Les sphéroïdes multicellulaires tumoraux (SMT) constituent un outil prometteur dans le domaine de l’étude biologique des tumeurs. Le but de la thèse était de développer une technique de la formation de SMT et de démontrer la disponibilité de ces sphéroïdes comme modèle in vitro 3D pour tester l’efficacité de principes actifs anticancéreux ainsi que celle de formulations de délivrance de médicaments. L'effet d’auto-assemblage de cellules induit par une addition des peptides RGD cycliques a été étudié pour 16 lignées cellulaires de différentes origines. Le peptide cyclique RGDfK et sa modification avec le cation triphenylphosphonium (TPP) ont permis de mettre en évidence l’induction de formation de sphéroïdes. Les sphéroïdes ont été employés comme modèles pour évaluer la cytotoxicité de principes actifs antitumoraux (doxorubicine, curcumine, temozolomide) et un certain nombre de formulations nano- et micrométriques (microréservoirs, nano-émulsions et micelles). / Multicellular tumor spheroids (MTS) are a promising tool in tumor biology. The aim of the Thesis was to develop a novel highly reproducible technique for MTS formation, and to demonstrate the availability of these spheroids as 3D in vitro model to test anticancer drugs and drug delivery vehicles. Cell self-assembly effect induced by an addition of cyclic RGD-peptides directly to monolayer cultures was studied for 16 cell lines of various origin. Cyclo-RGDfK peptide and its modification with triphenylphosphonium cation (TPP) were found to induce spheroid formation. The spheroids were used as a model to evaluate the cytotoxicity of antitumor drugs (doxorubicin, curcumin, temozolomide) and a number of nano- and micro- formulations (microcontainers, nano-emulsions and micelles).

L’objectif de ce travail a été la préparation de nanoparticules pour l’administration intratumorale. Ladouble functionalisation de ces nanoparticules est rapidement approuve comme extrement intéressant, car ellespeuvent être utilisé pour le diagnostic in vivo et la thérapie (théranostics). Pour réaliser ce type desnanoparticules, l’oxyde de fer a été choisi comme agent de contraste pour une utilisation en imagerie parrésonance magnétique (IRM) pour le diagnostic de cellules cancéreuse. Les nanoparticules d’oxyde de fer ont étépréparées dans des milieux aqueux et organique. La méthode d’émulsification multiple suivie de l’évaporationde solvant a été utilisée pour l’encapsulation concomitante d’un principe actif et des nanoparticules de l’oxydede fer. Tous les paramètres affectant la taille des nanoparticules pendant le procédé ont été étudiés en utilisantune molécule active hydrophile modèle (une dérivative de la Stilbene) et le protocole standard a ensuite étéévalué. Dans une seconde étape, les particules d’oxyde de fer ont été encapsulées par la même méthoded’émulsion évaporation et entièrement caractérisées en termes de morphologie, taille, magnétisation, etcomposition chimique. La visualisation in vitro des particules modèles a été réalisée par IRM et comparée a unproduit commercial à base de Gadolinium (Gd). D’autre part, la quantité nécessaire d’oxyde de fer permettantune bonne visualisation par IRM a été déterminée par une étude in vivo menée sur des souris. Enfin la doubleencapsulation d’oxyde de fer avec une molécule anticancéreuse a été effectuée par la méthode développée, laformulation obtenue a été entièrement caractérisée. / The objective of this work was the preparation of nanoparticles for intratumoral administration.Important characteristic was dual functionality of these nanoparticles that they can be used for diagnosis andtherapy so the resulting nanoparticles will serve as theranostic agents. For this purpose iron oxide was chosen asa contrast agent to be used in Magnetic resonance imaging (MRI) for diagnosis of cancerous cells. Iron oxidenanoparticles (IONPs) were prepared in aqueous and organic medium. A multiple emulsion evaporation methodwas designed for the encapsulation of active ingredient (hydrophilic drug i-e Stilbene) and the IONPs. All theparameters affecting the colloidal properties final hybrid particles were studied and characterization was done forfinal particles. Then prepared particles were evaluated for in vitro MRI and also compared with commerciallyavailable products such as gadolinium (Gd). At same time, the minimum detectable quantity of iron oxide in vivowas determined using a commercialized iron oxide emulsion on rat models. Finally an anticancer agent wasencapsulated with IONPs using same multiple emulsion method and characterization was done.

