Mélangez obésité, diabète et chirurgie bariatrique et vous obtiendrez ce mémoire. Il y sera question d’obésité, de son étiologie et de ses complications. Parmi celles-ci, nous traiterons majoritairement du diabète de type 2 (DT2) et de sa pathophysiologie. Lorsque nous combinons ces deux maladies, nous nous trouvons devant une combinaison complexe qui demande une intervention thérapeuthique. La plus efficace connue à ce jour est, sans contredit, la chirurgie bariatrique. La résolution du DT2 se produit rapidement après la chirurgie bariatrique, et ce indépendamment de la perte de poids. À ce jour, les mécanismes qui pourraient expliquer ces phénomènes sont mal compris. L’amélioration du DT2 varie selon le type de procédures. La dérivation biliopancréatique (DBP) est la chirurgie qui a le plus grand impact sur le renversement de la résistance à l’insuline, avec une résolution de la maladie jusqu’à 98 % des patients. Différents mécanismes ont été proposés, pour expliquer cet effet, comme la modulation de certaines hormones gastro-intestinales telles que le GLP-1 et le GIP. Ces hormones varient après la chirurgie en raison du réarrangement de l’anatomie intestinale. De plus, la restriction calorique sévère est connue depuis longtemps pour ses effets rapides sur l’homéostasie du glucose. À l’aide de notre étude nous avons voulu déterminer le rôle de la restriction calorique dans l’amélioration rapide de la sensibilité à l’insuline ainsi que la fonction des cellules β suite à la DBP. Pour ce faire nous avons administré un repas test avant et après la DBP soit au jour 3-4-5 post-opératoire afin de mesurer l’apport calorique, les courbes d’excursion glycémique ainsi que la sensibilité et la sécrétion d’insuline. Nous avions un groupe DT2 pairé à des sujets normo glycémiques (NG). Dans une autre étude effectuée parallèlement, un autre groupe de DT2 a subit le même repas test avant et après une restriction calorique identique à celle mesurée en post-opératoire. Ce même groupe était aussi en post opératoire. Les résultats ont démontrés une améloration du HOMA-IR chez les DT2 au jour 3 post DBP ainsi qu’après la restriction calorique. L’index de disposition (ID) s’améliore rapidement chez les DT2 autant après la DBP qu’après la restriction calorique. L’ID était plus haut chex les NG et ne changeait pas suivant la DBP. Les changements du glucagon like peptide-1, du gastric inhibitory peptide, du peptide tyrosine tyrosine, la ghrelin et du polypeptide pancréatique n’étaient pas associés avec la variation de l’ID observé chez les participant Il s’est avéré que l’amélioration de la résistance à l’insuline et de la fonction des cellules β sont similaires après trois jours de restriction calorique comparativement avec la DBP; et ce indépendamment des changements au niveau des incrétines. La restriction calorique est donc un mécanisme majeur dans la résolution du DT2 après la DBP. Mon mémoire fournit les bases physiologiques et cliniques afin de mieux comprendre ces mécanismes.

Dans ce travail, nous décrivons les conséquences physiologiques et physiopathologiques de l'obésité, ainsi que les difficultés techniques et logistiques de la prise en charge clinique. Puis, nous étudions les caractéristiques de la prise en charge des patients obèses et obèses morbides aux urgences, au bloc opératoire et en réanimation, ainsi que les modifications de la fonction respiratoire liées à l'obésité morbide et à la perte de poids. Aux urgences, nous démontrons que les patients obèses (IMC et#8805; 30 kg/m²) ont un capital veineux moins accessible et sont plus difficiles à perfuser que les non obèses. En physiologie clinique, nous avons pu confirmer l'absence de variation de la CRF en position couchée et démontrer pour la première fois l'effet de la perte de poids et de la position couchée sur les variations de la CRF. Au bloc opératoire, nous montrons que la préoxygénation des obèses morbides est optimisée par la ventilation non invasive (VNI), qui permet une augmentation rapide et importante de la fraction expirée en oxygène (FEo2) que la préoxygénation classique. Nous montrons aussi que la position assise à 45° associée à la VNI n'améliore pas la préoxygénation chez l'obèse morbide comparé à la VNI seule. Enfin, nous rapportons que les patients obèses médicaux en réanimation se caractérisent par une surmortalité, qui persiste un an après la sortie de l'hôpital, alors que les patients obèses chirurgicaux bénéficient d'un effet protecteur qui persiste jusqu'à un an. Nos travaux proposent la mise en place de nouvelles techniques afin d'optimiser les conditions de prise en charge spécifiques des patients obèses aux urgences, au bloc opératoire et en réanimation. / To specifically address arising issues in managing obese patients, we have developed a physiological