Notre sujet repose sur l'hypothèse qu'il existe un "appareil esthétique" présent en chacun de nous, constitué de trois états de présence (physique, psychique et artistique) soulignant la spécificité de la qualité de présence dans la relation art-thérapeutique. L'émotion esthétique en est le centre. Notre méthodologie se construit d’une démarche centrale : terrain de recherche auprès de trois personnes adultes avec autisme sévère. Nous utilisons la vidéo comme outil d'observation pour visualiser le subtil et l'inénarrable dans la relation avec ces personnes. La deuxième démarche : entretiens de recherche auprès de 25 patients psychotiques et 25 professionnels (artistes, art-thérapeutes, soignants, éducateurs) qui ont tous participé ou animé dans des ateliers d'art et thérapie. Notre souci est de partir de la parole des personnes concernées pour faire lien avec l'expérimentation vécue sur le terrain de recherche. Nous utilisons un logiciel d'analyse du discours pour en faire une analyse ciblée sur notre hypothèse. Tout notre questionnement repose sur la question de la présence, présence à soi, présence à l'autre par le détour de l'art. Nous abordons les grands courants théoriques autour de la question de la présence thérapeutique, pour poser notre démarche dans une approche intégrative. / Our subject is based on the hypothesis that there exists an "aesthetic device" present in each of us, consisting of three states of presence (physical, psychic and artistic) emphasizing the specificity of the quality of presence in the art-therapeutic relationship. Aesthetic emotion is the center of it. Our methodology is based on a central approach: a field of research involving three adults with severe autism. We use video as an observation tool to visualize the subtle and the inenarrable in the relationship with these people. The second approach: research interviews with 25 psychotic patients and 25 professionals (artists, art therapists, caregivers, educators) who all participated or facilitated in art and therapy workshops. Our concern is to start from the speech of the people concerned to link with the experimentation lived on the research ground. We use discourse analysis software to make an analysis focused on our hypothesis. All our questioning rests on the question of presence, presence to oneself, presence to the other by the detour of art. We approach the main theoretical currents around the question of the therapeutic presence, to pose our approach in an integrative approach.

Les macrophages (MΦ) du système nerveux central forment la microglie, qui contrôle son homéostasie. Plusieurs modèles de "fate mapping" ont montré que la microglie provenait du Sac vitellin (SV). Celui-ci produit les MΦ en deux vagues indépendantes. Dans la première, des progéniteurs restreints génèrent des MΦ primitifs, alors que dans la seconde, des progéniteurs érythro-myéloïdes produisent des MΦ définitifs. Les progéniteures primitifs et définitifs ont les mêmes phenotype et voie de différenciation. Leurs spécificités et leurs contributions aux étapes ultérieures du développement sont donc encore incomprises. Nous montrons que l'expression du facteur de transcription Lyl-1 discrimine les populations de MΦ primitifs et définitifs. Les MΦ primitifs Lyl-1+ fournissent la microglie de l'embryon. De plus, l'invalidation de Lyl-1 disruption conduit à une production accrue de MΦ primitive dans le SV précoce, puis à une réduction du contingent microglial à deux stades spécifiques du développement. Lyl-1 est spécifiquement exprimé par la microglie et aucun autre type cellulaire nerveux. Son inactivation conduit à des modifications comportementales typiques de l'anxiété sociale. Nous identifions donc Lyl-1 comme un marqueur des MΦ primitifs du SV qui donnent naissance à la microglie de l'embryon. Nous montrons également que Lyl-1 contrôle l'expansion et la différenciation de la microglie, et est ainsi impliqué dans la régulation des processus du neuro-développement. / Microglia are tissue macrophages (MΦ) of the central nervous system that control tissue homeostasis. Different fate mapping models have shown that microglia originates from the yolk sac (YS). Macrophages production in the YS occurs in two independent waves. In the first, primitive MΦ originate from restricted progenitors, while in the second, definitive MΦ are produced by erythro-myeloid progenitors. Because primitive and definitive MΦ progenitors share the same phenotype and differentiation pathway, their specific features and contribution to further developmental steps are still poorly understood. We here show that the expression of thee transcription factor Lyl-1 discriminates primitive and definitive MΦ populations. YS-derived Lyl-1+ primitive MΦ contribute to embryonic microglia. Moreover, Lyl-1 disruption results in an increased production of primitive MΦ progenitors in the early YS. It also leads to the reduction of the microglia pool at two specific development stages. Lyl-1 is specifically expressed in microglia, but not other brain cells and its inactivation leads to behavioral changes typical for social anxiety disorders. Thus, we identify Lyl-1 as a marker for YS primitive MΦ that will give rise to the entire microglia. We show that Lyl-1 controls microglia expansion and differentiation and is involved in the regulation of neurodevelopmental processes.

