Dentro do espectro de recursos energéticos do país as principais reservas de carvão brasileiro encontram-se na região sul, na Bacia do Paraná. São oito as jazidas de maior importância dessa bacia: Sul-Catarinense, Santa Terezinha, Morungava-Chico Lomã, Charqueadas, Leão, Iruí, Capané e Candiota. O presente trabalho teve como objetivo a caracterização geoquímica e petrográfica de quatro Jazidas sulbrasileiras do Permiano: Sul-Catarinense/Leste de Maracajá (JSCLM), Chico Lomã, Santa Terezinha e Candiota. Amostras de perfil estratigráfico dessas jazidas foram submetidas a análises de teor de carbono orgânico (COT), pirólise Rock-Eval, biomarcadores (n-alcanos, isoprenóides, hopanos, esteranos e hidrocarbonetos aromáticos) e petrográficas (reflectância da vitrinita e macerais). Estas investigações permitiram a determinação do grau de carbonificação, do paleoambiente deposicional e o tipo de matéria orgânica presente nos carvões destas quatro jazidas. A análise de macerais mostrou que todos os carvões estudados apresentam o predomínio da vitrinita, seguido de liptinita e em menor quantidade inertinita. Com base no poder refletor da vitrinita, os carvões apresentam a seguinte classificação: Jazida Sul-Catarinense/Leste de Maracajá - betuminoso alto volátil A; carvões de Chico Lomã - sub-betuminoso A até antracito; carvões da Jazida de Santa Terezinha - betuminoso alto volátil A e carvões de Candiota - sub-betuminoso tipo B e sub-betuminoso tipo C. As medidas de reflectância da vitrinita e os dados de Tmax obtidos da Pirólise Rock-Eval indicam que as Jazidas Sul-Catarinense/Leste de Maracajá, Chico Lomã e Santa Terezinha que são termicamente maturas encontrando-se no início da janela de óleo, enquanto que a Jazida de Candiota é termicamente imatura. A maioria dos carvões apresenta índice de hidrogênio (IH) entre 50-200 mg HC/g COT, o que implica em potencial para geração de gás. A razão Pristano/Fitano, que é controlada principalmente pelo tipo de matéria orgânica, apresentou valores superiores a 1 para todas as amostras, o que indica condições subóxicas de ambiente deposicional. O perfil dos esteranos C27, C28, C29 mostrou predominância do C29 para todas as amostras, indicando a contribuição de matéria orgânica terrestre para a formação dos mesmos. Através da distribuição dos hopanos, observou-se a predominância do epímero S sobre o R para os hopanos da faixa de C31-C35, bem como a ausência dos hopanos de configuração menos estáveis, os ββ, nos carvões das Jazidas Sul-Catarinense/Leste de Maracajá, Chico Lomã e Santa Terezinha indicando que estes carvões tem um grau de carbonificação mais elevado. Comportamento oposto foi observado para os carvões da Jazida de Candiota onde ocorreu a presença dos hopanos ββ, bem como a predominância do epímero R sobre o S, características de matéria termicamente imatura ou pouco evoluída. A razão dos compostos aromáticos, metil-naftalenos e metil-fenantrenos não apresentam resultados confiáveis como os dos demais biomarcadores da fração dos hidrocarbonetos alifáticos. A análise de biomarcadores, utilizando GC-MS e GC-MS/MS permitiu a interpretação do paleoambiente deposicional, da origem e da maturação dos carvões, proporcionando uma outra maneira de determinação do grau de carbonificação além da reflectância da vitrinita (Rrandom%) e Tmax (temperatura máxima de liberação de hidrocarbonetos) obtido da análise de Pirólise Rock-Eval. / Within the energy resources spectrum of the country, the main coal reserves are in the south of Brazil, in the Paraná Basin. There are eight sources of utmost importance that basin: South of Santa Catarina, Santa Terezinha, Morungava-Chico Lomã, Charqueadas, Leão, Iruí, Capané and Candiota. The present study aimed to characterize by geochemical and petrographic methods four Permian deposits of coals from south of Brazil: Sul-Catarinense/Leste de Maracajá, Chico Lomã, Santa Terezinha and Candiota. Samples of stratigraphic profile of these deposits were analyzed for organic content (TOC), Rock-Eval pyrolysis, biomarkers (n-alkanes, isoprenoids, hopanes, steranes and aromatic hydrocarbons) and petrographic (maceral and vitrinite reflectance). These studies allowed determination of the degree of carbonification, of depositional paleoenvironment and type of organic matter present in these four coals deposits. The maceral analysis showed that all the samples studied show the predominance of vitrinite, followed by liptinite and inertinite lower amount. Based on reflectance of vitrinite, the coals have the following classification: coal from Sul-Catarinense/Leste de Maracajá - high volatile A bituminous; coal of Chico Lomã - subbituminous A to anthracite; coal of Santa Terezinha - high volatile A bituminous and coal of Candiota - sub-bituminous type B and sub-bituminous type C. Reflectance measurements of vitrinite and Tmax data obtained from Rock-Eval pyrolysis indicate that the deposits at Sul-Catarinense/Leste de Maracajá, Chico Lomã and Santa Terezinha are thermally mature and in the beginning of the oil window, whereas the deposit of Candiota is thermally immature. Most of coal has hydrogen index (HI) between 50-200 mg HC/g TOC, which implies potential for gas generation. The ratio Pr/Fit, which is controlled mainly by the type of organic matter, showed values greater than 1 for all samples, which indicates suboxic conditions of depositional environment. The profile of steranes C27, C28, C29 showed the predominance of C29 for all samples, indicating the contribution of input of higher plants for the formation of organic matter. Through the distribution of hopanes, there was a predominance of S over the R epimer for hopanes the range C31-C35, and the absence of hopanes less stable configuration, ββ, in the coals from Sul-Catarinense/Leste de Maracajá, Chico Lomã and Santa Terezinha indicating that they have a higher degree of carbonification. Opposite behavior was observed for the coals of the Candiota where the presence of ββ hopanes occurred, as well as the dominance of R over the S epimer, features thermally immature or little thermal evolution. The ratio of aromatic compounds methyl-naphthalene and methyl-phenanthrenes not have reliable results as those of other biomarkers fraction of aliphatic hydrocarbons. The biomarker analysis using GC-MS and GC-MS/MS allowed the interpretation of depositional paleoenvironment, the origin and maturation of coals, providing another way of determining the degree of carbonification beyond vitrinite reflectance (Rrandom%) and Tmax (maximum temperature of release of hydrocarbons) obtained from the analysis of Rock-Eval pyrolysis.