and a clinical approach. We first describe the physiological and pathophysiological consequences of obesity, as well as the technical and logistic difficulties in obese patient management. We then underline respiratory alterations in morbid obesity and study characteristics of obese and morbidly obese patients' care in the emergency department (ED), the operating room (OR) and the intensive care unit (ICU).In the ED, we demonstrate that obese patients (BMI ³ 30 kg/m2) are more difficult to perfuse than normal weight patients. In clinical physiology, as for alterations in respiratory function induced by obesity, we confirm the maintained functional residual capacity (FRC) in morbidly obese patients adopting a supine position and we further demonstrate for the first time, the effect of weight loss on postural changes in FRC, from the sitting to the supine position in a same individual.In the OR, we show that obese patient's pre-oxygenation can be optimized by using non-invasive ventilation (NIV), thus allowing a better and faster FeO2 increase than classical pre-oxygenation with spontaneous ventilation. We also demonstrate that combining a upright position at 45° to non invasive ventilation (NIV) does not improve pre-oxygenation in the morbidly obese patients. In the ICU, we show that medical obese patients show a higher mortality, whereas surgical obese patients benefit from a protective effect of obesity up to one year after hospital leave. In light of our data, we propose new techniques to specifically optimize obese patient management in the ED, OR and in the ICU.

Les candidats à la chirurgie bariatrique ont une trajectoire biopsychosociale singulière : obésité très sévère ou compliquée, psychopathologies fréquentes et histoires de vie difficiles et traumatiques. Considérant le traitement médical comme un échec, ils voient la chirurgie comme l’ultime solution. Le concept de résilience permet d’aborder la fragilité psychique et sociale de ces personnes. Les objectifs principaux de l’étude visent à mieux cerner leurs fonctionnements psychiques et à identifier leurs évolutions au cours d’un parcours de préparation à la chirurgie bariatrique, selon une approche semi-quantitative d’inspiration psychodynamique. Deux cents sujets candidats à la chirurgie bariatrique (153 femmes et 47 hommes ; âge : 43,5 ± 11,74 ans ; IMC : 45,54 ± 7,19 kg/m²) ont été recrutés au début de leurs parcours de préparation au CHRU de Nancy. Ce parcours qui dure un an est basé sur un abord cognitivo-comportemental et propose des ateliers collectifs d’éducation thérapeutique.Trois méthodologies ont été utilisées au début et à la fin de ce parcours pour explorer les différentes dimensions de la résilience dans le contexte de l’obésité sévère : des entretiens cliniques de recherche, des données projectives (102 protocoles Rorschach) et des auto-questionnaires permettant d’apprécier la qualité de vie (EQVOD et SF-36), les Troubles des Conduites Alimentaires (TCA) (DEBQ et BES), les psychopathologies (HAD et MINI), les mécanismes de coping (Briefcope), l’alexithymie (TAS), et la résilience (RSA). Le processus de résilience est inexistant en début de parcours. Les résultats indiquent que les sujets présentent une faible qualité de vie ainsi que de nombreuses psychopathologies : compulsions alimentaires (62,89 %, dont 56,6 % de Binge Eating Disorder (BED)), dépressions (15 %), anxiétés (34,5 %) ou encore addictions (29,5 %). Un nombre important d’événements de vie difficiles et traumatiques est relevé : 86 % des sujets ont un vécu polytraumatique remontant majoritairement à l’enfance et l’adolescence. Les réponses paradoxales données par certains sujets aux auto-questionnaires permettent de les classer selon un profil comportemental dit "discordant" (sous-évaluation du binge eating à la BES et surévaluation de la résilience à la RSA) qui se caractérise par un défaut de mentalisation relevé à l’entretien clinique et au Rorschach. Une nette amélioration de l’ensemble des indicateurs est constatée à la fin du parcours. La qualité de vie des sujets, notamment psychique, augmente. La prévalence des psychopathologies, elle, diminue fortement, avec des réductions significatives des TCA en termes de fréquence (64,78 %) et d’intensité (13,21 % avec forte compulsivité), des dépressions (3,14 %), de l’anxiété (8,18 %) et des comportements addictifs (13,84 %). Enfin, les difficultés de mentalisation ont régressé, bien que la majorité des sujets présente toujours une absence de processus résilient juste avant la chirurgie. Les sujets présentant un profil "concordant" d’après les auto-questionnaires, connaissent une amélioration significativement plus importante à la plupart des indicateurs, par rapport aux sujets "discordants" / Candidates for bariatric surgery