Orientador: Vani Xavier de Oliveira Junior / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC. Programa de Pós-Graduação em Ciência e Tecnologia/Química, 2012

Orientador: Vani Xavier de Oliveira Junior / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do ABC. Programa de Pós-Graduação em Ciência e Tecnologia/Química, 2013

Ainda existe controvérsia se a terapia hormonal estrogênica confere benefício ou dano cardiovascular. O dano potencial causado por doses padrão de estrogênio incluindo doença cardíaca coronariana e trombose venosa pode ser atenuada por uso de doses mais baixas. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito do tratamento com conjugado estrogênio equino, no leito mesentérico venular (LVM) de SHR ovariectomizadas (OVX), com dose padrão (SD) vs dose mínima (LD). Angiotensina II (AngII) foi perfundida de forma concentração-dependente. Hiperreatividade à Ang II, aumento na geração de EROS, redução da atividade da SOD e catalase e da biodisponibilidade do NO foram encontrados em OVX e SD vs controle e LD. Por outro lado, a resposta reduzida à AngII no LVM de ratas LD foi relacionado ao aumento da atividade da eNOS, redução na geração de EROS e aumento da expressão dos receptores AT2,ER<font face=\"Symbol\">&#945; e GPR30. Sugerimos que a dose mínima tem efeito protetor sobre o LVM das OVX e que a dose SD pode aumentar o risco para a doença venular induzindo alterações na reatividade venular. / Controversy still exists whether estrogen hormonal therapy confers cardiovascular benefit or harm. The potential harm caused by standard dosages of estrogen including coronary heart disease and venous thrombosis may be mitigated by use of lower doses. The aim of this study was evaluated the effect of conjugated equine estrogen (CEE) treatment, in isolated mesenteric venular bed (MVB) of ovariectomized SHR (OVX), at standard therapeutic (SD) vs low dose (LD). Angiotensin II (Ang II) was perfused in a concentration-dependent manner. Hyperreactivity to Ang II,augmented ROS generation, reduced SOD, catalase activity and NO availability were found in OVX and SD vs. control and LD. However, the reduced MVB response to Ang II in LD rats was related to increased endothelial NO synthase activity, reduced ROS generation and increased Ang II AT2, ER<font face=\"Symbol\">&#945; and GPR30 receptor expression. We suggest that CEE at a low dose has a protective effect in OVX mesenteric venular bed. The standard dose might increase the risk for venular disease by inducing alterations in venular reactivity.

Made available in DSpace on 2017-07-10T14:17:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 FINALIZADA _ABRIL2015.pdf: 3170133 bytes, checksum: 1d4668fdaca4f714ff23eb80e3ac0b68 (MD5) Previous issue date: 2015-06-30 / The prevalence of obesity has increased in recent decades in many countries, and harmful effects to the body can begin in childhood and persist into adulthood. Obesity is associated with disturbances of reproductive function in women and in female rodents, such as early onset of puberty, change in menstrual / estrous cycle and infertility, with impaired ovulation or anovulation (lack of ovulation). Angiotensin II (Ang II) appears to exert effects on reproduction and obesity, contributing to the development of the deleterious effects of obesity and affecting pre-ovulatory surge of luteinizing hormone (LH), estradiol and progesterone, thus reducing ovulation in adult rats. The objective of this study was to evaluate losartan effect, an antagonist of Ang II AT1 receptor, administrated in adulthood, in follicular development of adult Wistar rats with obesity induced by cafeteria diet. After weaning at 21 days of life, female Wistar rats were divided into 02 groups: control (CTL) that received standard chow diet; Cafeteria (CAF) received the cafeteria diet. From 70 days of life began losartan administration by gavage. The CTL group received water in gavage (CTL) and CAF group was separated into 02 groups, CAF (which received water in gavage) and CAF + LOS (who received losartan in gavage), in total 03 groups were performed. 