Les folates sont des vitamines importantes dans le développement neurologique d’un enfant puisqu’elles sont impliquées dans deux pathologies : l’autisme et les anomalies de fermeture du tube neural (AFTN). Une carence en vitamine B9 et la présence de certains polymorphismes des gènes du métabolisme des monocarbones sont associées à un risque augmenté d’anomalies de fermeture du tube neural. A l’inverse, une supplémentation périconceptionnelle en vitamine B9 a permis de réduire l’incidence de ces malformations. Dans le cadre de l’autisme, la présence d’anticorps dirigés contre le récépteur aux folates FR aplha au niveau cérébral entraînant une carence en folate cérébral a été décrite avec une fréquence importante chez les enfants autistes. Un traitement par acide folinique permettrait une amélioration des symptômes en corrigeant la carence en folates grâce à un passage médié par le RFC (récépteur non bloqué par les anticorps). La première partie est une étude clinique randomisée versus placebo réalisée au CHU de Nancy dont le but est d’évaluer l’éfficacité d’un traitement par acide folinique pendant 12 semaines sur la réduction des troubles autistiques. 19 enfants ont été inclus dans l’étude.Une amélioration significative des symptômes autistiques est observée pour le score ADOS dans le groupe traité (p= 0,02), plus particulièrement pour les interactions sociales réciproques (p=0,019). La fréquence des Anticorps anti FR alpha au sein du groupe est de 58 %. Il n’y a pas de corrélation observée entre le taux d’anticorps et l’importance de la réponse au traitement. Aucun effet secondaire grave n’a été observé au cours de l’étude. La seconde partie est une étude par séquençage haut débit d’un large panel de gènes chez des patients présentant des anomalies de fermeture du tube neural (SureSelect Focused Exome Plus (Agilent®)). Le séquençage a été complété par une analyse de méthylation pan-génomique (Infinium HumanMethylation Beadchip (Illumina®)). 23 patients ont été inclus dans l’étude. Plusieurs variants rares ont été identifiés comme associés au risque de AFTN dont des variants de gènes du métabolisme des monocarbones : LRP2, rs137983840, p=0,005; MMAA, rs148142853, p= 0,005 ;TCN2, rs35838082, p=0,044, FPGS, rs41306702, p=0,0012, BHMT, rs763726268, p= 0,011 et de la voie Sonic Hedgehog (SHH) (GLI3, rs35364414, p=0,012). Une différence de méthylation significative a été mise en évidence au niveau du gène CFAP46 (hémiméthylation versus absence de méthylation chez les contrôles) chez un patient porteur des 4 variants à risque identifiés (LRP2, MMAA, BHMT et GLI3). Ces résultats renforcent l’implication des folates dans ces deux pathologies du neurodéveloppement que sont l’autisme et les anomalies de fermeture du tube neural. Une recherche des anticorps anti-FRalpha plus systématique chez les enfants autistes pourrait permettre de proposer un traitement par acide folinique ciblé. Dans le cadre des AFTN, notre étude a mis en évidence l’influence de gènes impliqués dans le métabolisme de la vitamine B12 et monocarbone sur le risque de AFTN. Un nouveau gène candidat (GLI3) est identifié ainsi qu’une signature de méthylation mettant en évidence l’influence de la voie SHH / Folates are essentials vitamins in children neurodevelopment with an implication in two pathologies : autism and neural tube defects (NTD). Folates deficiency and some polymorphisms of genes involved in one carbon metabolism (OCM) are associated with NTD. Contrary, periconceptional folate supplementation is associated with decreased NTD frequency.In autism, higher frequency of antibodies against Folate Receptor Alpha (FR alpha) is rapported and associated with folates cerebral deficiency. Folinic acid treatment could improve autistic symptoms by correcting cerebral folate deficiency (cerebral transport mediated by RFC, an other receptor which not blocked by antibodies anti-FR alpha). First part is a randomized controlled trial versus placebo realized in CHU of Nancy in order to evaluate efficiency of folinic acid treatment during 12 weeks on autistic symptoms. 19 children have been included in the study. A significative improvement of autistic symptoms is observed by ADOS score in folinic acid group (p= 0.02) and particularly for mutual social interactions (p=0.012). FRalpha antibodies are present in 58 % of the group. We didn’t observed correlation between antibodies titers and folinic acid response. No serious adverse effects have been observed during the study. Second part is hight throughput next generation sequencing of DNA from patients with NTD using SureSelect Focused Exome Plus (Agilent®). Sequencing has been completed with DNA methylation analysis (Infinium HumanMethylation Beadchip (Illumina®)). 23 patients were included in the study. Six variants have been associated with NTD: from genes of B12 metabolism LRP2, rs137983840, p=0.005; MMAA, rs148142853, p= 0.005 and TCN2, rs35838082, p=0.044), folate cellular metabolism (FPGS, rs41306702, p=0.0012; choline metabolism, BHMT, rs763726268, p= 0.011) and Sonic Hedgehog pathway(SHH) (GLI3, rs35364414, p=0.012). A significative difference of methylation is identified in the vicinity of CFAP46 gene (hemimethylation versus no methylation in pseudo-controls) in one patient exhibited variants of BHMT, LRP2etMMAA. These results highlight implication of folates in these two pathologies of neurodevelopment, wich are autism and NTD. Anti-FRalpha should be routinely evaluated in case of autism in order to propose folinic acid treatment if they are positives. In the NTD study, we identified new variants from gene from one carbon metabolism probably implicated. A new candidate gene is identified (GLI3) and a methylation signature in association with B12 metabolism and OCM gene variants

Cette thèse concerne la nature de la conscience émotionnelle et son rôle dans l’autisme. L’hypothèse principale concerne les particularités autistiques à propos des émotions propres : les autistes auraient un accès plus « cognitif » à la conscience de leurs émotions par rapport aux neurotypiques, dont la conscience des émotions se fait plutôt sur la base de données phénoménales. Une hypothèse secondaire concerne les liens entre ces particularités et l’ensemble de celles qui concernent la vie émotionnelle des autistes : cette particularité concernant la conscience émotionnelle serait un facteur favorisant la présence d’anxiété et d’alexithymie dans l’autisme, ainsi que la dysrégulation émotionnelle. Elle serait aussi à l’origine des particularités de reconnaissance émotionnelle de l’autisme. Le premier chapitre présente l’état de la recherche en psychologie concernant les particularités émotionnelles dans l’autisme. Les chapitres 2 et 3 visent à donner des définitions opérationnelles aux notions de « conscience » et d’« émotions ». Le dernier chapitre propose une interprétation des résultats présentés dans le chapitre 1, à la lumière des distinctions terminologiques des chapitres 2 et 3. Cette interprétation est l’hypothèse principale mentionnée : les émotions des neurotypiques accèdent à la conscience avant tout et la plupart du temps par un accès phénoménal, c’est-à-dire que ce sont les éléments subjectifs de l’émotion qui accèdent à la conscience. Chez les autistes, c’est plutôt un mode d’accès cognitif qui permet à leurs émotions de parvenir à la conscience : ce sont donc davantage les éléments objectifs et descriptifs de l’émotion qui parviennent à la conscience. / My thesis is about emotional consciousness and its function in autism. The main hypothesis is about the particularities of autistic people’s own emotions: autistic people would mainly have a “cognitive access’ to the consciousness of their emotions while neurotypical people’s emotional consciousness would appear thanks to phenomenal data. A secondary hypothesis is about the relationship between these particularities and the particularities of emotional lives of autistic people: the particularity of emotional consciousness would foster anxiety, alexithymia, and emotional dysregulation, which are observed in autism. It would also be the source of particularities of emotion recognition in autism. The first chapter presents the results of studies in psychology about emotion particularities in autism. Chapter 2 and 3 give operational definitions of “consciousness” and “emotions”. The last chapter proposes an interpretation of the results of chapter 1, in the light of the terminological distinctions given in chapter 2 and 3. This interpretation is the main hypothesis just mentioned: neurotypical people’s emotions access consciousness above all and most of the time thanks to a phenomenal access, that is to say that the subjective components of emotions access consciousness. In autism, it is rather a cognitive access mode that allows their emotions to access consciousness: objective and descriptive components access consciousness.

Les anomalies sensorielles jouent un rôle central dans les Troubles du Spectre Autistique comme en témoigne leur apparition récente dans les critères diagnostiques de l'autisme (DSM-5, APA, 2013). Il existe toutefois très peu d'outils permettant de les évaluer et qui soient validés en français et adaptés aux adultes avec autisme. Cette recherche vise à (1) créer un nouvel outil, l'ESAA : Evaluation Sensorielle de l'Adulte avec Autisme, (2) réaliser les études de validation psychométriques de celui-ci auprès d'un groupe clinique d'adultes avec autisme, (3) étudier de façon différentielle les profils sensoriels des adultes avec autisme et dégager d'éventuelles dominantes pathologiques de la sensorialité, (4) étudier le lien entre l'intensité des troubles sensoriels et les troubles du comportement. L'échantillon de l'étude est constitué de 118 adultes présentant un autisme modéré à sévère avec retard mental associé, accueillies en institutions médico-sociales ou en structures sanitaires, qui sont partenaires cliniciens de la recherche. La mesure de la réactivité sensorielle de l'adulte avec autisme est effectuée à l'aide de l'ESAA. L'intensité de la réactivité sensorielle est évaluée pour chacune des modalités sensorielles. Les troubles du comportement sont évalués à l'aide de l'EPOCAA : Echelle d'Evaluation pour l'Observation des Comportements-problèmes d'Adultes avec Autisme (Recordon-Gaboriaud & Granier-Deferre, ECPA, 2012). L'échelle permet de déterminer un degré de sévérité des troubles et une typologie comportementale. Les résultats mettent en évidence les qualités métrologiques de l'échelle ESAA, des profils sensoriels différenciés et des réactivités sensorielles dominantes chez les participants. Des corrélations sont observées entre les caractéristiques des sujets et la sévérité des perturbations sensorielles de l'échantillon. Enfin, pour un sous-échantillon de l'étude (n=27), les résultats montrent également des corrélations entre la sévérité des anomalies sensorielles et la sévérité des troubles du comportement ainsi que des liens spécifiques entre les modalités sensorielles affectées et les typologies comportementales des sujets. Ces résultats permettent d'affirmer que ce nouvel outil est pertinent pour identifier les troubles de la réactivité sensorielle des personnes adultes avec autisme et retard mental et qu'il pourrait contribuer (1) à améliorer les connaissances cliniques des adultes avec autisme (2) à mieux analyser et prendre en compte les spécificités sensorielles dans l'accompagnement de ces personnes (3) à aménager un environnement adapté à leurs réactivités sensorielles. / Sensorial anomalies is a major cause of disorders in the autistic spectrum as shown by their importance in diagnostic criteria of autism (DSM-5, 5, APA, 2013). There exist, however, only few validated tools that can evaluate them. This thesis aims at (1) creating a new tool, ESAA: sensorial evaluation of the adult with autism, (2) performing psychometric experiments on adult with autism that validate it, (3) classifying sensorial profiles of adults with autism and identifying potential pathological predominances of sensory, (4) evaluating the relation between the sensorial anomaly intensity and the behavior disorder. The sample of this investigation comprises 118 adults with moderate to severe autism and backwardness who were in medico-social or sanitary partner institutes. ESAA measures the sensorial reactivity of adult with autism. The intensity of sensorial reactivity is captured for each of the sensorial modalities. Behavior disorders are evaluated using EPOCAA: an evaluation scale for behavior disorders observation of adults with autism (Recordon-Gaboriaud & Granier-Deferre, ECPA, 2012). This scale allows to identify a severity level of the disorders and a behavioral typology. Results show the accuracy of the ESAA scale, distinct sensorial profiles and predominant sensorial reactivity of the considered sample. We observe correlations between subject characteristics and the severity of sensorial anomalies of the individuals. Finally, for a subset of the sample (n=27), results also indicate correlations between the severity of sensorial anomaly and the severity of behavior disorder, and between the affected sensorial modalities and the behavioral typology of the individuals. These results allow us to conclude that this new tool is useful to capture the sensorial reactivity disorders of adults with autism and backwardness and that it could contribute to (1) improve clinical knowledge of adults with autism, (2) better analyze and take into account sensorial characteristics of these individuals and (3) setup an environment tuned to their sensorial reactivity.

