<p>Hintergrund: Es gibt nur begrenzte Kenntnisse über Surrogat-Parameter für eine Verschlechterung der körperlichen Funktionsfähigkeit (SF-36) im Verlauf bei Patienten mit diastolischer Dysfunktion/Herzinsuffizienz bzw. mit Risikofaktoren hierfür. Diese Arbeit untersuchte die Assoziation neurohumoraler Aktivierung mit physischer Lebensqualität (SF-36) im Ein-Jahres-Verlauf.</p> <p> Methoden: In der bevölkerungsbasierten Diast-CHF-Studie wurden n=1937 Patienten mit Risikofaktoren für eine diastolische Herzinsuffizienz oder bereits diagnostizierter Herzinsuffizienz eingeschlossen. Für die Fragestellung wurden n=855 Patienten analysiert (Einschlusskriterien: LVEF≥50%, vorhandene Daten für LQ zu beiden Messzeitpunkten im Ein-Jahres-Verlauf (SF-36)). Alle Patienten wurden dichotomisiert in eine Gruppe mit unveränderter/verbesserter (PhF+) vs. verschlechterter körperlicher Funktionsfähigkeit (PhF-) nach einem Jahr (1-FU) im Vergleich zu den erhobenen Baseline-Werten. Verschlechterte körperliche Lebensqualität (PhF-) wurde definiert als eine Verschlechterung um mindestens eine halbe Standardabweichung gegenüber den Werten aus der Baseline. Bei allen Patienten wurden Blutentnahmen, detaillierte echokardiographische Untersuchungen sowie ein 6-Minuten-Gehtest (6-MWD) durchgeführt.</p><p> Ergebnisse: Die analysierte Population (n=855) setzte sich aus n=718 (84%) mit PhF+ sowie n=137 (16%) mit PhF- zusammen. PhF+/PhF-: Alter: 65,6±7,3/69,4±7,7 (p<0,001), BMI: 28,6±4,6/30,4±5,1 (p<0,001), LVEF: 61,6±6,2/61,9±5,8% (p=0,646), 6-MWD: 524,4±109,5/486,0±86,8 (p<0,001), NT-proBNP: 129,8/220,3 (p=0,030), MR-proADM: 0,58/0,69 (p=0,001), MR-proANP: 95,1/121,5 (p=0,009), CT-proET1: 54,6/62,4 (p=0.001). E/é: 9,8/10,9 (p=0,003), LAVI: 23,9/26,3 (p=0,007) und LVMI: 115,1/120,2 (p=0,045). Aus den Ergebnissen der linearen und logistischen Regression ging hervor, dass insbesondere das MR-proADM eine signifikante Assoziation zum Ein-Jahres-Verlauf körperlichen Funktionsfähigkeit (p<0,001) zeigte. Diese Assoziation war unabhängig von Parametern wie Alter, BMI und E/é.</p><p> Fazit: Neurohormone scheinen sich als Surrogat-Parameter für eine Verschlechterung der physischen Lebensqualität im Verlauf bei Patienten mit diastolischer Dysfunktion/Herzinsuffizienz oder kardiovaskulären Risikofaktoren hierfür zu eignen.