have a singular biopsychosocial trajectory: very severe or complicated obesity, frequent psychopathologies and difficult and traumatic life histories. Considering medical treatment as a failure, they see surgery as the ultimate solution. Resilience’s concept enables to come closer the psychic and social fragility of these people. The main objectives of the study are to pinpoint their psychic functioning and to identify their evolution during a healthcare pathway of preparation for bariatric surgery, using a semi-quantitative approach of psychodynamic inspiration. Two hundred subjects who are candidates for bariatric surgery (153 women and 47 men, age: 43.5 ± 11.74 years, BMI: 45.54 ± 7.19 kg/m2) were recruited at the beginning of their healthcare pathway of preparation at CHRU of Nancy. This one-year circuit is based on a cognitive-behavioral access and offers collective therapeutic education working group.Three methodologies were used at the beginning and end of this circuit in order to explore the different dimensions of resilience in severe obesity context: clinical research interviews, projective data (102 Rorschach protocols) and self-questionnaires enabling the quality of life (EQVOD and SF-36), eating disorders (ED) (DEBQ and BES), psychopathologies (HAD and MINI), coping mechanisms (Briefcope), alexithymia (TAS), and resilience (RSA) to be assessed.The resilience process is nonexistent at the beginning of the circuit. Results indicate that the subjects have a poor quality of life as well as many psychopathologies: food compulsions (62.89%, including 56.6% of Binge Eating Disorder (BED)), depressions (15%), anxieties (34, 5%) or addictions (29.5%). A significant number of difficult and traumatic life events is noted: 86% of the subjects have polytraumatic past life experiences mostly going back to childhood and adolescence periods.Paradoxical responses given by some subjects at self-questionnaires authorize them to be classified according to a behavioral profile known as "discordant" (underestimate of binge eating at BES and overvaluation of resilience at RSA) which is characterized by a deficit of mentalization identified at the clinical interview and at Rorschach.A clear improvement of all these indicators is certified at the end of this circuit. The quality of life of subjects, especially psychic, increase. The prevalence of psychopathologies, it, strongly decreases, with significant reductions in eating behavior disorders in terms of frequency (64.78%) and intensity (13.21% with sizable compulsivity), depressions (3.14%), anxiety (8.18%) and addictive behaviors (13.84%). Lastly, mentalization’s difficulties decreased, although the majority of subjects still have an absence of resilient process just before surgery. Subjects with a "consistent" profile according to the self-questionnaires, know a significant improvement in the majority of indicators, compared to "discordant" subjects

Les obésités monogéniques et syndromiques sont des formes rares d'obésité, dont tous les facteurs génétiques ne sont pas connus. Quelle est l'implication des mutations du gène LEPR dans l'obésité sévère? Un séquençage de LEPR a été réalisé chez 535 sujets obèses Français.En France, les mutations homozygotes de LEPR ne sont pas rares (2,24%) et se caractérisent par une obésité extrême à début très précoce, troubles du comportement alimentaire et anomalies endocriniennes. En particulier, une nouvelle mutation ?exon6- 8 a été identifiée chez 6 sujets originaires de l'île de La Réunion, suggérant un effet isolat. La perte de poids après chirurgie bariatrique était très variable. Enfin, les sujets hétérozygotes ne présentaient pas de phénotype intermédiaire, avec une obésité inconstante sans anomalies endocriniennes. Quels sont les autres gènes impliqués dans les obésités syndromiques? Un séquençage d'exome a été réalisé chez 8 sujets avec obésité sévère et précoce et retard mental. Puis un variant a été génotypé chez 43 sujets atteints d'obésité syndromique, 178 ayant une obésité commune et 195 non obèses. Onze variants géniques ont été identifiés et étaient impliqués dans 4 voies physiopathologiques: neurogénèse, excitabilité neuronale/neurotransmission, remodelage de la chromatine, fonction ciliaire. Au vu de son potentiel effet délétère, un variant de MYT1L a été sélectionné et détecté chez 11,76% des patients ayant une obésité syndromique, 19,66% des enfants ayant une obésité commune et 6,67% des témoins suggérant un polymorphisme fréquent. Les sujets non porteurs avaient plus de probabilité d'avoir un IMC normal, suggérant le rôle de MYT1L dans le développement de l'obésité. / Monogenic and syndromic obesities are rare forms of obesity, which all genetic factors are not yet known.What is the implication of LEPR gene mutations in severe