L’acide gras synthase, codé par le gène FASN, est une protéine multi-enzyme homodimérique responsable de la lipogenèse de novo à partir de l’acétyl-CoA et du malonyl- CoA. La finalité de cette lipogenèse est la production de l’acide palmitique, un acide gras simple, précurseur des acides gras à très longues chaînes. L’acide palmitique est impliqué dans plusieurs processus biologiques, dont la palmitoylation qui permet d’ancrer diverses protéines à la membrane cellulaire sous-tendant, entre autres, la transmission synaptique. Le rôle de l’acide gras synthase dans le développement embryonnaire est bien établi. En effet, il est exprimé de manière ubiquitaire dans l’embryon, principalement dans les tissus en pleine croissance et soumis à un remodelage, participant ainsi activement au développement cérébral. Par conséquent, des mutations du gène FASN ont été associées à plusieurs maladies, incluant divers types de cancers, les maladies cardiovasculaires, mais également, plus récemment, à certaines maladies du neurodéveloppement, incluant les troubles du spectre de l’autisme. Des données récentes des laboratoires Rossignol et Campeau, au CHU Ste-Justine, suggèrent un lien entre des mutations récessives ou de novo du gène FASN et des formes précoces d’épilepsie avec atteinte cognitive (encéphalopathies épileptogènes). Nous postulons que les mutations du gène FASN modifient la synthèse de l’acide palmitique et perturbent le développement des réseaux neuronaux, en altérant la migration, le développement morphologique, l’excitabilité et/ou la fonction synaptique de populations neuronales spécifiques, résultant en une hyperexcitabilité neuronale et à l’épilepsie. Pour explorer cette hypothèse, nous avons recueilli les informations cliniques de dix patients porteurs de mutations du gène FASN dans le cadre d’études génomiques en cours au CHU Ste- Justine et à travers le monde. Nous avons également généré un nouveau modèle murin de la maladie, exprimant une mutation retrouvée chez un membre de notre cohorte clinique, que nous avons caractérisé sur les plans histochimique et électrophysiologique. Nos données suggèrent que les mutations du gène FASN induisent chez l’humain un phénotype clinique de retard global du développement évoluant vers une déficience intellectuelle, s’accompagnant d’un éventail de signes neurologiques (déficit moteur, spasticité, réflexes ostéotendineux vifs, hypotonie et ataxie) et d’un risque accru d’épilepsie. De plus, notre modèle de souris knock-in Fasn.S154N révèle la fonction critique de ce gène dans le développement embryonnaire puisqu’une mutation homozygote entraîne une mortalité in utero. Par ailleurs, les souris porteuses de mutations hétérozygotes survivent et présentent un phénotype clinique rappelant celui observé chez les patients, incluant un comportement anxieux, une activité épileptique interictale à l’électroencéphalogramme ainsi qu’un abaissement du seuil convulsif lors d’une exposition au pentylenetetrazole (PTZ). Nous discutons certains mécanismes sous-jacents contribuant potentiellement au développement de l’épilepsie dans cette maladie, incluant une altération de l’activité de l’acide gras synthase au niveau du cortex préfrontal et de l’amygdale, une palmitoylation aberrante des protéines synaptiques, une plus grande vulnérabilité des cellules granulaires du gyrus denté, un dysfonctionnement des cellules souches neurales, une neurogénèse insuffisante, ainsi qu’une altération de la myélinisation et de la croissance axonale impactant la migration des interneurones. Ces mécanismes sont prédits pour altérer l’excitabilité neuronale et la transmission synaptique, perturbant la fonction des circuits. Des études subséquentes permettront d’élucider lesquels de ces divers mécanismes contribuent au phénotype clinique dans notre nouveau modèle murin de la maladie. / Fatty Acid Synthase is a large protein complex encoded by the FASN gene, which is responsible for de novo lipogenesis from acetyl-CoA and malonyl-CoA in the presence of NADPH. The endpoint of this process is the production of palmitic acid. The roles of fatty acid synthase in embryonic development are well established: it is ubiquitously expressed in early embryos, particularly in tissues undergoing active proliferation, outgrowth, and remodelling, and it is thus essential for normal brain development and neuronal function. Consequently, FASN gene mutations have been associated with several neurodevelopmental conditions, including autism spectrum disorders (ASD). Recently, the laboratories of Drs. E. Rossignol and P. Campeau at the CHU Ste-Justine (Université de Montréal), with their international collaborators, have identified 10 patients with neurodevelopmental disorders (i.e., developmental delay, intellectual disability and/or epilepsy) carrying recessive or de novo mutations in the FASN gene, supporting a critical role of FASN in regulating neuronal circuit development and function. However, the mechanisms by which mutations in the FASN gene result in epilepsy are unknown. We postulate that FASN mutations alter palmitic acid synthesis and disrupt neuronal network development, resulting in network hyperexcitability and epilepsy. In this study, we expand the phenotypic description of patients carrying FASN mutations, while generating a novel mouse model carrying a patient-derived FASN mutation to explore the underlying cellular and network mechanisms. Our data reveal that FASN mutations, in humans, generate neurodevelopmental disorders characterized by epilepsy, global developmental delay (GDD), intellectual disability (ID), and a broad range of neurological signs (motor deficit, spasticity, hyperreflexia, hypotony, and ataxia). In our knock-in FasnS154N mouse model, homozygous mutations resulted in prenatal lethality. In contrast, heterozygous mutations caused a clinical phenotype reminiscent of the patient phenotype, with anxiety-like behaviors, spontaneous interictal spikes on electroencephalograms (EEG), and a tendency to a reduced PTZ-induced seizure threshold. We discuss the potential underlying mechanisms, including an altered FAS activity within the prefrontal cortex and the amygdala, aberrant palmitoylation of postsynaptic density proteins, the vulnerability of dentate gyrus granules cell, altered neural stem cells activity and neurogenesis, improper axonal growth and myelination, resulting in altered neuronal excitability and synaptic function, aberrant network activities and epilepsy. These mechanisms will be explored in subsequent studies using our novel animal model.