05 animals were used per group. Euthanasia was performed on the first proestrous after 30 days of administration of losartan or water. The retroperitoneal, perigonadal and subcutaneous fat were removed and weighed. Morphological analysis of ovaries was performed, proceeding to count the number of primary follicles, secondary, antral and mature follicles per ovary. Was also collected blood sample for determination of FSH, LH, prolactin and progesterone. Body weight and the weight of the 03 fats were measured, and the number of antral follicles were higher in group CAF in relation to the group CTL (p <0.001). However, FSH and LH levels were lower in the CAF animals compared to the animals of the group CTL (p <0.001). The administration of losartan normalized the body weight and accumulation of retroperitoneal and subcutaneous fat as well as the number of antral follicles. Thus, we suggest that the use of the antagonist of Ang II AT1 receptor, losartan, in adulthood, can improve follicular development in females with cafeteria diet-induced obesity and, can be, in the future, an coadjuvant drug in the treatment of infertility associated to obesity. / A prevalência da obesidade aumentou nas últimas décadas em vários países, tendo efeitos prejudiciais ao organismo que podem iniciar na infância e persistir até a vida adulta. A obesidade está associada a distúrbios da função reprodutiva, em mulheres e em fêmeas de roedores, como início precoce da puberdade, alteração do ciclo menstrual/estral e infertilidade, com alterações da ovulação (disovulias) ou anovulação (ausência da ovulação). A Angiotensina II (Ang II) parece exercer efeitos sobre a reprodução e a obesidade, contribuindo para o desenvolvimento dos efeitos deletérios da obesidade e afetando o pico pré-ovulatório do hormônio luteinizante (LH), progesterona e estradiol, reduzindo, consequentemente, a ovulação em ratas adultas. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito do losartan, um antagonista do receptor AT1 da Ang II, sobre o desenvolvimento folicular de ratas Wistar adultas, com obesidade induzida pela dieta de cafeteria. Após o desmame, aos 21 dias de vida, ratas Wistar foram separadas em 02 grupos: controle (CTL) que recebeu ração padrão e Cafeteria (CAF) que recebeu a dieta de cafeteria. A partir dos 70 dias de vida iniciou-se a administração de losartan por gavagem. O grupo CTL recebeu água na gavagem (CTL) e o grupo CAF foi separado em 02 grupos, CAF (que recebeu água na gavagem) e CAF+LOS (que recebeu losartan na gavagem), totalizando 03 grupos. Foram utilizados 05 animais por grupo. A eutanásia foi realizada no primeiro proestro após 30 dias da administração de losartan ou de água. As gorduras retroperitoneal, perigonadal e subcutânea foram retiradas e pesadas. Foi realizada a análise morfológica dos ovários, procedendo-se a contagem do número dos folículos primários, secundários, antrais e maduros por ovário. Também foi coletado o sangue total para dosagens de FSH, LH, Prolactina e Progesterona. O peso corporal, bem como, o peso das 03 gorduras foram avaliados, e, o número de folículos antrais foi estatisticamente maior no grupo CAF em relação ao CTL (p<0,001). Todavia, as concentrações de FSH e LH foram menores nos animais CAF em relação ao CTL (p<0,001). A administração do losartan normalizou o peso corporal e o acúmulo das gorduras retroperitoneal e subcutânea, bem como, o número de folículos antrais. Dessa forma, sugerimos que o uso do antagonista do receptor AT1 da Ang II, o losartan, na vida adulta, possa contribuir para melhorar o desenvolvimento folicular em fêmeas com obesidade induzida pela dieta de cafeteria e, futuramente, ser uma droga coadjuvante no tratamento da infertilidade associada à obesidade.