Nos travaux de doctorat s’inscrivent dans la démarche de la valorisation de la biodiversité végétale cambodgienne. Les objectifs portaient sur les travaux phytochimique et pharmacologique de deux plantes cambodgiennes : Vernonia cinerea et Vernonia elliptica. Une méthode de dosage par CLHP du composé 8α-tigloyloxyhirsutinolide 13-O-acetate (H1) appartenant à la classe des lactones sesquiterpènes de V. cinerea a été mise au point et validée dans le but de déterminer la teneur de ce composé. La teneur en H1 varie entre 0,08 % à 0,17 % pour les échantillons étudiés provenant de 4 régions du Cambodge. L’évaluation de l’activité antiproliférative in vitro des extraits de V. cinerea, et du composé H1 a été réalisée vis-à-vis de deux lignées cellulaires cancéreuses humaines HT29 et HepG2. Le composé H1 présente une CI50 similaire à celle du contrôle positif 5FU, 4,3 ± 0,2 versus 5,4 ± 0,9 µM vis-à-vis de la lignée HepG2. Les résultats intéressants obtenus sur V. cinerea nous ont incités à travailler sur d’autres espèces du genre Vernonia qui poussent au Cambodge, Vernonia elliptica. L’étude phytochimique menée sur cette plante a permis d’isoler un lignane [(+)-Syringaresinol] et deux lactones sesquiterpènes [(+)-8,13-diacetyl-piptocarphol et Glaucolide B]. Ces composés sont décrits dans cette plante pour la première fois. L’étude in vitro de l’activité antiproliférative des extraits de V. elliptica montre que l’extrait dichlorométhane obtenu à partir de l’extrait aqueux est très actif. / Our PhD work is in the process of valorization of the Cambodian plant biodiversity. The objectives focused on phytochemical and pharmacological studies of two Cambodian plants of the Vernonia genus: Vernonia cinerea and Vernonia elliptica.An analytical HPLC method was developed and validated to quantify the major compound 8α-tigloyloxyhirsutinolide 13-O-acetate (H1) of Vernonia cinerea. We found that the compound H1 content ranges from 0.08% to 0.17% in samples collected from cambodian regions. We thus evaluated the anti-proliferative activity in vitro of extracts of V. cinerea and H1 compound against two human cancer cell lines HT29 and HepG2. For HepG2 cell line, the compound H1 has a similar IC50 to the positive control 5FU, 4.3 ± 0.2 versus 5.4 ± 0.9 µM. The interesting results on V. cinerea encouraged us to study other species of Vernonia genus growing in Cambodia, Vernonia elliptica. The phytochemical study conducted on this plant led to isolate a lignan [(+)-syringaresinol] and two sesquiterpene lactones [(+)-8,13-diacetyl-piptocarphol and Glaucolide B]. These compounds were described in this plant for the first time. The in vitro study of the anti-proliferative activity of the extracts of V. elliptica shows that the dichloromethane extract obtained from aqueous extract is very active.