Les personnes adultes autistes sans déficience intellectuelle ni trouble du langage représentent une population clinique en croissance avec une forte prévalence de comorbidité psychiatrique. Ceux-ci nécessitent des soins en psychothérapie, mais les services actuels en santé mentale sont rarement adaptés à leur besoin. Une revue systématique des guides de traitement a donc été menée afin de faire ressortir les principes suivis par la psychothérapie adaptée aux personnes autistes adultes sans déficience intellectuelle ni trouble du langage. Les adaptations recommandées sont présentées et leurs preuves d’efficacité ont été révisées. Puis, des principes directeurs pour la psychothérapie des personnes autistes adultes sans déficience intellectuelle ni trouble du langage sont proposés et critiqués. Enfin, les principaux défis de la psychothérapie et des pistes de solution futures sont discutés. / Autistic adults without an intellectual disability or language impairment represent a growing clinical population with a high prevalence of psychiatric comorbidity. They require psychotherapy, but current mental health services are rarely adapted to their needs. A systematic review of treatment guides was therefore carried out to highlight the principles followed by the psychotherapy adapted to autistic adult people without intellectual disabilities or language disorders. Recommended adaptations are presented, and their evidence of effectiveness has been reviewed. Then, guiding principles for the psychotherapy of adults with autism without intellectual disability or language disorder are proposed and criticized. Finally, the main challenges of psychotherapy and possible future solutions are discussed.

Les mutations héréditaires causant une perte de fonction du gène CACNA1A, encodant la sous-unité α1 du canal CaV2.1, entraînent chez l’humain le développement d’une ataxie épisodique s’accompagnant parfois d’épilepsie et d’atteintes cognitives. Également, des mutations de novo de CACNA1A ont été rapportées chez près de 1 % des enfants souffrant d’encéphalopathies épileptogènes, ainsi que chez des enfants présentant un trouble du spectre de l’autisme isolé. Ensemble, ces données suggèrent que les altérations de CACNA1A peuvent jouer un rôle central dans la pathogenèse de divers troubles neurodéveloppementaux avec atteintes cognitives et développementales. D’ailleurs, notre évaluation de 16 patients, issus de quatre familles non consanguines, porteurs de différentes mutations induisant une perte de fonction de CACNA1A a révélé l’existence de déficits neurocognitifs modérés à sévères chez la majorité des individus atteints, allant de déficits d’attention avec difficultés d’apprentissage à une déficience intellectuelle avec ou sans trouble du spectre de l’autisme. Alors que les mécanismes pathologiques exacts par lesquels l’haploinsuffisance de CACNA1A induit de tels troubles cognitifs sont encore indéterminés, les mécanismes conduisant à l’épilepsie ont été mieux étudiés. La délétion embryonnaire du canal CaV2.1 dans les interneurones (IN) émanant de l’éminence ganglionnaire médiale (MGE), incluant les IN exprimant la parvalbumine (IN PV) et ceux exprimant la somatostatine (IN SOM), entraîne une épilepsie avec crises tonico-cloniques ainsi que des crises de type absences résultant en une mortalité précoce chez la souris Nkx2.1Cre; Cacna1ac/c. Cependant, la perte du canal dans les IN SOM, chez le modèle SOMCre; Cacna1ac/c, n’induit pas d’épilepsie et la perte ciblée aux IN PV, chez le modèle PVCre; Cacna1ac/c, entraîne une épilepsie caractérisée par des crises d’absence et de rares crises motrices. L’objectif de cette thèse consistait donc, dans un premier temps, de comprendre les mécanismes sous-jacents aux différences épileptiques entre les modèles Nkx2.1Cre; Cacna1ac/c et PVCre; Cacna1ac/c. Les techniques combinées d’imagerie immunohistochimique, d’imagerie 2-photon, d’électrophysiologie, d’analyse d’électroencéphalogramme et de croisement de modèles conditionnels nous ont permis d’identifier les conséquences cellulaires et électrophysiologiques de la délétion de Cacna1a de manière précoce ou tardive dans les IN PV. Elles ont dévoilé, chez le modèle PVCre; Cacna1ac/c, un gain d’inhibition dendritique dans les cellules pyramidales (CP) résultant d’une arborescence axonale accrue des IN SOM. Ce remodelage, dépendant de mTORC1, suffit à prévenir l’apparition de crises motrices et l’inhibition de cette croissance axonale à l’aide de rapamycine renverse l’effet protecteur observé chez la souris PVCre; Cacna1ac/c. Enfin, nous démontrons que l’activation chémogénétique des IN SOM corticaux prévient l’apparition de crises motrices dans un modèle d’épilepsie induite à l’acide kaïnique. Puisque les IN PV en panier du cortex sont essentiels à plusieurs processus cognitifs, telles la flexibilité cognitive et l’attention, qu’ils sont affectés par la perte de fonction homozygote de CaV2.1 et afin de reproduire une condition semblable à celle de nos patients, nous avons exploré dans un deuxième temps l’implication pathologique de ces neurones dans les troubles cognitifs associés à l’haploinsuffisance de Cacna1a. À l’aide du modèle murin portant une délétion hétérozygote