Neste estudo, avaliou-se o efeito da exposição intermitente à Ang II, levando em consideração uma dose que tenha uma ação não pressora, sobre a liberação de citocinas inflamatórias como a interleucina-6 (IL-6) e fator de crescimento transformante beta (TGF&beta;), bem como PAI-1 e plasminogênio/plasmina. O estudo foi realizado em camundongos machos C57Bl/6, submetidos ao tratamento com Ang II (30ng/kg), com losartan (30mg/kg) ou uma combinação destes, nos tempos de: 30 minutos, 1, 3 e 10 dias. As avaliações mostraram que a Ang II não altera pressão arterial, sugerindo que os aumentos observados de IL-6 e TGF&beta; sejam decorrentes de ação direta da Ang II. A Ang II promove aumento tanto agudo de TGF&beta;, possivelmente associado à ação proteolítica da plasmina e alterações vasculares transitórias compatíveis com aumento de permeabilidade, como crônico de TGF&beta;, possivelmente associado ao aumento da expressão gênica, levando ao aumento da deposição de colágeno vascular. / This study, evaluated the effect of the intermittent exposure to Angiotensin II (Ang II), taking in account a non-pressor dose on the release of inflammatory cytokines such as interleukin-6 (IL-6), transforming growth factor beta (TGF&beta;) as well PAI-1 and plasminogen /plasmin. The study was conducted on male mice C57BL/6 subjected to the treatment with angiotensin II (30 ng/kg), losartan (30 mg/kg) or a combination thereof, at times: 30 minutes, 1, 3 and 10 days. The evaluations showed that Ang II did not change blood pressure, suggesting that the increases of IL-6 and TGF&beta; may be by due to direct action of Ang II. Ang II promotes both acute increase of TGF&beta;, possibly associated with the proteolytic action of plasmin and transient vascular changes consistent with increased permeability, such as chronic increase of TGF&beta;, possibly associated with increased gene expression, leading to increased vascular collagen deposition.

Ainda existe controvérsia se a terapia hormonal estrogênica confere benefício ou dano cardiovascular. O dano potencial causado por doses padrão de estrogênio incluindo doença cardíaca coronariana e trombose venosa pode ser atenuada por uso de doses mais baixas. O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito do tratamento com conjugado estrogênio equino, no leito mesentérico venular (LVM) de SHR ovariectomizadas (OVX), com dose padrão (SD) vs dose mínima (LD). Angiotensina II (AngII) foi perfundida de forma concentração-dependente. Hiperreatividade à Ang II, aumento na geração de EROS, redução da atividade da SOD e catalase e da biodisponibilidade do NO foram encontrados em OVX e SD vs controle e LD. Por outro lado, a resposta reduzida à AngII no LVM de ratas LD foi relacionado ao aumento da atividade da eNOS, redução na geração de EROS e aumento da expressão dos receptores AT2,ER<font face=\"Symbol\">&#945; e GPR30. Sugerimos que a dose mínima tem efeito protetor sobre o LVM das OVX e que a dose SD pode aumentar o risco para a doença venular induzindo alterações na reatividade venular. / Controversy still exists whether estrogen hormonal therapy confers cardiovascular benefit or harm. The potential harm caused by standard dosages of estrogen including coronary heart disease and venous thrombosis may be mitigated by use of lower doses. The aim of this study was evaluated the effect of conjugated equine estrogen (CEE) treatment, in isolated mesenteric venular bed (MVB) of ovariectomized SHR (OVX), at standard therapeutic (SD) vs low dose (LD). Angiotensin II (Ang II) was perfused in a concentration-dependent manner. Hyperreactivity to Ang II,augmented ROS generation, reduced SOD, catalase activity and NO availability were found in OVX and SD vs. control and LD. However, the reduced MVB response to Ang II in LD rats was related to increased endothelial NO synthase activity, reduced ROS generation and increased Ang II AT2, ER<font face=\"Symbol\">&#945; and GPR30 receptor expression. We suggest that CEE at a low dose has a protective effect in OVX mesenteric venular bed. The standard dose might increase the risk for venular disease by inducing alterations in venular reactivity.