Die Verknüpfung einer exergonischen mit einer endergonischen Reaktion zur Ermöglichung der letzteren ist eine in biologischen Systemen weit verbreitete Strategie. Energetisch benachteiligte Elektronenübertragungsreaktionen im Rahmen der reduktiven Aktivierung von Nitrogenasen, Radikal-abhängigen β,α-Dehydratasen, der zu diesen verwandten Benzoyl-CoA-Reduktasen und diversen Cobalamin-abhängigen Methyltransferasen sind gekoppelt an die Hydrolyse von ATP. Der Methylgruppentransfer des reduktiven Acetyl-CoA-Weges von Carboxydothermus hydrogenoformans erfordert den Co(I)-Zustand des Corrinoid/Eisen-Schwefel Proteins (CoFeSP). Um diese superreduzierte Form nach einer oxidativen Inaktivierung zu regenerieren ist ein „Reparaturmechanismus“ erforderlich. Ein offenes Leseraster (orf7), welches möglicherweise für eine reduktive Aktivase von Corrinoid Enzymen (RACE) kodiert, wurde in dem Gencluster der am reduktiven Acetyl-CoA-Weg beteiligten Proteine entdeckt. Im Rahmen dieser Arbeit wurde dieses potenzielle RACE Protein biochemisch und strukturell charakterisiert und die ATP-abhängige reduktive Aktivierung von CoFeSP untersucht. Auf Grundlage der in dieser Arbeit gewonnenen Ergebnisse wurde ein Mechanismus für die ATP-abhängige Aktivierung entworfen. Dieser gibt Einblicke wie die durch ATP-Hydrolyse bereitgestellte Energie einen energetisch ungünstigen Elektronentransfer ermöglichen kann. Hierzu kombiniert RACo das Ausgleichen von Bindungsenergien mit Modulationen am Elektronenakzeptor. Eine vergleichbare Strategie wurde bisher in keinem anderen ATP-abhängigen Elektronenübertragungssystem wie dem von Nitrogenasen, Radikal-abhängigen β,α-Dehydratasen oder Benzoyl-CoA-Reduktasen beobachtet und könnte ein für RACE Proteine allgemein gültige Eigenschaft darstellen. / The principle of coupling an exergonic to an endergonic reaction to enable the latter is a widespread strategy in biological systems. Unfavoured electron transfer reactions in the reductive activation of nitrogenases, radical-dependent β,α-dehydratases and the related benzoyl- CoA reductases, as well as different cobalamin-dependent methyltransferases are coupled to the hydrolysis of ATP. The reductive acetyl-CoA pathway of Carboxydothermus hydrogenoformans relies on the superreduced Co(I)-state of the corrinoid/iron-sulfur protein (CoFeSP) that requires a “repair mechanism” in case of incidental oxidation. An open reading frame (orf7) coding for a putative reductive activase of corrinoid enzymes (RACE) was discovered in the gene cluster of proteins involved in the reductive acetyl-CoA pathway. In this work, this putative RACE protein was biochemically and structurally characterised and the ATP-dependent reductive activation of CoFeSP was investigated. Based on the results of this study, a mechanism for the ATP-dependent reactivation of CoFeSP was deduced providing insights into how the energy provided by ATP could trigger this unfavourable electron transfer. The reductive activator of CoFeSP combines balance of binding energies and modulations of the electron acceptor to promote the uphill electron transfer to CoFeSP. A comparable strategy has not been observed in other ATP-dependent electron transfer systems like nitrogenases, radical-dependent β,α-dehydratases and benzoyl- CoA reductases and could be a universal feature of RACE proteins.

Die Funktion und Spezifität von Natürlichen-Killer-T-Zellen (NKT) in angeborener und erworbener Immunität ist nicht vollständig geklärt. Die Mehrheit der NKT-Zellen erkennt alpha-galactosylceramid (alphaGalCer), ein Lipid eines marinen Schwamms mit ungeklärter Relevanz. Verschiedene mykobakterielle Lipide wurden isoliert und auf ihre CD1d-Bindung und NKT-Zell-Aktivierung untersucht. Phospatidylinositol-mannosid (PIM) von Mycobacterium bovis BCG konnte als erstes bakterielles NKT-Zell-Antigen identifiziert werden. PIM aktiviert CD1d-abhängig murine und humane NKT-Zellen zur IFN-gamma aber nicht zur IL-4 Produktion. Mehrere andere Lipid-Fraktionen aktivierten ebenfalls NKT-Zellen. Diese Stimulation war entweder eine direkte, T-Zell-Rezeptor (TZR)-vermittelte und/oder indirekte, Toll-like-receptor 2 (TLR2) vermittelte Aktivierung. Iso-globotrihexosylceramide (iGb3) wurde als das endogene NKT-Zell-Antigen beschrieben. IGb3 ist ubiquitär in Lysosomen vorhanden. Dies wirft die Frage nach der Regulation der Antigen-Verfügkarkeit und der Kontrolle der