Le cancer de l’ovaire est la cinquième cause de décès par cancer chez la femme en France. La prolifération tumorale dans ce cancer est liée principalement à la dérégulation de l’apoptose. Cette dérégulation joue un rôle clé principalement dans la pathogénèse et la progression tumorale mais aussi dans le développement des résistances aux chimiothérapies existantes. La croissance accrue des cellules tumorales dans le cas du cancer de l’ovaire est liée à une surexpression des protéinesanti-apoptotiques de la famille Bcl-2, en particulier les protéines MCL-1 et Bcl-xL. L’inhibition concomitante de ces deux protéines conduit à la mort des cellules chimiorésistances. A ce jour, seuls les inhibiteurs de Bcl-xL ont démontré une efficacité en clinique, et l’inhibition de MCL-1 reste problématique dans un contexte clinique. Dans ce contexte, l’objectif principal de ces travaux de thèse consiste à caractériser, par RMN et modélisation moléculaire, l’interaction entre la protéine MCL-1 et le Pyridoclax, foldamère oligopyridinique très prometteur, synthétisé au CERMN. La spectroscopie RMN nous a permis de définir le site d’interaction, d’estimer la constante d’affinité et de guider le Docking pour obtenir une structure tridimensionnelle du complexe MCL-1:Pyridoclax. Afin de conforter notre étude sur l’implication du Pyridoclax dans l’interaction, des fragments dérivés de ce dernier ont été utilisés. La caractérisation de l’interaction entre ces fragments et la protéine MCL-1 a permis de relever l’importance du groupement styryle du Pyridoclax dans l’interaction avec la protéine MCL-1. Par ailleurs, nous avons élargi notre étude à d’autres inhibiteurs potentiels de MCL-1 tels que certains médicaments existant sur le marché. La spectroscopie RMN a permis de mettre en évidence et de caractériser l’interaction entre deux de ces médicaments (le Torsémide et le Déférasirox) et la protéine MCL-1. Pour finir, afin d’améliorer l’affinité de ces médicaments pour la protéine MCL-1, des modifications structurales ont été proposés en se basant sur la littérature. Les dérivés proposés semblent avoir une affinité très importante pour la protéine MCL-1. / Ovarian cancer is the fifth leading cause of cancer death of women in France. Tumor proliferation in this cancer is mainly related to the deregulation of apoptosis. This one plays a main role in pathogenesis and tumor progression but also on the term of development of resistance to existing chemotherapies. The increased growth of tumor cells in ovarian cancer is linked to an overexpression of the anti-apoptotic proteins of the Bcl-2 family, in particular the MCL-1 and Bcl-xL proteins. The concomitant inhibition of these two proteins leads to the death of chemoresistance cells. To date, only Bcl-xL inhibitors have demonstrated clinical efficacy andinhibition of MCL-1 remains problematic in a clinical context. In this context, the aim of this thesis is to characterize, by NMR and molecular modeling, the interaction between MCL-1 protein and potential inhibitors including Pyridoclax, an oligopyridine foldamer. NMR spectroscopy allowed us to define the interaction site, estimate the affinity constant and guide Docking to obtain a three-dimensional structure of the MCL-1:Pyridoclax complex. In order to obtain more information on the involvement of Pyridoclax in this interaction, fragmentsderived from it has been used. The characterization of the interaction between these fragments and MCL-1 protein revealed the importance of the styryl group of Pyridoclax in the interaction with MCL-1 protein. Furthermore, we expanded the scope of our study to include some existing drugs able to interact with MCL-1. NMR spectroscopy allowed us to identify and characterize the interaction between two of these drugs (Torsemide and Deferasirox) and the MCL-1 protein. Finally, in order to improve the affinity of these drugs for MCL-1 protein, structural modifications had been proposed based on the literature. The proposed derivatives appear to have a very high affinity for MCL-1 protein.

