Les dyskinésies tardives (DT) sont des troubles moteurs associés à l’utilisation chronique des antagonistes des récepteurs dopaminergiques D2 tels que les antipsychotiques et le métoclopramide. Ces dyskinésies correspondent à une incoordination motrice portant préférentiellement sur la musculature oro-faciale. La gestion des DT s'est imposée comme défi de santé publique surtout en l’absence d’une alternative thérapeutique efficace et abordable. L’hypothèse classiquement avancée pour expliquer la physiopathologie des DT inhérente au traitement par les antipsychotiques s’articule autour de l’hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques D2, cibles principales de ces molécules. Néanmoins, plusieurs données remettent la véracité de cette hypothèse en question. Hypothèse: nous proposons que le blocage chronique des récepteurs dopaminergiques soit effectivement responsable d’un phénomène d’hypersensibilisation mais contrairement à l’hypothèse classique, cette hypersensibilisation porterait sur des paramètres de la transmission dopaminergique autres que les récepteurs D2. De même nous postulons que cette hypersensibilisation se traduirait par des altérations des cascades signalétiques au niveau des cellules du striatum. Ces altérations aboutissent à des changements portant sur le récepteur nucléaire (Nur77), qui est hautement associé au système dopaminergique; l’induction de ces récepteurs déclencherait des cascades associées à la compensation ou à la genèse des DT. Matériels et méthodes: 23 femelles Cebus apella, réparties en 3 groupes: groupe halopéridol, groupe clozapine, et groupe contrôle, ont été exposées aux traitements respectifs pendant 6-36 mois. Après l’analyse comportementale, les animaux ont été décapités et leurs cerveaux isolés pour fin d’analyse. Hybridation in situ: nous avons fait appel à cette technique pour mesurer l’expression de l’ARNm de Nur77 et du neuropeptide enképhaline. Hybridation in situ double: nous avons exploités cette technique pour identifier les populations neuronales exprimant les récepteurs dopaminergiques D3 et localiser leur éventuelle induction. Autoradiographies des récepteurs dopaminergiques D1, D2 et D3 et autoradiographies des récepteurs i glutamatergiques mGluR5. Ces autoradiographies avaient pour objectif d’évaluer l’expression de ces différents récepteurs. Mutagenèse dirigée et transfection cellulaire: nous faisons appel à ces techniques pour reproduire le polymorphisme identifié au niveau de la région 3’UTR de l’ARNm Nur77 et évaluer l’impact que pourrait avoir ce polymorphisme sur la stabilité de l’ARNm Nur77 sinon sur l’expression de la protèine Nur77. Western Blot des kinases ERK 1 et 2: cette technique nous a servi comme moyen pour quantifier l’expression globale de ces kinases. Analyses statistiques: l’expression de l’ARNm Nur77 a été évaluée en utilisant l’analyse de la variance à un seul facteur (One way ANOVA). Nous avons procédé de la même façon pour mesurer l’expression des récepteurs D2, D3 et mGluR5. Résultats: le groupe des animaux traités par l’halopéridol montre une plus forte expression des récepteurs D3 par rapport aux sujets des autres groupes. Cette expression se produit au niveau des neurones de la voie directe. De plus, cette augmentation corrèle positivement avec la sévérité des DT. L’expression des récepteurs D2 et mGluR5 reste relativement inchangée entre les différents groupes, alors qu’un gradient d’expression a été observé pour le récepteur D1. Par ailleurs, Nur77 est induit par l’halopéridol, alors que son expression semble baisser chez les animaux traités par la clozapine. L’induction de l’expression de Nur77 par l’halopéridol est plus accrue chez les animaux non