NKT-Zell-Aktivierung auf. Es konnte gezeigt werden dass die Regulation der Antigen-Verfügbarkeit essentiell für die Regulation der NKT-Zell-Aktivität ist. Unkontrolliertes Auftreten und erhöhte Konzentration von iGb3 führte zu einer substantiellen Reduktion der NKT-Zell-Zahl, vermutlich durch Aktivierungs-induziertem-Zelltod. Mit Hilfe von DNS-Microarray Analysen wurden die Gen-Expressionsprofile von naïven NKT-Zellen und klassischen CD4 T-Zellen, regulatorischen T-Zellen, NK-Zellen und aktivierten NKT-Zellen verglichen. Es konnte sowohl ein NKT-Zell-spezifisches Expressionsmuster etabliert als auch eine gemeinsame Expression von Genen in allen verglichenen Zelltypen identifiziert werden. Naive und aktivierte NKT-Zellen zeigen eine erhöhte Expression von Apoptose-regulierenden Genen welches auf eine starke Selbst-Kontrolle zur präzisen Regulation der eigenen Aktivität hinweist. / The function and specificity of Natural Killer T (NKT) cells in innate and acquired immunity still remains elusive. The vast majority of CD1d restricted NKT cells recognise alpha-galactosylceramid (alphaGalCer), derived from a marine sponge, a lipid of unclear physiological significance. Different mycobycterial glycolipids were isolated and examined for binding to CD1d as well as for their capacity of NKT cell stimulation. Phospatidylinositol-mannoside (PIM) derived from Mycobacterium bovis BCG was identified as the first bacterial lipid antigen presented by CD1d. PIM activated both murine and human NKT cells to secrete IFN-gamma but not IL-4 in a CD1d dependent manner. Additionally, several other lipid fractions with NKT cell activation capacities were identified. This activation was either a direct, T-cell-receptor (TCR) mediated and/or an indirect, toll-like-receptor 2 (TLR2) mediated activation. Iso-globotrihexosylceramide (iGb3) was described as the endogenous NKT cell antigen. iGb3 is a ubiquitously present lysosomal glycolipid which raises the question of regulation of antigen availability and NKT cell activation control. It could be shown that regulation of antigen availability plays a crucial role in regulation of NKT cell activation. Moreover, uncontrolled appearance and increased concentrations of the endogenous antigen iGb3 led to substantial decrease in NKT cell number, presumably by activation induced cell death. Using DNA Microarray analysis, the gene expression profiles of naïve NKT cells and classical CD4 T cells, regulatory T cells, NK cells as well as to activated NKT cells were compared. The profiles revealed a NKT cell specific gene expression pattern as well as expression of genes which NKT cells share with NK cells, conventional CD4+ T cells and Treg cells. Both, naïve and activated NKT cells display elevated expression of apoptosis regulating genes providing NKT cells with high degree of self-control to precisely regulate their own activity.

Das Institut für Kern- und Teilchenphysik (IKTP) der Technischen Universität Dresden (TUD) hat im Forschungszentrum Dresden-Rossendorf (FZD) ein Labor zur Untersuchung von neutroneninduzierten kernphysikalischen Prozessen in Materialien, die für die Fusionsforschung relevant sind, aufgebaut. Das Labor ist ausgestattet mit drei intensiven Neutronenquellen: einer 14 MeV-Neutronenquelle, einer weißen kontinuierlichen Photoneutronen-Quelle, die näher in dieser Arbeit beschrieben wird, und einer gepulsten Photoneutronen-Quelle, die vom FZD inKooperation mit der TUD aufgebaut wurde. Die kontinuierliche Photoneutronen-Quelle basiert auf einem Radiator aus Wolfram (engl. Tungsten Photoneutron Source (TPNS)). TPNS nutzt die im ELBE-Beschleuniger (Elektronen Linearbeschleuniger für Strahlen hoher Brillianz und niedriger Emittanz (ELBE)) beschleunigten Elektronen zur Neutronenerzeugung. Der Prozess läuft über Zwischenschritte ab, indem bei der Abbremsung der Elektronen im Radiator Bremsstrahlungsphotonen entstehen, die anschließend Neutronen durch (γ,xn)-Reaktionen erzeugen. Das Neutronenspektrum der TPNS kann mittels Moderatoren so modifiziert werden, dass es dem in der ersten Wand im Fusionsreaktor entspricht. Dies ermöglicht Untersuchungen mit einem für einen Fusionsreaktor typischen Neutronenspektrum. Die technische Verwirklichung des Projektes, die Inbetriebnahme der Anlage sowie die Durchführung der ersten Experimente zur Neutronenerzeugung ist Inhalt dieser Arbeit. Die Neutronenquelle ist insbesondere für qualitative