obesity?A direct sequencing of the LEPR gene was performed in 535 obese French subjects.In France, homozygous LEPR mutations are not rare (2.24%) and are characterized by extreme early-onset obesity, food impulsivity and endocrine disorders. Especially, we identified a new LEPR mutation Δexon6- 8 in 6 subjects originated from Reunion Island, suggesting a founder effect. Results concerning weight loss surgery were inconsistent in homozygous LEPR mutation carriers. Heterozygous LEPR mutation carriers exhibited no intermediate phenotype, with inconstant obesity and without endocrine abnormality. What are the other genes involved in syndromic obesities?A whole-exome sequencing was performed in 8 subjects with severe early-onset obesity and mental delay. Then a variant was genotyped in 43 subjects with syndromic obesity, 178 with common obesity and 195 nonobese controls.Eleven genic variants were identified and are implicated in 4 physiopathological pathways: neurogenesis, neuronal excitability/neurotransmission, chromatin remodelling, ciliary function. Because of its potential deleterious effect, a MYT1L variant was selected and detected in 11.76% of patients with syndromic obesity, 19.66% of children with common obesity, and 6.67% of controls, suggesting a common polymorphism. Non-carriers subjects had more probability to have a normal BMI, suggesting the role of MYT1L in obesity development.

La sleeve gastrectomie (SG) est une opération qui consiste à réduire le volume de l’estomac. L’hypothèse que d’autres mécanismes indépendants de la perte de poids sont impliqués dans l’amélioration des complications métaboliques de l’obésité après SG a été émise. L’effet de la SG chez des souris soumis à un régime High Fat Diet a été étudié chez trois groupes d’animaux : SG, sham pair fed (SPF) et sham. Le test de tolérance au glucose montrait une amélioration de l’insulinorésistance des animaux SG à J23. Au niveau hépatique les animaux SG montraient une diminution significative de la stéatose. Il existe donc des mécanismes améliorant les complications hépatiques et métaboliques de l’obésité qui sont en partie indépendants de la réduction de l’apport calorique. Dans le second volet nous avons étudié l’évolution à long terme des lésions hépatiques liées à la NASH chez des patients obèses morbides avec une NASH lors de la chirurgie bariatrique. Dix patients d’une cohorte prospective ont été inclus. La deuxième biopsie a été réalisée à une médiane de 57 mois après le RYGB. La perte de poids moyenne était de –13,3 points de l’IMC lors du suivi. La rémission du syndrome métabolique et du diabète a été observée chez 71,6 % et 100 % des patients respectivement. Le NAS score a été amélioré chez tous les patients. Le taux sérique moyen du fragment clivé de la cytokératine 18 (M30), marqueur de l’apoptose hépatocytaire, était significativement abaissé. Le RYGB a permis une amélioration à long terme des lésions hépatocytaires liées à la NASH chez les patients obèses morbides. L’amélioration post-opératoire de la souffrance hépatocytaire corrèle avec la baisse du taux sérique du M30. / The mechanisms responsible for weight loss and improvement of metabolic disturbances have not been completely elucidated. We investigated the effect of sleeve gastrectomy (SG) on body weight, adipose tissue depots, glucose tolerance, and liver steatosis independent of reduced caloric intake in high-fat-diet-induced obese mice. Mice fed a high fat diet were divided into 3 groups: SG, sham-operated ad libitum fed and sham-operated pair fed. SG mice showed improved glucose tolerance and lower levels of liver steatosis. This was associated with a decrease in the ratios of the weight of pancreas, epididymal and inguinal adipose tissues to body weight. Reduced white adipose tissue inflammation, modification of adipose tissue development, and ectopic fat are potential mechanisms that may account for the reduced caloric intake independent effects of SG. We also investigated long-term impact of RYGB surgery on liver complications in morbidly obese patients with NASH. Ten morbidly obese patients with biopsy-proven NASH were followed after RYGB and underwent a second liver biopsy. The median interval between the RYGB and second liver biopsy was 57 months. Clinical and biological data were obtained at baseline and ≥40 months after RYGB. RYGB was associated with significant weight loss, improved hepatic steatosis, resolution of hepatic inflammation and hepatocyte ballooning. Hepatocyte apoptosis, as evaluated by serum K18 fragment improved within the first year and at 57 months. Hepatic fibrosis resolved in 90% of cases. RYGB in morbidly obese patients with NASH is associated with a long-term beneficial impact on hepatic steatosis, inflammation, injury and, possibly, fibrosis.