dyskinétiques. Les animaux traités par la clozapine démontrent une expression amoindrie de l’ARNm de Nur77 qui tend à être plus faible que l’expression de base. D’autre part, la présence du polymorphisme au niveau de la région 3’UTR semble affecter l’expression cellulaire de Nur77. Conclusion: ces résultats confortent notre hypothèse concernant l’existence d’un phénomène d’hypersensibilisation prenant place suite un traitement chronique par les antipsychotiques. Ce phénomène s’est traduit par une augmentation de l’expression des récepteurs D3 sans porter sur les récepteurs D2 tel que prôné classiquement. Cette hypersensibilisation des récepteurs D3 implique également l’existence d’un débalancement des voies striatales pouvant ainsi sous tendre l’apparition des DT. Ces résultats dévoilent ainsi un nouveau mécanisme qui pourrait contribuer à l’apparition des DT et pourraient permettre une meilleure gestion, nous l’espérons, des DT à l’échelle clinique. / Tardive dyskinesia (TD) is a potentially disabling and irreversible motor complication including all persistent, abnormal, involuntary movements, classicaly caused by the chronic therapy with typical antipsychotic drugs (haloperidol, fluphenazine). Atypical antipsychotic drugs like clozapine have been introduced because they showed little potential to induce TD, raising the hope to completely eradicate this complication. However, it has been later shown that these drugs have several serious metabolic side- effects and that some atypical molecules are as responsible as typical drugs for inducing TD. Besides, the typical drugs are still widely prescribed in a large spectrum of disorders. For all these reasons, TD still constitutes a major challenge for psychotic disorders treatments especially that the pathophysiology of TD remains elusive and therapeutics are difficult. Based on rodent experiments, it was proposed that dopamine D2 receptor hypersensitivity could be responsible for TD. However, this hypothesis lacks strong support in humans. We suggest, in this thesis, that TD is associated with the hypersensitivity of other receptors, than D2. To investigate the neurochemical basis of TD, we chronically exposed 23 adult capuchin monkeys to haloperidol (median 18.5 months, N=11) or clozapine (median 6 months, N=6). Six unmedicated animals were used as controls. Five haloperidol-treated animals developed mild TD movements, and no TD was observed in the clozapine group. Using receptor autoradiography, we measured dopamine D1, D2, D3 and mGluR5 receptor levels. We also examined the D3 receptor/preprotachykinin mRNA co-expression, and quantified enkephalin and Nur77 mRNA levels, in striatal sections. Unlike clozapine, haloperidol strongly induced dopamine D3 receptor binding sites in the anterior striatum, particularly in TD animals, and binding levels positively correlated with TD intensity. In contrast, D2 receptor binding was comparable to controls, and dopamine D1 receptor binding reduced in the anterior (haloperidol and clozapine) and posterior (clozapine) putamen. Preprotachykinin mRNA-labeled cell count was unaffected by either haloperidol or clozapine, enkephalin mRNA widely increased in all animals, but to a greater extent in TD-free animals. Nur77 mRNA levels in the caudate-putamen were strongly up regulated iv in animals exposed to haloperidol but were spared following clozapine treatment. Interestingly, within the haloperidol-treated group, TD-free animals showed higher Nur77 expression in putamen sub territories compared with dyskinetic animals. These results corroborate our hypersensitivity hypothesis, and indicate that an imbalance between the striatal pathways could contribute to the pathophysiology of TD.