La metformine, un médicament couramment utilisé pour le traitement du diabète de type II, fut récemment identifiée comme un composé ayant des propriétés anticancéreuses très intéressantes, notamment pour le cancer du pancréas. Toutefois, malgré les nombreuses expériences in vitro et sur des modèles murins qui ont confirmé cet effet, les essais cliniques sur les humains sont restés infructueux. Un des facteurs mis en cause pour expliquer ces résultats est la grande hydrophilie de la metformine, qui diminue sa biodisponibilité et limite son transport au travers des membranes cellulaires. Nous nous sommes donc intéressés à la synthèse de sels de biguanidium amphiphiles inspirés de la metformine qui se partitionnent plus facilement dans les bicouches phospholipidiques et qui possèdent de meilleures activités anticancéreuses. Pour ce faire, nous avons tout d’abord étudié la perturbation des membranes par de simples alkylbiguanidium. Nous avons démontré que ces composés peuvent transporter des ions H+/OH- et dépolariser les membranes bactériennes, ce qui leur confère des propriétés antibactériennes et antifongiques. Afin de limiter l’hémolyse associée à ces composés, des sels de biguanidium substitués par le groupement phényléthynylbenzyle ont par la suite été synthétisés. La structure de ceux-ci leur permet de mieux se partitionner dans les membranes et s’accumuler dans les mitochondries, tout en diminuant la toxicité associée à une perturbation membranaire trop forte. Leur activité sur les cellules cancéreuses du pancréas est ainsi beaucoup plus importante que celle de la metformine, de même que leur capacité à inhiber la croissance de xénogreffes chez les souris. Ces résultats nous ont ensuite amené vers la synthèse d’une petite librairie de sels de biguanidium et l’étude de leurs activités anticancéreuses et antibactériennes. Les modifications structurales et les changements de contre-ion apportés à cette librairie ont permis d’obtenir des composés encore plus efficaces et surtout beaucoup plus sélectifs envers les cellules saines, ouvrant ainsi la porte à une nouvelle classe de médicaments anticancéreux à base de sels de biguanidium. / Metformin, a common drug used for the treatment of type II diabetes, has recently been linked to interesting anticancer properties, notably on pancreatic cancer. Although there have been many experiments in vitro and on murine models that have confirmed this effect, human clinical trials featuring metformin have been unsuccessful. One of the reasons brought forward to explain these results is the high hydrophilicity of metformin, which limits its bioavailability and transport through cellular membranes. For this reason, we have been interested in the synthesis of amphiphilic biguanidium salts inspired from metformin that can partition more easily in phospholipid membranes and thus have better anticancer properties. We first studied the membrane perturbation properties of simple alkylbiguanidium salts and showed that these compounds can transport H+/OH- ions and depolarize bacterial membranes, which in turn gives them antibacterial and antifungal properties. To limit the hemolytic activity associated with these compounds, biguanidium salts substituted by the phenylethynylbenzyl moiety were then synthesised. Their structure allows them to partition more easily in membranes and accumulate in mitochondria, while lowering the toxicity associated with high membrane perturbation. For those reasons, their activity on pancreatic cancer cells is much higher than metformin, as is their inhibition of xenograft growth in mice. These results encouraged us to synthesise a small library of biguanidium salts and study their anticancer activity. The structural modifications and counter-anion variations brought to this library have improved the efficiency of these compounds as well as their selectivity towards healthy cells, thus opening the door to a new class of anticancer drugs based on biguanidium salts.

Cette thèse a pour vocation de contribuer au développement de différents immunocapteurs ampérométriques associés aux électrodes sérigraphiées (SPE). Les immunocapteurs sont des dispositifs simples associant un anticorps ou un antigène qui assurent la sélectivité à un transducteur (ici une SPE) ;ce dernier transforme la liaison anticorps/antigène en un signal mesurable (ici ampérométrique).<p>Le travail est divisé en deux volets principaux.