) estende a expectativa de vida de muitos organismos por mecanismos ainda em estudo. Entre os vários efeitos fisiológicos da RC encontra-se o aumento na biogênese mitocondrial, dependente de óxido nítrico (NO&#8226;), sintetizado pela enzima óxido nítrico sintase endotelial (eNOS). Um dos indutores fisiológicos mais potentes da eNOS é a insulina, cujos níveis plasmáticos são consideravelmente reduzidos nos organismos em RC. O objetivo deste trabalho foi investigar os mecanismos associados ao aumento da sinalização por NO&#8226; durante a RC in vivo e in vitro, e as conseqüências celulares do aumento de massa mitocondrial no que diz respeito à longevidade e capacidade respiratória celulares. Submetemos camundongos Swiss fêmeas à RC de 40% e observamos um considerável aumento tecido-específico na fosforilação basal de Akt e eNOS em músculo esquelético, tecido adiposo visceral e cérebro, os quais também apresentaram maior massa mitocondrial. A associação entre a sinalização por insulina, NO&#8226; e biogênese mitocondrial foi adicionalmente confirmada em um grupo de camundongos tratados com o desacoplador mitocondrial dinitrofenol (DNP), que também reduz a insulinemia e aumenta a longevidade em camundongos. Para o estudo mecanístico deste fenômeno, usamos soros de ratos Sprague-Dawley submetidos à RC de 40% ou alimentados ad libitum (AL) em cultura celular de células vasculares da musculatura lisa (VSMC), reproduzindo um protocolo descrito para RC in vitro. O uso do soro RC aumentou a fosforilação do receptor de insulina e Akt, a expressão de eNOS e nNOS (forma neural da NOS) e a fosforilação de eNOS, o que se refletiu em maior liberação de nitrito (NO2) no meio de cultura. Inibindo-se a Akt, todos os efeitos promovidos pela RC na sinalização por NO&#8226; foram revertidos. Ao se imunoprecipitar do soro a adiponectina, citocina conhecida por aumentar a sensibilidade à insulina, aumentada durante a RC, os efeitos do soro RC na via de sinalização de insulina foram abolidos e, conseqüentemente, os efeitos na sinalização por &#8226;NO foram prevenidos. Neurônios de células granulosas de cerebelo, que não expressam eNOS, apenas nNOS, foram cultivados com os soros AL ou RC, e também apresentaram considerável aumento na sinalização por &#8226;NO. Estas alterações induziram a biogênese mitocondrial e capacidade respiratória, e foram associadas à maior longevidade celular. Os mesmos efeitos mitocondriais foram observados em células secretoras de insulina, INS1, entretanto a secreção de insulina em resposta à glicose tornou-se inibida, por um mecanismo desconhecido, porém associado a reduzidos níveis intracelulares de espécies oxidantes, moléculas-chave para a secreção de insulina; e à alteração da morfologia mitocondrial, provavelmente devido à maior expressão de mitofusina-2 (Mfn-2). Ao se nocautear a Mfn-2, houve um aumento na geração de EROs e as células em RC passaram a secretar insulina a níveis comparáveis aos das células controle. Concluímos que durante a RC a maior sensibilidade à insulina aumenta a atividade de eNOS, via Akt, associada à maior biogênese mitocondrial. A adiponectina é uma molécula-central nestes eventos. A expressão de nNOS também é afetada, por mecanismos desconhecidos. O aumento de biogênese mitocondrial eleva a capacidade respiratória celular e impacta positivamente a longevidade in vitro. A alteração da morfologia mitocondrial associa-se a alterações na produção de oxidantes intracelulares e mudanças na secreção de insulina. / Calorie restriction (RC) is known to extend the lifespan in many organisms, and its mechanisms of action are still under investigation. Enhanced mitochondrial biogenesis driven by nitric oxide (&#8226;NO), synthesized by the endothelial nitric oxide synthase (eNOS), is proposed to be a CR central effect. Insulin is one of the most potent physiological activators of eNOS. However, plasmatic insulin levels are dramatically reduced in organisms under CR. The goal of this work was uncover the mechanisms associated with enhanced &#8226;NO signaling during CR, in vivo and in vitro, as well as the cellular consequences of increased mitochondrial mass, regarding lifespan and reserve respiratory capability. Female Swiss mice were submitted to 40% of CR. A tissue-specific (skeletal muscle, abdominal adipose tissue and brain) increment in basal Akt and eNOS phosphorylation, which was related to enhanced mitochondrial biogenesis, was observed. Indeed, this association was also verified in tissues from mice treated with low doses of a mitochondrial uncoupler, dinitrophenol (DNP). To unveil the mechanism behind the insulin signaling effects on &#8226;NO levels, serum from Sprague-Dawley rats submmited to 40% of CR was used to culture in VSMC cells, an in vitro CR protocol. CR sera enhanced insulin receptor (IR) and Akt phosphorylation, as well as nitrite (NO2-) accumulation in the culture media, the expression of eNOS and nNOS (neural NOS isoform) and eNOS phosphorylation. The effects of CR sera were reversed by Akt inhibition. The immunoprecipitation of serum adiponectin, a cytokine known to improve peripheral insulin sensitivity, also reversed the CR serum effects on insulin and &#8226;NO signaling. Cerebellar neurons, which do not express eNOS, just nNOS, were also cultured with CR or AL serum and also presented striking increments in &#8226;NO signaling, associated with mitochondrial