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Contexte : Les neuroleptiques sont souvent prescrits chez les sujets âgés et les patients souffrant de schizophrénie qui sont des personnes vulnérables. Notre objectif était d’étudier l’impact des NLP en situation réelle de prescription, dans ces deux populations. Etude 1. Consommation de neuroleptiques et décès en période de canicule chez les sujets âgés. A partir de données de l’Assurance Maladie, nous avons comparé les prescriptions de NLP chez des sujets âgés décédés pendant la canicule d’août 2003 (n=11624) aux prescriptions de témoins non décédés. Nous avons mis en évidence une association entre risque de décès et consommation de neuroleptiques, que ce soit juste avant ou pendant le pic de canicule et indépendamment d’autres médicaments, d’une démence ou d’une pathologie cardiaque. Etude 2. Efficacité réelle des NLP chez les patients souffrant de schizophrénie. A partir de données d’une cohorte observationnelle ayant inclus en France entière des schizophrènes adultes, nous avons montré que chez les patients déjà traités par NLP (n=5500), il y avait une association entre traitement par antipsychotique atypique (vs. NLP classique) et une meilleure satisfaction avec les soins et ce, pour tous les AA pris en compte et indépendamment du niveau de symptomatologie. Par ailleurs, chez les patients naïfs vis-à-vis de tout NLP et pour qui un traitement était introduit pour la première fois (n=467), un tiers des patients ne s’améliorait pas. Les facteurs prédictifs d’une meilleure réponse clinique étaient une moindre sévérité initiale globale des symptômes et des symptômes négatifs de schizophrénie. Au total, il existait cinq types de trajectoires d’évolution clinique. / Context : Antipsychotic drugs (AD) are often prescribed to elderly people and patients with schizophrenia and both populations are fragile. The aim of the present thesis was to investigate the impact of AD in these patients, in a real-life setting. Study 1. Antipsychotic drug use during a heatwave and risk of death, in older people. Using data from the French Social Security, prescriptions of older people who died during the heatwave in August 2003 (n=11624) were compared to these of controls who survived. An association was evidenced between a prescription of AD and death, in the periods just preceding and during the heatwave, independently of other psychotropic drugs, dementia or cardiac disease. Study 2. Effectiveness of AD in schizophrenia patients. Using data from a French nationwide observational study, we found that in patients treated for schizophrenia (n=5500), a higher level of satisfaction was independently associated with being on second-generation AD as compared to first-generation AD. Also, in drug-naive patients (n=467) followed up during 6 months after a first AD initiation, one third of the patients did not experience any improvement of symptoms. The factors predictive of a better clinical response were lower levels of baseline negative symptoms and overall severity of symptoms. A total of 5 trajectories of clinical evolution were identified.

Les antipsychotiques de deuxième génération (ADG) sont de plus en plus employés dans le traitement de troubles psychiatriques. Selon de nombreuses observations cliniques, les effets secondaires reliés à la prise d’ADG diffèrent chez les patients atteints de schizophrénie (SCZ) et de maladies affectives (MA) éprouvent divers. Ainsi, il s’avère nécessaire d’étudier la fréquence et l'intensité des effets secondaires induits par les ADG qui pourraient différer selon le diagnostic. Pour ce faire, nous avons effectué une revue systématique de la littérature afin d’identifier l’ensemble des études rapportant les effets secondaires de cinq ADG (aripiprazole, olanzapine, quétiapine, rispéridone et ziprasidone) dans le traitement de la schizophrénie ou des maladies affectives. Les effets secondaires métaboliques et extrapyramidaux ont été recueillis séparément pour les deux groupes de patients, puis ont été combinés dans une méta-analyse. Des méta-régressions ainsi que des sous-analyses ont également été effectuées dans le but de regarder l’effet de différents modérateurs (i.e. âge, genre, et dose). Dans la présente méta-analyse, 107 études ont été inclues. Les résultats montrent que le traitement avec l’olanzapine a occasionné une plus importante prise de poids chez les patients SCZ comparativement aux patients MA. De plus, le traitement à la quétiapine a amené une hausse significative du taux de LDL et de cholestérol total dans le groupe SCZ par rapport au groupe MA. Selon nos résultats, les symptômes extrapyramidaux étaient plus fréquents dans le groupe MA, excepté pour le traitement à l'olanzapine qui a induit davantage de ces symptômes chez les patients SCZ. Également, nos résultats suggèrent que les patients SCZ seraient plus vulnérables à certains effets métaboliques induits par les ADG dû à une possible susceptibilité génétique ou à la présence de facteurs de risque associés au style de vie. D'autre part, les patients MA en comparaison aux SCZ étaient plus enclins à souffrir de troubles du mouvement induits par les ADG. Bref, les ADG semblent exacerber certains types d’effets secondaires tout dépendant de la maladie dans laquelle on les utilise. / Second generation