de Cacna1a ciblée aux populations neuronales exprimant la PV (PVCre; Cacna1ac/+), nous démontrons par électrophysiologie que la perte du canal CaV2.1 dans ces neurones suffit à réduire l’inhibition corticale. Les tests comportementaux incluant l’Openfield, l’Elevated Plus Maze, le Morris Water Maze, une tâche testant la rigidité cognitive ainsi qu’une tâche évaluant l’attention, ont démontré que les mutants PVCre; Cacna1ac/+ présentent de l’impulsivité, de la rigidité cognitive ainsi qu’un déficit d’attention sélective. Bien que l’ablation homozygote du canal réduise la relâche synaptique des CP chez le mutant homozygote Emx1Cre; Cacna1ac/c, aucun déficit de relâche synaptique, comportemental ou cognitif n’a été observé chez les souris Emx1Cre; Cacna1ac/+ suggérant qu’au niveau cortical, la délétion hétérozygote de Cacna1a affecte sélectivement les IN PV. De plus, à l’aide de délétions ciblées au cortex orbito-frontal (OFC) et au cortex préfrontal médial (mPFC), nous démontrons que l’haploinsuffisance de Cacna1a dans ces régions entraîne de la rigidité cognitive et des troubles de l’attention, respectivement. Enfin, nous révélons que ces deux atteintes peuvent être corrigées via une activation chémogénétique locale des IN PV. Dans son ensemble, ce travail contribue au développement des connaissances portant sur les délétions de Cacna1a. Il présente également de nouvelles avenues pour le traitement de crises épileptiques motrices et pour la prise en charge des atteintes cognitives chez les patients souffrant d’haploinsuffisance de CACNA1A. / Loss-of-function mutations in the CACNA1A gene, encoding the α1 subunit of voltage-gated CaV2.1 channels, result in epilepsy and neurocognitive impairments, including attention deficits, intellectual deficiency and autism. Also, de novo mutations in CACNA1A have been reported in nearly 1% of children with epileptogenic encephalopathies, as well as in children with isolated autism spectrum problems. Taken together, these data suggest that alterations in CACNA1A may play a central role in the pathogenesis of various neurodevelopmental disorders with cognitive and developmental impairment. Moreover, our evaluation of 16 patients, from four non-consanguineous families, carriers of different mutations inducing a loss of function of CACNA1A have shown the existence of moderate to severe neurocognitive deficits in the majority of affected individuals, ranging from deficits from attention with learning difficulties to intellectual disabilities with or without an autism spectrum problem. While the exact pathological mechanisms by which CACNA1A haploinsufficiency induces such cognitive impairment are still unknown, the mechanisms leading to epilepsy have been better studied. Embryonic deletion of CaV2.1 in interneurons (IN) emanating from the medial ganglionic eminence (MGE), including INs expressing parvalbumin (PV IN) and those expressing somatostatin (SOM IN), causes epilepsy with tonic-clonic seizures and absence seizures resulting in early mortality in the Nkx2.1Cre; Cacna1ac/c mice model. However, loss of the channel in SOM IN (SOMCre; Cacna1ac/c) does not induce epilepsy whereas targeted loss in PV IN (PVCre; Cacna1ac/c) causes epilepsy with absence and rare motor seizures. The objective of this thesis was therefore, first of all, to understand the mechanisms underlying the epileptic differences between the Nkx2.1Cre ;Cacna1ac/c and the PVCre; Cacna1ac/c mice. The combined techniques of immunohistochemistry, 2-photon imaging, electrophysiology, electroencephalogram analysis and the crossing of different conditional models identified the cellular and electrophysiological consequences of the deletion of Cacna1a in the IN PV. Compared to Nkx2.1Cre; Cacna1ac/c mice, PVCre; Cacna1ac/c mice have a net increase in cortical inhibition, with a gain of dendritic inhibition through sprouting of SOM IN axons, largely preventing motor seizures. This beneficial compensatory remodeling of cortical GABAergic innervation is mTORC1-dependent and its inhibition with rapamycin leads to a striking increase in motor seizures. Furthermore, we show that a direct chemogenic activation of cortical SOM-INs prevents motor seizures in a model of kainate-induced seizures. Cortical PV IN basket cells are essential for several cognitive processes, such as cognitive flexibility and attention and they are affected by CaV2.1 knock-out. CACNA1A haploinsufficiency also causes cause epilepsy, ataxia, and a range of neurocognitive deficits, including inattention, impulsivity, intellectual deficiency and autism. Therefore, this thesis had for second objective to clarify the consequences of Cacna1a haploinsufficiency in PV IN. Using the mice model carrying a heterozygous deletion of Cacna1a targeted at neuronal populations expressing PV (PVCre; Cacna1ac/+), we demonstrated by electrophysiology that the loss of the CaV2.1 in this neuronal population is sufficient to reduce cortical inhibition. Behavioral tests including the OpenField, the Elevated Plus Maze, the Morris Water Maze, a cognitive rigidity task as well as an attention set-shifting task have shown that PVCre; Cacna1ac/+ exhibit impulsivity, cognitive rigidity, and selective attention