biogenesis, increased reserve respiratory capability and lifespan extension. The mitochondrial effects promoted by CR were also observed in insulin secreting cells (INS1). However, under the CR condition, insulin secretion stimulated by glucose was impaired. The likely explanations are reduced mitochondrial reactive oxygen species (ROS) generation, or the alteration in mitochondrial morphology, associated, in our model, with enhanced mitofusin-2 expression (Mfn-2). In cells which the Mfn-2 was knocked down, insulin secretion in CR and AL groups was responsive to glucose at the same level, and the intracellular oxidants levels were much higher. Overall, CR improves &#8226;NO signaling due to enhanced insulin sensitivity, through Akt, and results in mitochondrial biogenesis. Adiponectin is a key molecule in this phenomenon. Increments in mitochondrial mass enhance the cellular reserve respiratory capability and lifespan. Mitochondrial morphology alterations are associated with possible decreases in ROS generation and impaired insulin release, maintained the low levels of plasmatic insulin.

INTRODUÇÃO: Ácidos graxos ômega-3 (-3) apresentam características cardioprotetoras e seu baixo consumo tem sido associado ao aumento da resistência insulínica e à baixa concentração de adiponectina no sangue. OBJETIVO: Testar se a suplementação com -3 melhora o perfil cardiometabólico em humanos com fator de risco cardiovascular e se a concentração basal de adiponectina modifica a resposta a essa suplementação. MÉTODOS: Neste ensaio clínico, duplo-cego, placebo-controlado e paralelo, distribuímos aleatoriamente 80 indivíduos nos grupos -3 (suplementado com 3,0 g/dia de óleo de peixe, contendo 37 por cento de ácido eicosapentaenoico [EPA] e 23 por cento de ácido docosahexaenoico [DHA]) e placebo (3,0 g/dia de óleo de girassol, contendo 65 por cento de ácido linoleico), ambos suplementados durante dois meses. Avaliamos concentração sérica de adiponectina e leptina, perfil lipídico e de apolipoproteínas, LDL eletronegativa, marcadores inflamatórios (interleucinas 2, 4, 6, 8 e 10, MCP1, IFN- e TNF-) e metabolismo glicídico (glicose e insulina), adotando nível de significância de 5 por cento . RESULTADOS: No momento basal, os grupos -3 e placebo foram semelhantes quanto ao sexo, idade (média de 52,0 anos), raça, estado civil, trabalho, escolaridade e renda. Após intervenção, o grupo -3 aumentou a concentração sérica de adiponectina. No geral, as citocinas apresentaram redução após intervenção em ambos os grupos; IL-10 foi a única cuja concentração média aumentou, no grupo -3, mas, sem diferença significativa entre os grupos. Ao estratificar os indivíduos do grupo -3 segundo concentração basal de adiponectina, aqueles com menores concentrações tiveram maior redução de colesterol total, LDL, LDL/HDL, LDL/Apo B e LDL(-). Indivíduos que apresentaram maior variação da concentração de adiponectina reduziram a glicemia. CONCLUSÕES: A suplementação com -3 melhora o perfil cardiometabólico e aumenta a concentração sérica de adiponectina em indivíduos com fatores de risco cardiovascular. Indivíduos com baixa concentração basal de adiponectina são mais beneficiados pela ingestão desses ácidos graxos. / BACKGROUND: Omega-3 fatty acids (-3) have shown cardioprotective characteristics and their low consumption has been associated with increased insulin resistance and low blood concentration of adiponectin. OBJECTIVE: To analyze if -3 supplementation improves cardiometabolic profile in humans with cardiovascular risk factor and if adiponectin concentration at baseline level modifies the response to this supplementation. METHODS: In this double-blind, placebo-controlled, clinical trial, we randomized 80 subjects into two groups: -3 (supplemented with 3.0g/day of fish oil containing 37 per cent eicosapentaenoic acid [EPA] and 23 per cent docosahexaenoic acid [DHA]) and placebo (3.0g/day of sunflower oil containing 65 per cent linoleic acid). Both groups received supplementation for two months. At baseline period and after eight weeks of intervention, we evaluated serum adiponectin and leptin, lipid profile and apolipoproteins, electronegative LDL, inflammatory markers (interleukin 2, 4, 6, 8 and 10, MCP1, IFN- and TNF-) and glucose metabolism (glucose and insulin). The significance level was set at p <0.05. RESULTS: At baseline period, -3 and placebo groups were similar regarding sex, age (mean age of 52.0 years), race, marital status, occupation, education and income. After supplementation, -3 group presented an increased serum adiponectin. In general, for both -3 and placebo groups, the concentration of cytokines decreased after intervention IL-10 was the only cytokine that increased the concentration; however, -3 group showed similar variations when compared to the placebo group. After -3 group were stratified by adiponectin concentration at baseline, we observed that individuals with lower adiponectin concentration had a higher reduction of total cholesterol, LDL, LDL/HDL, LDL/Apo B and LDL (-). Individuals who had a higher variation of adiponectin concentration presented reduced blood glucose. CONCLUSIONS: -3 supplementation improves cardiometabolic profile and increases serum adiponectin in people with cardiovascular risk factors. Individuals with low basal concentration of adiponectin are more benefited by the intake of these fatty acids.