antipsychotics (SGAs) are extensively prescribed for psychiatric disorders. Based on clinical observations, schizophrenia (SCZ) and affective disorders (AD) patients experience different SGAs side effects. The expanded use of SGAs in psychiatry suggests a need to investigate whether there is a difference in the incidence and severity of side-effects related to diagnosis. A comprehensive literature search was conducted to identify studies reporting side effects of five SGAs (aripiprazole, olanzapine, quetiapine, risperidone and ziprasidone) in the treatment of SCZ or AD. The metabolic and extrapyramidal side effects were collected separately for each group, and then were combined in a meta-analysis. Meta-regression and sub-analyses were also performed to investigate the role of different moderators (e.g., age, dose and gender). One hundred and seven studies were included in the analysis. Olanzapine induced a body weight gain significantly higher in SCZ patients than in AD patients. In addition, quetiapine treatment led to significantly higher LDL and total cholesterol mean change in the SCZ group relative to the AD group. Based on our results, the incidence of extrapyramidal side effects was more frequent in the AD group, except for olanzapine that caused more parkinsonism in SCZ patients. Our results suggest that SCZ patients may be more vulnerable to some SGA-induced metabolic disturbances, in which lifestyle risk factors and a possible inherent genetic vulnerability may play a role. Most of the studied SGAs caused more movement disorders in AD patients than in schizophrenics. It might be that an antipsychotic induces severity of side effect according to the phenotype.

Les problèmes de toxicomanie sont très communs chez les schizophrènes. L’administration chronique d’antipsychotiques pourrait être impliquée dans cette cooccurrence en induisant une hypersensibilisation du système dopaminergique. Précédemment, nous avons démontré chez le rat qu’un traitement continu (via une mini-pompe osmotique sous-cutanée), et non pas intermittent (via des injections journalières sous-cutanées), avec l’halopéridol a augmenté la capacité de l’amphétamine à potentialiser un comportement de recherche de récompense. Dans cette étude, nous avons étudié les effets d’un antipsychotique atypique soit l’olanzapine comparé à l’halopéridol. Un traitement continu avec l’halopéridol, et non pas l’olanzapine, a augmenté la capacité de l’amphétamine de potentialiser la poursuite d’une récompense conditionnée (lumière/son préalablement associés à l’eau). De plus, un traitement continu avec l’halopéridol a augmenté l’induction par l’amphétamine de l’activité locomotrice et l’expression d’ARNm pour le c-fos (marqueur fonctionnel d’activité cellulaire) dans le caudé-putamen. Donc, un traitement continu avec un antipsychotique typique, et non pas atypique, a augmenté les caractéristiques motivationnelles attribuées à un stimulus neutre. Ceci est potentiellement lié à au développement d’un état de sensibilisation comportementale aux effets de l’amphétamine et à une augmentation de la capacité de l’amphétamine de susciter la modulation de l’activité du caudé-putamen. Ainsi, un antipsychotique typique tel que l’halopéridol semble modifier les circuits de la récompense de façon à contribuer à des comportements caractérisés par une recherche et une consommation de drogues d’abus alors qu’un antipsychotique atypique tel que l’olanzapine aurait moins tendance à le faire. Nous suggérons que les antipsychotiques atypiques pourraient être une meilleure option chez les patients schizophrènes à risque d’avoir un trouble de consommation de drogues d’abus ou de toxicomanie. / Substance abuse problems are excessively common in schizophrenia. Chronic antipsychotic treatment might be involved in this co-morbidity by inducing supersensitivity in the brain’s dopamine system. We have shown previously in the rat that continuous (via osmotic subcutaneous minipump), but not intermittent (via daily subcutaneous injection), treatment with haloperidol potentiates the ability of amphetamine to enhance the pursuit of a conditioned reward. Here, we assessed the effects of the atypical antipsychotic olanzapine. Continuous treatment with haloperidol, but not with olanzapine, enhanced the capacity of amphetamine to potentiate the pursuit of a conditioned reward (a light-tone stimulus previously paired with water). In addition, continuous haloperidol treatment augmented both amphetamine-induced locomotion and striatal c-fos mRNA expression. These effects were either absent or less pronounced following continuous olanzapine treatment. Thus, continuous treatment with a typical, but not with an atypical, antipsychotic enhanced the incentive motivational properties of a reward cue, and this was potentially linked to the development of behavioural supersensitivity to amphetamine and to a greater ability of amphetamine to engage the caudate-putamen. Thus, a typical antipsychotic like haloperidol appears to modify the brain’s reward system in ways that could contribute to drug-seeking and drug-taking behaviour, but an atypical antipsychotic like olanzapine might be less likely to do so. We suggest that atypical antipsychotics might be a preferential option in schizophrenic patients at risk for drug abuse or addiction.