L’obésité, qui ne peut-être réduite qu’à un seul modèle de compréhension, est une maladie qui met en cause le bien-être physique, psychologique et social de l’individu. La prévalence et la gravité de l’obésité augmentent chaque année : équilibre alimentaire, activité physique, médicaments, et depuis quelques années chirurgie gastrique sont donc les différentes stratégies médicales proposées aux personnes obèses, avec comme objectif commun de perdre du poids et d’améliorer les complications somatiques associées à leur obésité. Cette étude longitudinale, au moyen du Vocabulaire Binois-Pichot, du Rorschach, du NEO PI-R, du TFEQ et de l’Anamorphic Micro System, vise à analyser la personnalité, l’image du corps et le comportement alimentaire de femmes obèses, avant, à 1 puis 2 ans d’une chirurgie de l’obésité ; autour d’une hypothèse générale : des transformations physiques engendrent-elles des transformations psychiques ? Les résultats montrent que la perte de poids permet de modifier de façon fondamentale le rapport aux autres et qu’elle n’a que peu d’influence sur la vie psychique. De plus, la levée de l’inhibition alimentaire n’est pas uniquement sous le joug de la restriction cognitive, mais sous le joug de conflits intrapsychiques. Enfin, l’insatisfaction corporelle s’améliore après la chirurgie, quelque soit l’âge de début de l’obésité, même si les femmes opérées restent insatisfaites de leur image et de leur corps. L’analyse psychopathologique de la personne obèse permet donc d’affiner et objectiver les indications et les réserves concernant la réalisation d’une chirurgie gastrique ; et permet également d’améliorer la prise en charge psychologique des patients opérés. Mots clé : obésité – chirurgie bariatrique– traits de personnalité – image du corps – comportement alimentaire – transformations psychiques. / Obesity, which cannot be reduced to one comprehension model, is a disease impacting physical, psychological and social well being. The prevalence and the seriousness of obesity increase each year. Diet, physical activity , drugs and also for many years, bariatric surgery are the different medical strategies offered to obese people, with common objective, to loose weight and to improve body or somatic complications generated by obesity. This longitudinal study, carried out with five tools (the Vocabulaire Binois-Pichot, Rorschach, NEO PI-R, TFEQ and Anamorphic Micro System) analyses the personality of obese women, the image of the body and the eating behavior prior to the bariatric surgery and one year after and again 2 years after, based on the following hypothesis : Do physical modifications generate psychic modifications ? Results show that the weight loss enables the substantial modification of the interpersonal relation but has little influence on the psychic life. Moreover, the lifting of the eating inhibition is not only under cognitive restriction but also under intra-psychic conflicts. Finaly, the dissatisfaction stemming from the body itself improves after surgery, whatever the starting time of obesity, even though women after surgery still remain dissatisfied with their image and their body. The psycho-pathological analysis of the obese person allows thus to refine and objectivise the indications and the reserves about bariatric surgery. It also allows improving the psychic treatment of patients after surgery. Key Words: obesity - bariatric surgery – personality - body image - eating behavior - psychic transformations.