Untersuchungen in der Fusionsneutronik bestimmt. Der Fusionsreaktor produziert, im Vergleich zu einem Spaltungsreaktor, keine langlebigen Isotope als Abfall. Die wesentliche Aktivität des Reaktors ist in Konstruktionsmaterialien akkumuliert. Durch sorgfältige Auswahl der Materialien kann man die Aktivierung minimieren und damit künftig wesentlich weniger radioaktives Inventar produzieren als in Spaltreaktoren. Ziel der kernphysikalischen Untersuchungen ist, solche Materialien für den Aufbau eines Fusionsreaktors zu erforschen, die niedrigaktivierbar sind, das heißt wenig Aktivität akkumulieren können, und eine Halbwertzeit von einigen Jahren haben. Es ist das Ziel, alle Konstruktionsmaterialien nach 100 Jahren wiederverwenden zu können. Die Neutronenflussdichte einer Photoneutronenquelle ist einige Größenordnungen höher als die, die mittels eines DT-Neutronengenerators mit anschließender Moderation erreicht werden kann. Die gesamte Arbeit ist in drei Teile geteilt. Der erste Teil leitet in die Problematik der Energieversorgung ein und zeigt die Kernfusion als eine vielversprechende Energiequelle der naher Zukunft auf. Das Neutronenlabor der TUD, in dem die TPNS aufgebaut ist, wird ebenfalls kurz vorgestellt. Der zweite Teil befasst sich mit der TPNS selbst, mit ihrem physikalischen Entwurf, der Konstruktion und dem Aufbau bis zu der Inbetriebnahme sowie dem ersten Experiment an der TPNS. Der letzte, dritte Teil ist die Zusammenfassung der vorhandenen Ergebnisse und gibt einen Ausblick auf die zukünftige Vorhaben. / The Institute for Nuclear and Particle Physics at the Technische Universität Dresden (TUD) has build a neutron physics laboratory at Forschungszentrum Dresden-Rossendorf (FZD) to investigate nuclear processes in materials. The experiments are focused on materials relevant to nuclear fusion. The laboratory is equipped with three intensive neutron sources. The first is a 14 MeV monochromatic neutron source based on the DT reaction (owned by TUD); the other two are continuous and pulsed white photoneutron sources based on (γ,xn) reactions. One pulsed photoneutron source is realized by FZD in cooperation with the TUD. The continuous photoneutron source utilises a tungsten radiator (Tungsten Photoneutron Source) to produce neutrons with a wide energy spectra. The TPNS uses the ELBE-accelerator as a source of electrons for neutron production. This process involves an intermediate step, where slowed down electrons produce bremsstrahlung (γ -rays) absorbed by tungsten nuclei. Consecutively, the excited nuclei emit neutrons. The neutron flux of the photoneutron source is five orders of magnitude higher than the flux of the DT neutron sources with appropriate moderation. The neutron spectrum of TPNS can be modified by moderators, in such a way that the spectrum is comparable to that in the first wall of a Tokamak-Reactor. That allows investigations with the typical neutron spectrum of the fusion reactor. The technical solution, initial operation and the first experiment are described in this work. The neutron source is, in particular, dedicated to quantitative investigations in fusion neutronics. A fusion reactor produces radioactive isotopes as a nuclear waste. The main activity is accumulated in the structural materials. Carefully selected structural materials can significantly minimize the activity and thereby the amount of nuclear waste. The purpose of this project is to find constructional materials with half-lives shorter than several years, which can be recycled after about 100 years. The work is divided into three parts. The first part is dedicated to the energy supply problem and nuclear fusion is addressed as a promising solution of the near future. The neutron laboratory housing the TPNS is also briefly described. The second part deals with the tungsten photoneutron source, the design, construction, operation and the first experiments for neutron production. The third part summarises results and presents an outlook for future experiments with the TPNS.

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Unprecedented Ullmann couplings of murrayafoline-A with either 6-bromo- or 4-bromocarbazole derivatives provide highly efficient synthetic routes to the biscarbazole alkaloids murrastifoline-A (6 steps, 66% overall yield) and bismurrayafoline-A (6 steps, 28% overall yield). / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.