Contexte Les troubles liés à l’utilisation de substances psychoactives (TUS) sont associés à une variété de troubles psychiatriques entre autre une instabilité comportementale et affective. Plusieurs études suggèrent que les antipsychotiques atypiques peuvent être utiles dans le traitement de la toxicomanie. L’objectif principal de la présente étude à devis ouvert est d’évaluer l’efficacité de la quétiapine sur les variables reliés à la toxicomanie chez des poly-toxicomanes sans psychose comorbide entrant en désintoxication. Méthodes Dans le cadre d’une étude pharmacologique à devis ouvert d’une durée de 12 semaines, trente-trois polytoxicomanes entrant en désintoxication et répondant à un ou plusieurs critères d’abus/dépendance à une substance du DSM-IV ont été recrutés. Les patients présentant un autre trouble comorbide à l’Axe I ont été exclus. Les envies de consommer, les quantités consommées, les jours de consommation ainsi que la sévérité de la toxicomanie ont été évalués au point de départ (semaine 0) et à la fin de l’étude (semaine 12). Les symptômes psychiatriques et dépressifs furent aussi évalués. Résultats 26 des 33 patients complétèrent plus de 9 semaines de traitement. Les résultats relatifs à la dernière observation reportée (LOCF) ont montré une amélioration significative des envies de consommer, des quantités consommées, des jours de consommation, de la sévérité de la toxicomanie et des symptômes psychiatriques et dépressifs. Conclusions Nos résultats ne peuvent être attribués en soi aux effets pharmacologiques de la quétiapine, et ce compte tenu d’abord du type d’étude à devis ouvert à laquelle nous avons procédée, ainsi que le petit nombre de sujets impliqués et enfin le fait que les participants étaient impliqués dans une thérapie intensive. Ceci dit, nos résultats suggèrent quand même que la quétiapine peut être bénéfique dans le traitement des toxicomanes entrant en désintoxication. Des études randomisées sont de mises pour déterminer la pertinence de ces résultats. / Background: Substance use disorders (SUDs) are associated with a variety of psychiatric disorders and mood and behavioral instability. Growing evidence suggests that the atypical antipsychotic quetiapine may be useful in the treatment of SUDs. The primary objective of the current open-label trial was to examine the effects of quetiapine on SUD outcomes in patients entering detoxification. Methods: Thirty-three nonpsychosis SUD patients participated. Patients received quetiapine for a 12-week beginning in detoxification. Craving, quantities used and psychiatric symptoms were evaluated on baseline and at end point. Results: Out of 33 recruited patients, 26 completed > 9 weeks of treatment. Last observation carried forward (LOCF) analyses revealed that craving, SUD severity and quantities used improved during the study. Psychiatric and depressive symptoms also improved. Conclusions: Our results cannot be attributed per se to the pharmacological effects of quetiapine owing to the open-label design of the study, the small sample size involved and the fact that patients were involved in an intensive therapy program. Nevertheless, our results indicate that quetiapine may be helpful for the treatment of SUD patients entering detoxification. Controlled studies are warranted to determine whether these results are quetiapine-related.