The prevalence of post-bariatric complications and post-bariatric leaks has dramatically increased over the last two decades, in line with the pandemic of morbid obesity and the growing number of bariatric surgeries. For bariatric leaks, re-operation with drainage, and possibly an attempt at surgical closure, has, for a long time, been considered as the only possible treatment.In the early 2000s, our team started to be involved in post bariatric complications management and, with the experience we acquired in other diseases associated with upper gastrointestinal leakages, endotherapy became logically a good theoretical option to treat these leaks. It offers a potentially less invasive alternative to an unsatisfactory surgical management.Insertion of a self-expandable stent to cover the leak and facilitate its closure was our initial treatment strategy. Our retrospectives studies in this field, in addition to demonstrating good results, helped to identify major clinical factors associated with treatment success, such as early endoscopic management after leakage diagnosis. We promoted the use of partially covered stents which helps to reduce the risk of migration, probably increases watertightness, and can be efficiently extracted after the insertion of a fully covered stent.However, post bariatric leaks is a serious and difficult clinical situation and we experienced disappointing results with stent treatment alone in several patients. This led us to develop complementary techniques, such as fistula plug insertion or internal drainage with double pig tail stents, which provided additional positive results. Internal drainage even appears to be effective as an isolated strategy in selected patients.The present work illustrates the evolution of this new clinical modality and demonstrates, based on our published results, how endotherapy has become a first-line option that now plays a pivotal role in the multimodal approach to post-bariatric leakage. We show that, in the hands of an experienced team and with treatment tailored to the variety of clinical presentations, endotherapy can reach almost 90% success. Based on our results and on our current experience, we propose a treatment algorithm for management of post bariatric leaks and fistulas in which deployment of intraluminal self-expandable stents remains the cornerstone.As prospective and comparative study for management of this life-threatening complication are lacking, we also propose several direction for future clinical researches in this area which could help to standardize the multimodal treatment of post-bariatric leaks. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

L’exposition au régime occidental (Western diet, WD) pendant les périodes critiques du développement est considérée comme un facteur majeur dans l’apparition de l’obésité, notamment morbide, dont le traitement de référence lorsque toutes les autres stratégies (e.g. régime) ont échoué reste la chirurgie bariatrique. Mais la lourdeur de la procédure, associée à certains risques et échecs, justifie le développement de thérapies alternatives. Pour cela, il est essentiel de bien connaître les phénotypes neurocognitifs régulant le comportement alimentaire. L’objectif de cette thèse était d’étudier la dynamique neuro-comportementale hédonique et cognitive d’individus jeunes adultes ayant été exposés au WD soit pendant la période périnatale (projet SLK), soit à l’adolescence (projet HOS), à la fois sur le miniporc (SLK+HOS) et chez l’Homme (HOS). Pour le projet HOS, les tests ont été menés sur des individus normopondéraux (humain et porc), obèses (porc), puis après une perte de poids induite par une restriction calorique associée ou non à un bypass gastrique (porc). Nous avons utilisé des approches psycho-comportementales (tests, questionnaires) et de l’imagerie cérébrale (TEP, SPECT, IRMf). Chez le miniporc, l’exposition périnatale au WD confère un phénotype cérébral « obèse » et augmente la susceptibilité des descendants au stress, tandis que l’exposition à l’adolescence induit un phénotype cérébral évoquant les troubles addictifs tout en altérant la mémoire de travail. L’étude pilote humaine a permis d’identifier les aires cérébrales recrutées en situation de choix alimentaire posant un dilemme, en particulier le cortex cingulaire et le fusiforme-occipital. L’obésité provoque des attitudes anxio-dépressives associées au grignotage. La perte de poids rétablit un comportement normal et montre une régulation attentionnelle cérébrale en réponse au sucre. Une modulation neuronale par les hormones digestives et/ou le microbiote est fortement soupçonnée. Les analyses physiologiques, histologiques et métabolomiques programmées en perspective de ce travail de thèse devraient apporter des réponses précieuses pour comprendre comment l’axe microbiote-intestin-cerveau est impliqué dans ces modulations neurocognitives induites par le régime et les variations de poids. / The Western diet (WD) exposure during critical developmental periods is considered as a major factor in the development of obesity, notably morbid obesity, of which the reference treatment when all other strategies (e.g. diet) have failed remains the bariatric surgery. But the invasiveness of this procedure, associated with non-negligible risks and failures, justifies the development of alternative therapies. To this aim, it is essential to understand the brain phenotypes regulating eating behavior. The objective of this thesis was to study the hedonic and cognitive neuro-behavioral dynamics in young adults who had been exposed to WD either during the perinatal period (SLK project), during adolescence (HOS project), both in minipig (SLK + HOS) and humans (HOS). For the HOS project, tests were performed on normal-weight subjects (human and pig), obese subjects (pig), and then after weight loss induced by calorie restriction with or without a gastric bypass (pig). We used psycho-behavioral approaches (tests, questionnaires) and brain imaging (PET, SPECT, fMRI). In the minipig, perinatal exposure to WD induced an "obese" cerebral phenotype and increases offspring susceptibility to stress, whereas exposure in adolescents induces an addiction-type cerebral phenotype and alters working memory. The human pilot study allowed to identify brain areas recruited in a food-choice situation involving dilemma, particularly the cingulate cortex and fusiform-occipital. Obesity causes anxio-depressive symptoms associated with snacking. Weight loss restores normal behavior and induced attentional brain regulation in response to sugar. Neuronal modulation by digestive hormones and/or microbiota is strongly suspected. Additional physiological, histological, and metabolomic analyzes should provide valuable answers to understand how the microbiota-gut-brain axis is involved in neurocognitive modulations induced by diet and weight variations.