deficit. Although Cacna1a homozygous ablation reduced synaptic release of PC in the Emx1Cre; Cacna1ac/c mice mutant, no synaptic, behavioural or cognitive relaxation deficits were observed in the Emx1Cre; Cacna1ac/+ mice suggesting that, at the cortical level, the heterozygous deletion of Cacna1a selectively affects PV IN. These findings have enabled us to determine, using targeted deletions within the orbitofrontal cortex (OFC) and the medial prefrontal cortex (mPFC), that the haploinsufficiency of Cacna1a in PV IN results in reversal learning deficits and impairs selective attention, respectively. These deficits can be rescued by the selective chemogenetic activation of cortical PV IN respectively in the OFC or mPFC of PVCre; Cacna1ac/+ mutants As a whole, this work contributes to the development of knowledge on Cacna1a deletions. It also presents new avenues for the treatment of motor epileptic seizures and for the management of cognitive impairment in patients with CACNA1A haploinsufficiency.

Depuis 1970, on remarque une flambée de diagnostics de trouble du spectre de l’autisme (TSA) chez les enfants québécois et occidentaux. Autrefois des « malheureux » souffrant d’un « mal inconnu », l’autisme est désormais un trouble bien connu du public, et sur lequel plusieurs études ont été menées. Par contre, avec la publication d’une étude en 1998 attribuant les origines du syndrome au vaccin contre la rougeole, la rubéole et les oreillons (vaccin RRO), le discours sur l’autisme est désormais pollué par la question des origines de l’autisme, si bien que peu de personnes se sont penchées sur les représentations des autistes et de l’autisme dans la période devançant cette publication, alors que les années 1970 à 1990 représente une période importante en matière d’évolution des repères sur l’autisme et de sa prise en charge, en particulier au Québec. À cette fin, une série d'articles provenant des quotidiens La Presse et Le Devoir concernant l'autisme sur la période 1970-1998 furent analysés afin de faire ressortir trois axes importants à la présente recherche : les caractéristiques de l’autisme, les causes du trouble ainsi que la prise en charge des autistes, et particulièrement des jeunes autistes. De cette analyse, on retient d’abord une transformation dans la perception de l’autiste, où l’enfant « idiot » des années 1970 devient un génie incompris dans les années 1990, ainsi qu’une réorientation de la prise en charge qui met désormais l’accent sur l’intégration et non plus l’isolement. En parallèle, on constate une appropriation par les discours populaires du rôle des parents (et surtout de la mère) dans les origines de l’autisme, de même que la popularisation du mythe de la douance pendant les années 1990. Dans l’objectif de répondre à ces questions, le présent mémoire espère s’interroger à la fois sur l’épaisseur, la complexité et la temporalité de ces représentations, et ce en essayant notamment d’observer si ces représentations interagissent ou sont indépendantes les unes des autres durant cette période, et si l’on constate au sein de la presse des tensions entre les discours, ou un mélange d’appropriations mutuelles. / In 1988, British gastroenterologist Andrew Wakefield describes a new type of phenomenon. According to his Since 1970, specialists have noticed an upsurged in the amount of diagnosis of autism spectrum disorder (ASD) in Quebecois children and children across the world. Once considered “unfortunate souls” suffering from an “unknown illness”, autism is now a disorder the public is now well-aware of, and on which multiple studies were conducted. However, with the publication of a study in 1998 claiming the origins of the disorder is the measles, mumps, and rubella vaccine (MMR vaccine), the conversation on autism is now polluted by the question of its origins, to the point few people have considered the portrayals of autism and autism in the period leading up to this publication, when the years 1970 to 1990 represent an important period in terms of the evolution of autism’s markers and its treatments, in Quebec in particular. To this end, a series of articles from daily newspapers La Presse and Le Devoir concerning autism over the period 1970-1998 were analyzed in order to highlight three important axes in the present research: the characteristics of autism, the causes of the disorder as well as the care of autistic people, and in particular, young autistic people. From this analysis, we first retain a transformation in the perception of the autistic, where the ‘idiot’ child of the 1970s becomes a misunderstood genius in the 1990s. Simultaneously, we note the appropriation by popular discourses of the role of parents (and mothers especially) on the origins of autism, as well as the popularization of the myth of giftedness in the 1990s. In order to answer these questions, the present dissertation hopes to question the thickness, complexity and temporality of these representations, and do so by trying to observe if those representations interact or are independent from each other during this period, and if we see through the press tensions between discourses used by both communities, or a mixture of mutual appropriations.