Orientador: Marcos Renato de Assis / Resumo: A expectativa de vida diminui com artrite reumatoide (AR) devido ao aumento da mortalidade por doenças cardiovasculares. Isto se deve, possivelmente, à disfunção endotelial resultante da intensa atividade inflamatória relacionada à AR. Evidências tem apontado para um possível envolvimento do sistema renina-angiotensina (SRA) nos danos cardiovasculares inerentes à AR. Acredita-se que a participação do SRA agrave o comprometimento endotelial decorrente de inflamações sistêmicas através da ativação do receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1) pela angiotensina II (Ang II). Por outro lado, a literatura também reporta a influência dos hormônios andrógenos, principalmente da testosterona, nas ações da Ang II sobre os tecidos vasculares. Assim, o objetivo do presente estudo é investigar os efeitos da artrite induzida por adjuvante (AIA) sobre o equilíbrio redox, a função endotelial e as respostas da aorta de ratos à Ang II, bem como, verificar se esses efeitos podem ser influenciados pela redução dos níveis circulantes de testosterona. Para isto, ratos Wistar machos adultos foram submetidos à falsa-castração e falsa-imunização (Controles), castração seguida de falsa-imunização (ORX), falsa-castração seguida de imunização (ORX) e castração seguida de imunização (ORX+AIA). Ao final do experimento, segmentos de aorta torácica foram desafiadas em cubas de órgãos isolados com acetilcolina (ACh), Ang II, KCl e nitroprussiato de sódio e, das curvas concentração resposta obtidas, calculou-se... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Life expectancy of patients with rheumatoid arthritis (RA) is lower due to increased mortality in consequence of cardiovascular diseases. Presumably, this occurs due to endothelial dysfunction resulting from severe inflammatory activity related to RA. Evidence has demonstrated a possible involvement of the renin-angiotensin system (RAS) in the cardiovascular injury inherent to RA. The RAS involvement is considered to worsen the endothelial impairment due to systemic inflammation through angiotensin II type 1 receptor (AT1) activation of Ang II. (Ang II). Additionally, previous studies also observed that androgen hormones, mainly the testosterone, modulate the Ang II actions in cardiovascular tissues. Thus, the aim of the present study is to investigate the effects of adjuvant-induced arthritis (AIA) on systemic redox balance, endothelial function and rat aorta responses to Ang II, as well as, whether these effects may be influenced by the reduction of circulating levels of testosterone. For this, adult male Wistar rats were submitted to false-castration and false-immunization (Controls), castration followed by false-immunization (ORX), false-castration followed by immunization (ORX) and castration followed by immunization (ORX + AIA) . At the end of the experiment, thoracic aorta segments were challenged in isolated organ bath with acetylcholine (ACh), Ang II, KCl and sodium nitroprusside and, from the concentrantion-response curves obtained were calculated pEC50 and maximal ... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

A hipertensão cursa com importante déficit autonômico e lesão da barreira hematoencefálica (BHE) enquanto que o treinamento aeróbio (T) de hipertensos reduz acentuadamente a lesão da BHE, mantendo sua integridade no PVN, NTS e RVLM mesmo na persistência de níveis pressóricos elevados. Esta rápida resposta ao T (2 semanas) é condicionada pela redução da disponibilidade de ANGII nas áreas encefálicas, simultâneo aumento da expressão de podócitos dos astrócitos e desativação da microglia, os quais ocorrem simultaneamente à redução do simpático vasomotor (2 semanas) e antes mesmo do aumento da variabilidade da frequência cardíaca, da atividade parassimpática ao coração, da instalação da bradicardia de repouso e queda parcial da pressão arterial, que se instalam a partir da 4ª semana de T. Alterações na permeabilidade da BHE de hipertensos (lesão com prejuízo estrutural/funcional) e treinados (manutenção da integridade estrutural/funcional) são importantes fatores a condicionar respectivamente a disfunção autonômica na hipertensão ou a sua correção pelo treinamento. / The arterial hypertension is accompanied by important autonomic dysfunction and blood-brain barrier (BBB) lesion while aerobic training (T) in hypertension strongly decreases the BBB lesion, maintaining its integrity on the PVN, NTS and RVLM even in the persistence of high blood pressure (BP) levels. This early response to T (2 weeks) is conditioned by the reduction of ANGII availability, increased expression of astrocytic podocytes and deactivation of the microglia in brain areas. These responses occurred simultaneously with the reduction of vasomotor sympathetic activity (2 weeks) and before the increase of both heart rate variability and parasympathetic activity, resting bradycardia and partial BP fall, appearing only at the 4th week. Changes on the BBB permeability in hypertension (lesion with structural/functional damage) and trained (maintenance of the structural/ functional integrity) are important factors to condition the autonomic dysfunction in hypertension or its correction by the training, respectively.