Die vorliegende Dissertation beschreibt die Synthese und Charakterisierung von neuartigen perferrocenylierten, cyclischen Komplexen unter Anwendung der Cobalt-vermittelten Cyclomerisierung in Kombination mit einer C-H-Bindungsaktivierung als auch die Bildung von ferrocenylierten Phosphinoalkinid-Komplexen mit Eisen- und Cobaltcarbonylen. Die elektrochemischen Eigenschaften und die Elektronentransfer-prozesse zwischen den terminalen Ferrocenyleinheiten in den unterschiedlichen cyclischen Verbindungen wurden unter Einbeziehung der Struktur/chemischen Zusammensetzung der Brückenbausteine ermittelt. Elf perferrocenylierte, cyclische Komplexe wurden mittels [2+2] bzw. [2+2+2] Cyclomerisierung von 1,4-Diferrocenylbutadiin FcC≡C–C≡CFc (Fc = Fe(η5-C5H4)(η5-C5H5)) unter Verwendung von Dicarbonylcyclopentadienylcobalt Co(η5-C5H5)(CO)2 erhalten. Diese können in drei Gruppen unterteilt werden: (i) Produkte der Cyclodimerisierung mit zusätzlicher Kettenverlängerung, welche Cyclobutadienyl-einheiten als zentrale Brückenbausteine besitzen (3a,b und 4a,b), (ii) Produkte der Cyclodimerisierung mit gleichzeitiger CO-Insertion (6a,b,c und 7), und (iii) Produkte der Cyclotrimerisierung gefolgt von einem Ringschluss durch eine C-H-Bindungsaktivierung (5a,b,c). Die Optimierung der Reaktionsbedingungen wurde zur Ausbeutemaximierung der jeweiligen Verbindungsfamilien durchgeführt. Ein weiterer Teil dieser Forschungsarbeit bezieht sich auf die verschiedenen Reaktionsmuster von (Ferrocenylethinyl)diphenylphosphan- mit zweikernigen Eisen- bzw. Cobaltcarbonylverbindungen in Form von Dieisennonacarbonyl und Dicobaltoctacarbonyl als Reagenzien. Dabei konnten sechs gemischte Carbonyl- und Ferrocenyl-funktionalisierte Phosphinoacetylid-Komplexe mit Eisen(0) und Cobalt(0) erhalten und charakterisiert werden. / The present PhD study focuses on the synthesis and characterization of novel perferrocenylated cyclic complexes utilizing cobalt - mediated cyclomerization in combination with C–H bond activation as well as formation of ferrocenylated phosphino-alkyne compounds with iron and cobalt carbonyls. Electrochemical properties and electron-transfer processes between terminal ferrocenyl units in the diverse cyclic compounds are explored in relation to the chemical composition of the building blocks connecting them. Eleven perferrocenylated cyclic compounds were obtained via [2 + 2] and [2 + 2 + 2] cyclomerization of 1,4-diferrocenylbutadiyne FcC≡C–C≡CFc (Fc = Fe(η5-C5H4)(η5-C5H5)) by the reaction with dicarbonylcyclopentadienylcobalt Co(η5-C5H5)(CO)2. They are subdivided into three groups: (i) products of cyclodimerization with additional chain extension, possessing cyclobutadienyl moieties as a central linkage unit (3a,b and 4a,b), (ii) products of cyclodimerization with consecutive CO insertion (6a,b,c and 7), and (iii) products of cyclotrimerization followed by cycle formation via C–H bond activation (5a,b,c). Optimization of the reaction conditions was made in order to maximize the amount of each group of compounds. Furthermore, another part of this research work focuses on diverse reaction patterns of (ferrocenylethynyl)diphenylphosphane with diironnonacarbonyl and dicobaltocta-carbonyl. Six mixed carbonyl and ferrocenyl-functionalized phospinoalkynyl compounds of iron(0) and cobalt(0) were obtained and characterized.

Unprecedented Ullmann couplings of murrayafoline-A with either 6-bromo- or 4-bromocarbazole derivatives provide highly efficient synthetic routes to the biscarbazole alkaloids murrastifoline-A (6 steps, 66% overall yield) and bismurrayafoline-A (6 steps, 28% overall yield). / Dieser Beitrag ist mit Zustimmung des Rechteinhabers aufgrund einer (DFG-geförderten) Allianz- bzw. Nationallizenz frei zugänglich.