Fibrose du tissu adipeux humain: relations avec l'élasticité du tissu, des changements de poids et les comorbiditiés de l'obésité.Contexte Le remodelage de la matrice extracellulaire (MEC), e.g. la fibrose, est une altération pathologique du tissu adipeux sous-cutané (TAsc) dans l'obésité. La fibrose du TAsc est associée aux troubles métaboliques et à la perte de poids à la chirurgie bariatrique (CB). Un outil non-invasif a été développé pour évaluer l'élasticité du TAsc (la VS) et son lien avec les comorbidités de l'obésité.Hypothèses 1) La VS associée aux troubles métaboliques prédit la perte de poids et les améliorations cardiométaboliques à la CB; 2) La VS est liée avec les collagènes et avec d'autres caractères du TAsc; 3) la VS change avec le remodelage de la MEC du TAsc durant la perte de poids; 4) le développement de l'outil évaluant la VS est utile dans la pratique clinique. Méthodes Une étude clinque a été réalisée chez plus de 100 obèses candidats à la CB, avec les mesures transcriptomique, histologique et secretomique in vitro et ex vivo pour évaluer des altérations du TAsc. La validation de l'outil a été aussi réalisée. Résultats 1) La VS est associée à la fibrose du TAsc, aux paramètres biocliniques, aux anomalies cardiométaboliques chez les obèses morbides; 2) La VS pré-CB prédit la perte de poids d'un an à la CB; 3) Le TAsc subit un remodelage majeur durant la perte de poids, en particulier une augmentation des collagènes qui est lié à une élévation de la dégradation des collagènes, à une diminution du pontage de la MEC, non à un changement détectable de la VS. Ces observations suggèrent une adaptation adéquate de la MEC du TAsc durant la perte de poids. Conlusion : L’exploration du remodelage du TAsc (e.g. la fibrose et la VS) est un intérêt principal dans cette maladie complexe. / Context Extracellular matrix (ECM) remodeling, e.g. fibrosis, is a hallmark pathological alteration of subcutaneous adipose tissue (scAT) in obesity. ScAT fibrosis associates with metabolic disorders and bariatric surgery (BS)-induced weight loss. ScAT fibrosis increases mechanical stress on adipocytes and induces fibro-inflammation. A non-invasive tool was recently developed to evaluate scAT stiffness, shear wave speed (SWS) and its link with obesity comorbidities. Hypotheses 1) SWS associates with metabolic disorders and predicts BS-induced weight loss and cardiometabolic improvements, 2) SWS is explained by collagen deposition and other structural features; 3) SWS changes with scAT ECM remodeling during weight loss; 4) developing a relevant tool to measure SWS is helpful in clinical practice.Methods We conducted a clinical study in more than 100 obese candidates for BS, combined with a series of in vitro and ex vivo transcriptomic, histological and secretomic measures of tissue alteration. Validation steps were realized to confirm the clinical use of the tool. Results 1) SWS associated with scAT fibrosis, various bioclinical parameters, cardiometabolic abnormalities at baseline in morbid obesity; 2) pre-BS SWS has a predictive role in one-year BS-induced weight loss; 3) scAT underwent major remodeling, particularly collagens accumulation, during BS-induced weight loss. This was related to increased collagen degradation, decreased cross-linking, but not with detectable change in SWS. These observations reflected an adequate ECM adaptation during fat mass loss. Conclusion Exploring scAT remodeling (e.g. fibrosis and stiffness) is of main interest in this complex disease.