Made available in DSpace on 2016-03-28T12:36:58Z (GMT). No. of bitstreams: 2 939.pdf: 1641784 bytes, checksum: f2b03679cb563bce1ea2258dea9d1f2e (MD5) license.txt: 1748 bytes, checksum: 8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33 (MD5) Previous issue date: 2009 / Por muitos anos, a atenção de gestores e profissionais de saúde esteve voltada apenas para a fase final da Doença Renal Crônica DRC, que implica em terapias de substituição renal, como a hemodiálise. No entanto, nos últimos anos, as sociedades científicas e gestores têm se preocupado com o manejo do paciente renal crônico nos primeiros estágios, objetivando retardar a progressão da doença. O objetivo do estudo foi propor procedimentos críticos para a atenção, regulação e gerência de um programa de adiamento da doença renal crônica associada à hipertensão arterial sistêmica - HAS - e à diabetes mellitus - DM, a ser difundido no SUS, a partir da análise de efetividade de alternativas de programas de adiamento da fase final da DRC. A análise de efetividade foi baseada principalmente a) na análise da evidência produzida por estudos bem desenhados sobre a eficácia e efetividade de procedimentos gerais e selecionados de adiamento, b) na análise da efetividade de programa de adiamento, fase de difusão inicial, em andamento no SUS (UERJ) c) em estimativas da sobrevida de adultos no Brasil e d) em estudos sobre a letalidade de serviços de hemodiálise, inclusive, de emergência. Foram comparadas 5 alternativas para pacientes com DM: a) tratamento tradicional, prevalente no SUS b) programa de difusão inicial do Adiamento da DRC da Universidade do Estado do Rio de Janeiro UERJ‖ (adiamento 1), c) programa de adiamento + estatina (sem ARA II) (adiamento 2), d) programa de adiamento + antagonista de receptor de angiotensina II ARA II (sem estatina) (adiamento 3) e e) programa de adiamento + estatina + ARA II (adiamento 4). Para pacientes com HA foram comparadas as alternativas: a) Programa de difusão inicial experimental de adiamento da UERJ e b) Programa de adiamento simplificado (sem uso de ARA II). / Os resultados para diabéticos mostram que, entre os grupos tradicional e adiamento 1 (UERJ), houve um acréscimo de 5,18 anos (da fase 3 até a diálise inicial), decorrente da utilização das intervenções de adiamento. Entre os grupos adiamento 1 e adiamento 4, estimamos um acréscimo de 15,5 anos, ou seja, uma maior da efetividade do programa, decorrente particularmente de maior aderência. O impacto da inserção do ARAII foi observado pela comparação entre os grupos adiamento 2 e adiamento 4 , com um acréscimo de 12,9 anos. Em relação ao impacto do uso das estatinas, comparamos os resultados nos grupos adiamento 3 e adiamento 4, obtendo um acréscimo de 0,64 anos. Para pacientes hipertensos, a comparação mostrou um acréscimo de 3,06 anos com o Programa de Adiamento da UERJ. A análise de efetividade apresentada no presente estudo mostra superioridade dos programas de adiamento da DRC em comparação à atenção tradicional prevalente no SUS, em portadores de DM e HA, e o impacto positivo da incorporação do ARA II e da estatina no programa. Indica a importância para o SUS da adequação da assistência prestada aos pacientes portadores de DRC em seus estágios iniciais, por meio da difusão secundária de um programa de Adiamento da Progressão da Doença Renal Crônica, e apresenta propostas para a sua operacionalização.