Bien qu’il n’existe pas de consensus dans la communauté scientifique sur la définition de l’hyperlexie, on la décrit généralement comme un intérêt intense pour le matériel écrit, accompagné d’une acquisition précoce de compétences en lecture avec une disparité entre des capacités de décodage avancées par rapport à la compréhension de lecture. Cette thèse vise à approfondir nos connaissances sur la définition de l'hyperlexie, sa prévalence dans l'autisme, ses bases neurocognitives, son développement précoce et son évolution à mesure que les enfants grandissent. La première partie de la thèse consiste en une revue systématique de la littérature publiée sur l’hyperlexie, comprenant 82 cas individuels et 22 études de groupe. Nous avons constaté que l’hyperlexie caractérise une portion substantielle des enfants autistes. Sa prévalence rapportée varie largement en raison des désaccords sur sa définition, allant de 6 à 20%, et la plupart des cas d’hyperlexie (84%) se trouvent sur le spectre de l’autisme. Grâce à l’examen des particularités de la perception autistique et à l’analyse d’images d’IRMf de la lecture dans le cerveau autistique, nous présentons des hypothèses sur les mécanismes neurocognitifs qui pourraient expliquer l’émergence de l’hyperlexie dans l’autisme, suggérant l’existence d'une séquence développementale alternative au sein de laquelle certains enfants autistes commencent à lire avant de parler. Le deuxième manuscrit est une étude populationnelle visant à estimer la prévalence du signe le plus précoce et le plus spécifique de l’hyperlexie : l’intérêt intense pour le matériel écrit. En comparant une cohorte d’enfants autistes d’âge préscolaire avec un groupe contrôle clinique et des pairs au développement typique, nous avons recueilli des données quantitatives et qualitatives sur le développement de l’intérêt et de ses manifestations, ainsi que des informations sur le langage oral des participants. Les résultats indiquent que 36% des jeunes enfants autistes, dont la plupart sont minimalement verbaux, présentent un intérêt intense pour les lettres. Le troisième manuscrit présente l’étude de cas longitudinale de jumeaux monozygotes autistes et hyperlexiques, suivis entre l’âge de 4 et 8 ans. Nous avons évalué leurs capacités cognitives, leur niveau de langage, de lecture et d’écriture, leurs intérêts et leurs forces. Les jumeaux avaient de nombreux intérêts liés à la perception qui se sont complexifiés au cours du temps, favorisant le développement de compétences. Leur passion commune pour les lettres était utilisée pour faciliter la communication au quotidien par le biais d’indications écrites, et pour augmenter leur concentration et leur motivation lors d’activités éducatives. À la fin de l’étude, leur langage oral avait progressé jusqu’à l’utilisation de phrases complètes, indiquant que l’hyperlexie n’est pas un obstacle à l’acquisition du langage et peut même l’encourager. Dans l’ensemble, nos résultats mettent en évidence la forte prévalence d’un profil hyperlexique chez les enfants autistes, soulignant le besoin de poursuivre la recherche sur l’hyperlexie et les facteurs qui contribuent à son émergence. De plus, nous démontrons que l’hyperlexie peut être mise à profit pour le développement de nouvelles compétences et bénéfique au bien-être des enfants. Nous concluons avec des recommandations pour une définition améliorée de l’hyperlexie et prônons l’utilisation des forces et des intérêts pour l’évaluation et l’intervention auprès des jeunes enfants autistes minimalement verbaux. / Although the scientific community has not come to an agreement on the definition of hyperlexia, it is commonly described as an intense interest in written material, accompanied by precocious acquisition of reading skills with a discrepancy between advanced decoding and weaker reading comprehension. This thesis seeks to address the knowledge gaps surrounding hyperlexia's definition, its prevalence in autism, neurocognitive underpinnings, early development, and its evolution as children grow. The first part of the thesis consists in a systematic review of the published articles on hyperlexia, including 82 individual case studies and 22 group studies. We found that hyperlexia characterises a substantial portion of autistic children. Its reported prevalence in autism varies widely due to inconsistent definitions, ranging between 6 and 20%, and most hyperlexic cases (84%) are on the autism spectrum. Through the review of atypical perception in autism and the analysis of fMRI images of reading in autistic brains, we present hypotheses on the neurocognitive mechanisms underlying hyperlexia in autism, suggesting an alternative developmental sequence where some autistic children start reading before they speak. The second manuscript is a population-based study estimating the prevalence of the most precocious and specific sign of hyperlexia: intense interest in written material. Comparing a cohort of autistic preschoolers with a clinical control group and typically developing peers, we gathered quantitative and qualitative data on the history of the interest and its manifestations, as well as information on the participants’ oral language level. The results indicate that 36% of autistic preschoolers exhibit an intense interest in letters, with the majority being minimally verbal. In the third manuscript, we present the longitudinal case study of monozygotic twins, both autistic and hyperlexic, from ages 4 to 8. We investigated their cognitive abilities, language, reading and writing skills, interests, and strengths. The twins had many perception-related interests that expanded and merged over time, fostering skill development. Their common fascination with letters was used to facilitate communication at home through written prompts and boosted focus and motivation during learning activities. By the end of the study, their oral language had progressed toward the use of full sentences, indicating that hyperlexia does not hinder language acquisition and can even encourage it. Overall, our findings highlight the high prevalence of a hyperlexic profile among autistic children, confirming the need for more research on hyperlexia and the factors involved in its emergence. Additionally, we demonstrate that hyperlexia can be leveraged to foster skill development and enhance the children’s wellbeing. We conclude with recommendations for a refined definition of hyperlexia and prescribe the use of strengths and interests in assessment and intervention for minimally verbal autistic children.