Les dyskinésies tardives (DT) sont des troubles moteurs associés à l’utilisation chronique des antagonistes des récepteurs dopaminergiques D2 tels que les antipsychotiques et le métoclopramide. Ces dyskinésies correspondent à une incoordination motrice portant préférentiellement sur la musculature oro-faciale. La gestion des DT s'est imposée comme défi de santé publique surtout en l’absence d’une alternative thérapeutique efficace et abordable. L’hypothèse classiquement avancée pour expliquer la physiopathologie des DT inhérente au traitement par les antipsychotiques s’articule autour de l’hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques D2, cibles principales de ces molécules. Néanmoins, plusieurs données remettent la véracité de cette hypothèse en question. Hypothèse: nous proposons que le blocage chronique des récepteurs dopaminergiques soit effectivement responsable d’un phénomène d’hypersensibilisation mais contrairement à l’hypothèse classique, cette hypersensibilisation porterait sur des paramètres de la transmission dopaminergique autres que les récepteurs D2. De même nous postulons que cette hypersensibilisation se traduirait par des altérations des cascades signalétiques au niveau des cellules du striatum. Ces altérations aboutissent à des changements portant sur le récepteur nucléaire (Nur77), qui est hautement associé au système dopaminergique; l’induction de ces récepteurs déclencherait des cascades associées à la compensation ou à la genèse des DT. Matériels et méthodes: 23 femelles Cebus apella, réparties en 3 groupes: groupe halopéridol, groupe clozapine, et groupe contrôle, ont été exposées aux traitements respectifs pendant 6-36 mois. Après l’analyse comportementale, les animaux ont été décapités et leurs cerveaux isolés pour fin d’analyse. Hybridation in situ: nous avons fait appel à cette technique pour mesurer l’expression de l’ARNm de Nur77 et du neuropeptide enképhaline. Hybridation in situ double: nous avons exploités cette technique pour identifier les populations neuronales exprimant les récepteurs dopaminergiques D3 et localiser leur éventuelle induction. Autoradiographies des récepteurs dopaminergiques D1, D2 et D3 et autoradiographies des récepteurs i glutamatergiques mGluR5. Ces autoradiographies avaient pour objectif d’évaluer l’expression de ces différents récepteurs. Mutagenèse dirigée et transfection cellulaire: nous faisons appel à ces techniques pour reproduire le polymorphisme identifié au niveau de la région 3’UTR de l’ARNm Nur77 et évaluer l’impact que pourrait avoir ce polymorphisme sur la stabilité de l’ARNm Nur77 sinon sur l’expression de la protèine Nur77. Western Blot des kinases ERK 1 et 2: cette technique nous a servi comme moyen pour quantifier l’expression globale de ces kinases. Analyses statistiques: l’expression de l’ARNm Nur77 a été évaluée en utilisant l’analyse de la variance à un seul facteur (One way ANOVA). Nous avons procédé de la même façon pour mesurer l’expression des récepteurs D2, D3 et mGluR5. Résultats: le groupe des animaux traités par l’halopéridol montre une plus forte expression des récepteurs D3 par rapport aux sujets des autres groupes. Cette expression se produit au niveau des neurones de la voie directe. De plus, cette augmentation corrèle positivement avec la sévérité des DT. L’expression des récepteurs D2 et mGluR5 reste relativement inchangée entre les différents groupes, alors qu’un gradient d’expression a été observé pour le récepteur D1. Par ailleurs, Nur77 est induit par l’halopéridol, alors que son expression semble baisser chez les animaux traités par la clozapine. L’induction de l’expression de Nur77 par l’halopéridol est plus accrue chez les animaux non