<p>Le premier est consacré à la mise en œuvre de différents modèles d’immunocapteurs ampérométriques pour le dosage d’anticorps anti-tetani. La vaccination contre le tétanos est généralisée, toutefois pour maintenir un taux d’anticorps suffisant, il est indispensable d’administrer un rappel tous les 10 ans. Ce schéma vaccinal n’est pas toujours respecté, ce qui a pour conséquence qu’une partie de la population n’est plus protégée. Afin de déterminer le statut immunitaire du patient, il est indispensable de pouvoir déterminer le taux d’anticorps. Les immunocapteurs ampérométriques répondent à cet objectif. Plusieurs stratégies d’immobilisation de l’anatoxine tétanique (antigène) sur une SPE ont été mises en œuvre et comparées. L’une d’elles repose sur l’utilisation de microparticules superparamagnétiques pour la réaction immunologique et d’une SPE rendue magnétique par un support aimanté pour la mesure. D’autres reposent sur l’immobilisation de l’antigène et les réactions immunologiques directement à la surface de la SPE. L’utilisation de plans d’expérience, pour l’optimisation des immunoessais sur SPE est également exploitée dans ce travail. Les immunocapteurs développés ont permis de doser les anticorps anti-tetani dans le sérum de cobaye en dessous des valeurs considérées comme protectrices.<p>Dans le second volet, un immunocapteur basé sur l’utilisation de nanobodies® (NB) a été mis au point. Nous avons qualifié ce type d’immunocapteur original de nanoimmunocapteur. Le récepteur de facteur de croissance épidermique humain (HER2) a été utilisé comme cible. La protéine HER2 est considérée comme un biomarqueur important car sa surexpression provoque un type agressif de cancer du sein. Les NB sont des fragments à domaine unique dérivés d'anticorps à chaînes lourdes de camélidés. La stratégie de dosage immunologique en sandwich développée a tiré profit de la petite taille des NB pour la détection du marqueur électroactif d’oxydoréduction. La stabilité élevée des NB immobilisés a permis une durée de stockage des SPE modifiées supérieure à 3 semaines. De très courtes durées d'incubation étaient suffisantes pour obtenir une réponse satisfaisante. Le nanoimmunoessai a permis de déterminer le taux d’HER2 dopé dans des lysats cellulaires.<p> / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

La pompe à sodium, la Na+/K+-ATPase, est un échangeur ionique transmembranaire impliqué dans le maintien de l’homéostasie ionique. Elle est principalement constituée de deux sous-unités, la sous-unité alpha, qui correspond au site catalytique de la pompe, et la sous-unité beta qui régule son activité. <p>La sous-unité alpha de la pompe à sodium possède un site de fixation pour les stéroïdes cardiotoniques, molécules bien connues pour leur utilisation dans le traitement des décompensations cardiaques sévères et des arythmies auriculaires. Les stéroïdes cardiotoniques peuvent être subdivisés en deux groupes, les cardénolides et les bufadiénolides.<p>Diverses études épidémiologiques ont mis en évidence l’activité anticancéreuse des stéroïdes cardiotoniques. En effet, lorsque l’on compare le risque de développement d’un cancer, la mortalité liée au cancer ainsi que le taux de récidive d’un cancer du sein ou d’un cancer prostatique chez les patients traités par de la digoxine dans le cadre de leur traitement cardiaque et les patients non traités, on observe un réel bénéfice des stéroïdes cardiotoniques.<p>Il a déjà été démontré que la pompe à sodium, en plus de sa fonction d’échangeur ionique, possède un rôle central dans de nombreux mécanismes de signalisation cellulaire, impliquant notamment les processus de migration, d’invasion et de mort cellulaire. <p>De plus, de nombreux cancers au pronostic sombre présentent des altérations dans l’expression des sous-unités alpha de la pompe à sodium. C’est le cas par exemple des cancers pulmonaires non à petites cellules (NSCLC), des gliomes, des mélanomes et des cancers rénaux qui surexpriment la sous-unité & / Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiques / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Une résistance aux agents anticancéreux utilisés dans le traitement du cancer du sein est souvent associée à un échec de traitement. Des variations dans le devenir des agents anticancéreux dans l’organisme, sont des facteurs pouvant expliquer des phénomènes de résistance. Notre but était d’évaluer l’impact des isoenzymes du CYP450s, dans le métabolisme local des agents anticancéreux. Notre premier objectif était de valider un gène rapporteur pour nos analyses de PCR en temps réel. Pour ce faire, nous avons criblé l’expression de 6 gènes rapporteurs dans 23 lignées cellulaires. NUP-214 a été démontré comme étant le gène rapporteur le plus stable avec un écart-type de seulement 0.55 Ct. Notre deuxième objectif était de déterminer le niveau d’expression des ARNm de 19 isoformes du CYP450 dans plusieurs lignées cellulaires du cancer du sein. Les ARNm des CYP450s ont démontré une très grande variabilité entre les lignées cellulaires. Les isoformes CYP1B1 et CYP2J2 démontrent l’expression la plus importante pour la majorité des lignées. Notre troisième objectif était d’évaluer la corrélation entre l’expression des isoformes des CYP450s et leur activité métabolique en utilisant les substrats spécifiques du CYP1B1 et 2J2, 7-éthoxyrésorufine et ébastine, respectivement. Une forte corrélation (r2=0.99) fut observée entre l’activité métabolique vis-à-vis l’ébastine et l’expression du CYP2J2. De même, le métabolisme du 7-éthoxyrésorufine était fortement corrélé (r2=0.98) avec l’expression du CYP1B1. En résumé, ces résultats suggèrent que le métabolisme local des agents anticancéreux pourrait significativement moduler le devenir des agents anticancéreux dans l’organisme, et pourrait être ainsi, une source de résistance. / Several types of cancer cells have shown an innate or accute resistance to anti-cancer agents which in turn causes a failure in treatment. This resistance has been suggested to be caused by the expression of membrane transporters in cancer cells, as well as inter-individual variability in metabolism. Our interest was to evaluate the implication of CYP450 enzymes in the local metabolism of cancer cells. Our first objective was to screen the expression level of six housekeeping genes (HKG) using 23 different cell lines to determine which gene was the most stable. We found that NUP-214 was the most stable HKG across the panel of cell lines tested, with a standard deviation of only 0.55 Ct. Our second objective was to determine the expression level of 19 CYP450 mRNA isoforms in various breast cancer cell lines by RT-PCR. The CYP450 mRNAs showed a large variability between the different cell lines analyzed, where CYP1B1 and 2J2 were strongly expressed in most cell lines. Our third objective was to determine if measurable metabolic activity was present and correlates with mRNA expression in these same breast cancer cell lines using the specific substrates 7-ethoxyresorufin and ebastine for CYP1B1 and 2J2 activities, respectively. The metabolism of 7-ethoxyresorufin showed an excellent correlation of 0.98 with CYP1B1 expression while ebastine demonstrates a strong correlation (r2=0.99) with 2J2 expression. Overall, these results suggest that local metabolism of anti-cancer agents could significantly affect drug disposition and be a source of chemoresistance.

Dans le cadre d’un programme de recherche dédié à la découverte de petites molécules à visée anticancéreuse, nous avons envisagé de concevoir des composés originaux dérivés de quinones. Notre premier objectif a été d’élaborer des mimes non-peptidiques de la protéine Smac, susceptibles de participer à relancer le phénomène d’apoptose, dont la structure est rigidifiée par des contraintes conformationnelles. Par ailleurs, les kinases et les phosphatases, jouant des rôles complémentaires de phosphorylation / déphosphorylation dans le cadre du contrôle du cycle cellulaire notamment, apparaissent aussi comme des cibles intéressantes. Une étude attentive de leurs inhibiteurs connus nous a permis de mettre en avant des analogies structurales qui nous ont conduit à vouloir synthétiser des motifs fonctionnalisés de dérivés de naphtoquinones.L’introduction directe de chaînes latérales aliphatiques sur nos substrats, par création de liaisons de type C(sp2)–C(sp3), a été rendue possible grâce au développement d’une méthodologie de décarboxylation radicalaire. Dans les conditions réactionnelles mises au point, le couple Ag(I)/S2O82- est utilisé comme initiateur radicalaire et autorise la génération de radicaux alkyles par décarboxylation d’acides aminés. L’introduction directe de cycles aromatiques fonctionnalisés, via la création de liaisons de type C(sp2)–C(sp2), a été réalisée par l’intermédiaire de la génération de radicaux aryles issus de sels de diazonium stables ou d’anilines. Les procédés décrits dans ce manuscrit nous ont permis d’apporter certains éclaircissements sur la réactivité des substrats et sur les mécanismes réactionnels impliqués. / In our ongoing course dedicated to the discovery of small anticancer molecules, we designed novel quinone derivatives. Our first objective was to fashion non-peptidic Smac mimics, able to trigger apoptosis in tumor cells, displaying a structure rigidified by conformational restrictions. Otherwise, the kinases and the phosphatases, acting as phosphorylating / dephosphorylating agents mostly in the control of the cell cycle, were thought to be other relevant biological targets. An intent study of their known inhibitors allowed us to underline trends in their chemical structure and made us plan the synthesis of functionalized naphthoquinones.A dedicated approach involving radical decarboxylation of amino acids allowed the introduction of aliphatic side chains on our substrates though C(sp2)–C(sp3) bond formation. Ag(I)/S2O82- was used as alkyl radical initiator and the direct C-H alkylation of the quinonic positions could take place. C(sp2)–C(sp2) bonds were created through aryl radicals generation from stable diazonium salts or anilines which allowed the direct C-H arylation of quinones. The procedures described along this manuscript let us formulate several advances on the substrates reactivity and on the reaction mechanisms involved.