Introduction: L’obésité est un facteur connu d’hypercoagulabilité in vitro et in vivo. Cependant peu d’études se sont intéressées aux facteurs de risque d’hypercoagulabilité biologique chez le patient obèse morbide, à sa variation après chirurgie bariatrique (CB) ainsi qu’aux facteurs de risques de maladie thromboembolique veineuse (MTEV) postopératoire après CB. Matériel et Méthodes: Tous les patients destinés à une CB entre le 1er Septembre 2014 et le 31 Janvier 2016 au CHU de Brest étaient éligibles pour notre étude de cohorte locale et ont bénéficié d’un large bilan sanguin préopératoire et à 12 mois postopératoires, incluant des tests de génération de thrombine (GT) avec mesure du potentiel endogène de thrombine (ETP), une méthode validée globale d’évaluation de la coagulation. En parallèle, nous avons extrait de la base du SNIIRAM de l’assurance maladie, tous les patients opérés d’une CB entre le 1er Janvier 2012 et le 30 Septembre 2014 et déterminer la fréquence d’une MTEV dans les 90 jours suivants la CB. Résultats: Cent-deux patients étaient inclus dans notre étude de cohorte brestoise. Les facteurs de risque (OR (95% IC)) de présenter un ETP dans le 4ème quartile de distribution étaient : taux de cholestérol total augmenté (Pas=1mmol/l) (2,6 (1,2-5,4);P =0,01) et taux de fibrinogène augmenté (Pas=1 g/l) (2,2; (1,1-4,5);P = 0,03). A un an post-opératoire (%perte de poids: 33.1±8.3), on retrouvait une baisse significative de l’ETP (%) (111 (96-129) vs. 84 (72-102) ; P<0.001), du taux de fibrinogène (g/l) (4,2±0,8 vs. 3,6±0,8 ; P<0.001) et une baisse non significative du taux de cholestérol total (mmol/l) (4,8±0,8 vs. 4,6±1,0; P=0,08). Apres extraction à partir du SNIIRAM, 110.824 patients étaient inclus. Le taux de MTEV dans les 90 jours était de 0,51%. Les principaux facteurs de risque de MTEV retrouvés en analyse multivariée étaient (P<0.001): un antécédent de MTEV (6,41 (4,50-9,14)), des complications post-opératoires (9,23 (7,30-11,68)), une défaillance cardiaque (2,45 (1,48-4,06), une chirurgie par laparotomie (2,38 (1,59-3,45)), un IMC ≥ 50 kg/m² (1,67 (1,28-2,18)), une sleeve gastrectomy (2,02 (1,39-2,93)) et une procédure de deuxième intention (1,37 (1,10-1,72)). Conclusion : Sur une étude de cohorte de plus de 110.000 patients, nous identifions un taux faible de MTEV dans les 90 jours post-opératoires après CB dépendant de facteurs de risque individuels et liés à la chirurgie. De surcroit nous identifions une baisse de la GT à 1 an post-opératoire en parallèle à une perte de poids massive et à une diminution de l’état inflammatoire. / Introduction: Obese patients are known to be in an in vitro and in an in vivo hypercoagulable state relative to normal-weight patients. Studies focusing exclusively on morbidly obese patients are lacking. Our study aimed to identify markers of enhanced coagulability, to compare its evolution one year after bariatric surgery (BS) and to determine risk factors of venous thromboembolism (VTE) within 90 postoperative days. Methods: All patients scheduled for bariatric surgery (BS) between September 1, 2014 and January 31, 2016 in Brest University Hospital were eligible for our prospective local study. In vitro coagulation was assessed using thrombin generation (TG) tests (Endogenous thrombin potential (ETP)). Data on all patients undergoing BS in France from 1st January 2012 to 30 September 2014 were also extracted from the database of the French national health care (SNIIRAM) to determine the rate of VTE in the 90 days after surgery. Results: One hundred and two patients were included in our study assessing TG. Risk factors for enhanced TG (ETP in the 4th quartile) were increased total cholesterol level (Step=1mmol/l) (2.6 (1.2-5.4); P =0.01) and increased fibrinogen level (Step=1g/l) (2.2 (1.1-4.5); P=0.03). At 12 postoperative months, we found a significant lower ETP (%) (111 (96-129) vs. 84 (72-102 P<0.001)), fibrinogen level (g/l) (4.2±0.8 vs. 3.6±0.8; P<0.001)) and a non-significant trend for lower total cholesterol level (mmol/l) (4.8±0.8 vs. 4.6±1.0; P=0.08). After extraction of the SNIIRAM database, 110,824 patients were included with a rate of VTE of 0.51% (90 post-operative days). Main risk factors for postoperative VTE were (p<0.001): history of VTE (6.41 (4.50-9.14)), postoperative complications (9.23 (7.30-11.68)), heart failure (2.45 (1.48-4.06), open approach (2.38 (1.59-3.45)), BMI ≥ 50 kg/m² (1.67 (1.28-2.18)), sleeve gastrectomy (2.02 (1.39-2.93)) and redo procedure (1.37 (1.10-1.72)). Conclusions: Our study highlights the role of total cholesterol and blood inflammatory marker levels in enhancing TG in morbidly obese patients and shows a decrease of TG at 12 months after BS. The risk of postoperative VTE after BS is low depending on the individual risk level.