dyskinétiques. Les animaux traités par la clozapine démontrent une expression amoindrie de l’ARNm de Nur77 qui tend à être plus faible que l’expression de base. D’autre part, la présence du polymorphisme au niveau de la région 3’UTR semble affecter l’expression cellulaire de Nur77. Conclusion: ces résultats confortent notre hypothèse concernant l’existence d’un phénomène d’hypersensibilisation prenant place suite un traitement chronique par les antipsychotiques. Ce phénomène s’est traduit par une augmentation de l’expression des récepteurs D3 sans porter sur les récepteurs D2 tel que prôné classiquement. Cette hypersensibilisation des récepteurs D3 implique également l’existence d’un débalancement des voies striatales pouvant ainsi sous tendre l’apparition des DT. Ces résultats dévoilent ainsi un nouveau mécanisme qui pourrait contribuer à l’apparition des DT et pourraient permettre une meilleure gestion, nous l’espérons, des DT à l’échelle clinique. / Tardive dyskinesia (TD) is a potentially disabling and irreversible motor complication including all persistent, abnormal, involuntary movements, classicaly caused by the chronic therapy with typical antipsychotic drugs (haloperidol, fluphenazine). Atypical antipsychotic drugs like clozapine have been introduced because they showed little potential to induce TD, raising the hope to completely eradicate this complication. However, it has been later shown that these drugs have several serious metabolic side- effects and that some atypical molecules are as responsible as typical drugs for inducing TD. Besides, the typical drugs are still widely prescribed in a large spectrum of disorders. For all these reasons, TD still constitutes a major challenge for psychotic disorders treatments especially that the pathophysiology of TD remains elusive and therapeutics are difficult. Based on rodent experiments, it was proposed that dopamine D2 receptor hypersensitivity could be responsible for TD. However, this hypothesis lacks strong support in humans. We suggest, in this thesis, that TD is associated with the hypersensitivity of other receptors, than D2. To investigate the neurochemical basis of TD, we chronically exposed 23 adult capuchin monkeys to haloperidol (median 18.5 months, N=11) or clozapine (median 6 months, N=6). Six unmedicated animals were used as controls. Five haloperidol-treated animals developed mild TD movements, and no TD was observed in the clozapine group. Using receptor autoradiography, we measured dopamine D1, D2, D3 and mGluR5 receptor levels. We also examined the D3 receptor/preprotachykinin mRNA co-expression, and quantified enkephalin and Nur77 mRNA levels, in striatal sections. Unlike clozapine, haloperidol strongly induced dopamine D3 receptor binding sites in the anterior striatum, particularly in TD animals, and binding levels positively correlated with TD intensity. In contrast, D2 receptor binding was comparable to controls, and dopamine D1 receptor binding reduced in the anterior (haloperidol and clozapine) and posterior (clozapine) putamen. Preprotachykinin mRNA-labeled cell count was unaffected by either haloperidol or clozapine, enkephalin mRNA widely increased in all animals, but to a greater extent in TD-free animals. Nur77 mRNA levels in the caudate-putamen were strongly up regulated iv in animals exposed to haloperidol but were spared following clozapine treatment. Interestingly, within the haloperidol-treated group, TD-free animals showed higher Nur77 expression in putamen sub territories compared with dyskinetic animals. These results corroborate our hypersensitivity hypothesis, and indicate that an imbalance between the striatal pathways could contribute to the pathophysiology of TD.