Les traitements existants des métastases hépatiques du cancer colorectal montrent une efficacité insuffisante. Le projet GR5FU visait à améliorer cette efficacité et consistait à délivrer le 5-fluorouracile (5FU) dans le foie via son encapsulation dans des globules rouges (GR). Dans ce contexte, la modélisation visait à prédire la quantité de 5FU à encapsuler dans les GR pour atteindre une efficacité équivalente à celle du 5FU standard. Dans cette thèse, nous avons construit et implémenté un modèle mathématique multi-échelle qui relie l’injection du 5FU à son efficacité sur la croissance tumorale en intégrant sa pharmacocinétique et son mécanisme d’action intracellulaire. Des simulations de population de ce modèle, s’appuyant sur des paramètres de la littérature, nous ont permis (i) de reproduire des résultats cliniques montrant le pouvoir prédictif de l’enzyme Thymidylate Synthase (TS) et (ii) d’identifier deux prédicteurs potentiels de la réponse au 5FU à l’échelle d’une population virtuelle, en complément du niveau de TS : la vitesse de croissance tumorale et le métabolisme intracellulaire des pyrimidines. Nous avons également analysé, à l’aide de modèles à effets mixtes, (i) la croissance in vivo de la tumeur intra-hépatique VX2 sans traitement, tenant lieu de modèle animal de métastase hépatique, et (ii) la distribution plasmatique et hépatique du 5FU chez l’animal. Cette modélisation statistique nous a permis d’identifier les modèles décrivant des données expérimentales, d’estimer les paramètres de ces modèles et leur variabilité, et de générer une meilleure connaissance de la croissance de la tumeur VX2 et de la pharmacocinétique animale du 5FU, en particulier hépatique. Dans cette thèse, nous avons illustré comment l’intégration du métabolisme d’un médicament et de son mécanisme d’action dans un modèle global et la simulation de ce modèle à l’échelle d’une population virtuelle, constituent une approche prometteuse pour optimiser le développement d’hypothèses thérapeutiques innovantes en collaboration avec des expérimentateurs. / Existing treatments for liver metastases of colorectal cancer show a lack of efficacy. In order to improve the prognosis of patients, the GR5FU project has been implemented. It consisted in delivering the drug 5-fluorouracil (5FU) in the liver via its encapsulation in red blood cells (RBC) to increase its efficacy / toxicity ratio. In this context, the modeling aimed at predicting the amount of 5FU to encapsulate in RBC to achieve an efficacy equivalent to standard 5FU. In this thesis, we have created and implemented a multiscale mathematical model that links the injection of 5FU to its efficacy on tumor growth by integrating its pharmacokinetics and mechanism of intracellular action. Population simulations of this model, using parameters from the literature, allowed us (i) to reproduce clinical results showing the predictive power of TS enzyme level and (ii) to identify two potential predictors of response to 5FU at the level of a population of virtual patients, in addition to TS level. We also analyzed, using mixed effects models, (i) the in vivo growth of intrahepatic VX2 tumor without treatment, serving as an animal model of liver metastasis, and (ii) the distribution of 5FU in the animal’s organism. This statistical modelization enabled us to identify the models describing experimental data, to estimate the parameters of these models and their variability, and generate a better knowledge of VX2 tumor growth and animal 5FU pharmacokinetics. In this thesis, we illustrated how the integration of drug metabolism and its mechanism of action in a global model and the simulation of this model at the scale of a virtual population, form a promising approach to optimize the development of innovative therapeutic hypotheses in collaboration with experimentalists.