Estudos anteriores de literatura indicavam que o sistema renina-angiotensina II local pineal era de fundamental importância para a expressão plena da capacidade de síntese de melatonina induzida pela estimulação noradrenérgica pelos pinealócitos. Essa relação funcional estava na dependência de uma interação parácrina entre pinealócitos e astrócitos onde os astrócitos seriam os responsáveis pela síntese de angiotensina II que, liberada pela ação da noradrenalina, agiria em receptores do tipo AT1 existentes na membrana dos pinealócitos. O objetivo desse trabalho foi o de, uma vez estabelecida a metodologia de dissociação e cultivo dos tipos celulares, estudar a hipótese acima, além das possíveis vias de transdução intrapinealocitárias que levassem ao efeito potenciador da angiotensina II sobre a estimulação noradrenérgica no processo de síntese de melatonina. Os resultados mostraram que, diferentemente do que acontece com glândulas intactas ou com co-cultura (cultura contendo astrócitos e pinealócitos), a estimulação noradrenérgica de pinealócitos isolados não é passível de bloqueio por Losartan, uma droga bloqueadora de receptores AT1. Por outro lado, nas mesmas condições experimentais, a síntese de melatonina induzida pela estimulação noradrenérgica é passível de potenciação pela adição de angiotensina II , efeito esse, que é bloqueado pelo Losartan. Demonstrou-se, ainda, que a estimulação noradrenérgica de astrócitos isolados, provoca a liberação de angiotensina II por esse tipo celular. Demonstrou-se, ainda, que há a mobilização de pelo menos duas vias de transdução nos pinealócitos quando estimulados pela angiotensina II: aumento da concentração de cálcio intracelular e mobilização de processos de fosforilação em tirosina usando as vias das proteínas JAK/ STAT. Dessa forma, pelo presente trabalho pode- se especular que quando a glândula pineal é estimulada pela liberação de noradrenalina dos terminais simpáticos, ao mesmo tempo que esta age nos pinealócitos promovendo a via de síntese de melatonina, age, também, nos 7 astrócitos, liberando angiotensina II que, por sua vez, age nos pinealócitos potenciando a ação estimulatória da noradrenalina, levando a um aumento da síntese de melatonina. / We have previously demonstrated that Angiotensin II (Ang II) potentiates the noradrenaline-stimulated (Nor+) melatonin synthesis in the rat pineal gland [Baltatu et al.,J. Neurochem.(2002)80, 328-334]. The aim of the present paper was to study the possible paracrine interactions between glial cells and pinealocytes in the rat pineal gland. To accomplish this aim, after standard pineal cell dissociation we studied the two cellular types separated in different cell cultures, either of glial pineal cells or pinealocytes. First, we showed, using freshly dissociated pineal cells, that Losartan is able to reduce Nor+ induced melatonin synthesis, similarly to what happens with pineal glands culture. Noradrenaline stimulation is able to induce melatonin synthesis in glial cell-free pinealocytes cell culture, what is not blocked by Losartan. In this condition, Ang II is able to potentiated the Nor+ induced melatonin synthesis, an AngII effect that is blocked by Losartan. Moreover, Ang II stimulated pinealocytes show an increase in Ca2+ current as evaluated by confocal microscopy. On the other hand, pinealocytes-free glial cells cultures when stimulated by noradrenaline release Ang II in the culture medium. Taking into account the above results it is possible to speculate that in the intact pineal gland noradrenaline released by sympathetic terminals stimulated pinealocytes inducing the well know process of melatonin synthesis at the same time that stimulate glial cells that release AngII that acting through AT1 receptors in pinealocytes potentiate melatonin synthesis by the inducing an increase in the intracellular Ca2+ pool and tyrosine phosphorylation of JAK/STAT complex.