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Ce projet de recherche, réalisé sous la direction de la Dre Leila Ben Amor et la co-direction du Dr Emmanuel Stip, fut possible avec le soutient de la Bourse Daoussis du Département de psychiatrie, de la Faculté de médecine de l’Université de Montréal. / Les antipsychotiques de seconde génération (ASG) peuvent induire des changements métaboliques, tels la prise de poids, la perturbation du métabolisme des glucides et la dyslipidémie. Dans la population pédiatrique, les études analysant les effets métaboliques secondaires à une poly-thérapie par ASG (changement d’ASG et/ou combinaison de deux ASG) sont très rares et à notre connaissance, jusqu’à présent, aucune étude naturalistique n’a comparé directement ces effets selon l’utilisation des ASG en monothérapie (un seul ASG prescrit à la fois) ou en poly-thérapie. L’objectif de cette étude rétrospective est de comparer les changements métaboliques secondaires aux ASG en monothérapie avec ceux des ASG en poly-thérapie. À cet effet, de 147 enfants et adolescents naïfs d’antipsychotiques (âge moyen 12.8 ans ; IC 95% 9.8 à 15.9) sélectionnés entre novembre 2005 et juin 2013, 116 (78.9%) ont reçu des ASG en monothérapie et 31 (21.1%) en poly-thérapie. Nous avons analysé, à l’aide du modèle linéaire mixte, la variation du poids, de l’indice de masse corporelle ajusté pour l’âge et le sexe (IMC-z) et de la glycémie à jeun entre les deux groupes de traitement par ASG, avec le facteur répétitif le temps, relatif au niveau prétraitement et après 1, 3, 6, 12 et 24 mois de suivi. Nos résultats démontrent que le type de thérapie par ASG (monothérapie ou poly-thérapie) n’a pas eu d’impact significatif sur les changements métaboliques entre les deux groupes. Au total, après 24 mois de traitement par ASG, nos résultats montrent une augmentation significative de la moyenne du poids de 12.8 kg (IC 95% 10.4 à 15.0), de l’IMC-z de 0.44 (IC 95% 0.21 à 0.68) et de la glycémie à jeun de 0.29 mmol/L (IC 95% 0.11 à 0.47). L’incidence d’embonpoint/obésité fut de 22.6%, l’augmentation de plus que 0.5 de l’IMC-z de 9.4%, celle de l’intolérance au glucose de 9.6% et celle de diabète de type II de 3.1%. En conclusion, notre étude confirme le risque significatif de complications métaboliques durant le traitement sur 24 mois par ASG, sans différence significative entre leur utilisation en monothérapie ou en poly-thérapie. / Second generation antipsychotics (SGA) can induce metabolic changes such as weight gain, glucose abnormalities and dyslipidemia. In the pediatric population, studies analysing the SGA polytherapy (switch of SGA and/or combination of two SGA) induced metabolic effects are scarce and, to our knowledge, no naturalistic study, until now, directly compared metabolic changes between the SGA monotherapy (a single SGA prescribed during the follow-up) and SGA polytherapy use. The objective of this retrospective study is to compare SGA monotherapy induced metabolic changes to those secondary to SGA polytherapy. To this end, from 147 antipsychotic-naïve children and adolescents (mean age 12.8 years; 95% CI 9.8 to 15.9) selected between November 2005 and June 2013, 116 (78.9%) received a SGA monotherapy and 31 (21.1%) a SGA polytherapy. We used the linear mixed model to compare weight, body mass index adjusted for age and sex (BMI z score) and fasting glucose changes between the two SGA treatment groups with the repeated factor the time relative to baseline at 1, 3, 6, 12 and 24 months. Our results show that the type of therapy (monotherapy or polytherapy) did not have a significant impact on the metabolic changes between the two groups. Overall, after 24 months of SGA treatment, mean weight increased significantly by 12.8 kg (95% CI 10.4 to 15.0), BMI z score by 0.44 (95% CI 0.21 to 0.68), fasting glucose levels by 0.29 mmol/l (95% CI 0.11 to 0.47). Incidence of overweight/obese was 22.6%, BMI z score increase over 0.5 was 9.4%, glucose intolerance was 9.4% and type II diabetes was 3.1%. In conclusion, our study confirms the significant risk of metabolic complications during 24 months SGA treatment, without a significant difference between monotherapy and polytherapy use.