Tesis por compendio de publicaciones / La gran preocupación que existe actualmente alrededor del peso corporal, está colaborando a la proliferación de innumerables dietas de adelgazamiento entre las personas “no satisfechas con su peso”. En este sentido hemos estudiado la obesidad desde un punto de vista cronobiológico, para poder dilucidar la importancia que tiene la alteración circadiana de ciertos ritmos biológicos en la ganancia de peso o la no pérdida del mismo. El acúmulo de grasa corporal y el grado de lipogénesis en el tejido adiposo podría ser diferente a distintas horas del día, ingiriendo las mismas calorías. A su vez uno de los aspectos más interesantes, es poder conseguir una caracterización cronobiológica de cada individuo, establecer mejoras en las terapias de comportamiento alimentario, introducir nuevos índices que permitan detectar pacientes de riesgo y poder establecer pautas alimentarias y hábitos de vida individualizados que ayuden a estos pacientes a alcanzar la meta de peso propuesta. / The great controversy now there about body weight, is collaborating with the proliferation of countless diets among people "not satisfied with their weight." In this sense, we have studied obesity from a chronobiological viewpoint, to elucidate the importance of the alteration of circadian biological rhythms in weight gain or no loss. The accumulation of body fat and the degree of lipogenesis in adipose tissue may be different n accordance with the time of day, even eating the same calories. In turn one of the most interesting aspect, is to be able to characterize the individual chronobiology of each patient, establish improved therapies feeding behavior, introducing new indices to detect patients at risk and to establish dietary patterns and lifestyle habits that help these patients to achieve the proposed weight goal.

Adiponectin is a protein secreted by adipose tissue which possesses insulin-sensitivity and anti-atherosclerotic properties. In this work, we will study if high molecular weight adiponectin is a key molecule in the association between energy metabolism, thyroid axis and bone metabolism in children. To this end, we studied a population of 234 asymptomatic Caucasian children. A sample of blood was also collected to quantify HMW adiponectin, thyroid hormones, bone markers, vitamin D and sFASN. We also obtained 6 biopsies of visceral adipose tissue. The results derived from this study show a positive association of high molecular weight adiponectin with free T4 and soluble FASN and a negative association with carboxylated OC. And provide further evidence of the important role of HMW adiponectin as a biomarker of the common regulation between adipose tissue, the thyroid axis and bone metabolism in healthy children. / L'adiponectina és una proteïna secretada pel teixit adipós que té propietats insulinosensibilitzants i anti-arterioscleròtiques. L’objectiu d’aquest estudi és estudiar a l’adiponectina d’alt pes molecular com a molècula clau en la interacció entre el metabolisme energètic, l’eix tiroïdal i el metabolisme ossi. Per a tal fi, s’ha dissenyat un estudi clínic descriptiu transversal en una mostra de nens sans. A tots ells se'ls va quantificar l’adiponectina d'APM, les hormones tiroïdals, marcadors ossis, la vitamina D i FASN soluble. Addicionalment, es van obtenir 6 biòpsies de teixit adipós visceral.Els resultats derivats d’aquest estudi mostren una associació positiva de l’adiponectina d’alt pes molecular amb la T4 lliure i la FASN soluble i negativa amb la OC carboxilada. I aporten noves evidències de l'important paper de l'adiponectina d'APM com a marcador biològic de la regulació comuna entre el teixit adipòs, l’eix tiroïdal i el metabolisme ossi en edat pediàtrica.