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Bioquímica, Florianópolis, 2016. / Made available in DSpace on 2016-09-20T04:52:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 341651.pdf: 2117026 bytes, checksum: 15db0a32fd9c359c17224e5c43117562 (MD5) Previous issue date: 2016 / Biomarcadores são respostas rápidas podendo ser avaliados nos menores níveis de organização biológica, os quais podem detectar sinais precoces de danos a biomoléculas, tecidos, ou órgão, avaliando um determinado processo biológico. O impacto de contaminantes sobre os indivíduos podem ser avaliados, oferecendo, assim, oportunidade para a aplicação de medidas corretivas. Extensas áreas de manguezais em todo o mundo já foram perdidas, particularmente aquelas localizadas em áreas urbanas, as quais estão sob pressão devido a contaminação por efluentes domésticos. Estão presentes no esgoto sanitário metais, cosméticos, hormônios, detergentes, matéria orgânica, entre outros. Em uma primeira etapa desta tese foi estudado o efeito da exposição de ostras nativas Crassostrea brasiliana junto ao Mangue do Itacorubi, Florianópolis, SC, o qual é conhecido por estar moderadamente contaminado com esgoto sanitário. Dessa forma foi avaliada a presença de contaminantes, tais como HPAs, PCBs e LABs. As ostras da espécie C. brasiliana foram transplantadas para o Mangue do Itacorubi, apresentando várias alterações bioquímicas nas brânquias, quando comparadas a ostras transplantadas por 24 ou 96 h para um sítio de referência (Mangue de Ratones). As defesas antioxidantes (catalase, glutationa peroxidase e glutationa) foram diminuídas, apresentando um efeito mais expressivo em 96 h (primavera e outono). Os dados estão de acordo com a ideia de que as brânquias de ostras são especialmente responsivas após uma exposição aguda, neste caso a um mangue contaminado com esgoto sanitário. A contaminação de águas superficiais por cobre ocorre em todo o mundo, usualmente originado de mineração, atividades agriculturais, industriais, comerciais e residenciais. A contaminação de águas superficiais por cobre ocorre em todo o mundo, usualmente originado de mineração, atividades agriculturais, industriais, comerciais e residenciais. Os limites permitidos de cobre são variáveis entre os países, mas geralmente estão na faixa de µg/L. Estes níveis já são capazes de perturbar várias funções de peixes em seus estágios iniciais de desenvolvimento. Em uma segunda etapa da tese foram estudados os efeitos da exposição ao cobre sobre o comportamento de larvas e de indivíduos adultos do peixe paulistinha Danio rerio, além de respostas antioxidantes no peixe adulto. Indivíduos adultos e larvas do peixe paulistinha foram expostos por 96 h ao cobre (concentração nominal: 0, 5, 9, 20 e 60 µg/L; medida: 0.4, 5.7, 7.2 16.6 e 42.3 µg/L). Na concentração de cobre de 60 µg/L, as larvas tiveram uma redução de 5% no comprimento do corpo, e nos adultos prejuízo na memória espacial, decréscimo na atividade glutationa S-transferase. Exposição ao cobre não afetou o comportamento social (agressividade e interação conespecífica), nem a atividade da enzima glutationa redutase. Interessantemente, na concentração nominal de cobre de 9 µg/L a distância e a velocidade de natação das larvas foram aumentadas, e nos adultos a memória de longa duração foi abolida e a atividade da enzima glutationa S-transferase das brânquias foi diminuída. A exposição a concentrações de cobre próximas aos limites permitidos no Brasil foi capaz de alterar o desempenho natatório e perturbar o comportamento dos peixes adultos. Estes dados indicam que, os limites nacionais para o cobre em água doce podem afetar significativamente o desenvolvimento e o comportamento de peixes. Nosso trabalho indica que novos trabalhos precisam ser realizados a fim de confirmar que os níveis de cobre permitidos pela legislação brasileira não são totalmente seguros para peixes de água doce.<br> / Abstract : Biomarkers are quick responses that can be evaluated at lower levels of biological organization, which can detect early signs of damage to biomolecules, tissue, or organ, evaluating a particular biological process. The impact of contaminants on individuals can be evaluated, thus, offering the opportunity for the application of corrective measures. Extensive mangrove areas have been lost around the world, particularly those located in urban areas, which are under pressure due to contamination with domestic effluents. The sewage contains metals, cosmetics, hormones, detergents, organic matter, among others. Sanitary sewage tipically contains metals, cosmetic products, hormones, detergentes, organic mather, among others first part of this study investigated the effect of the exposure of native oyster Crassostrea brasiliana on the Itacorubi mangrove, Florianópolis, SC, which is known to be moderately contaminated with sewage. The presence of contaminants sucha as HPAs, PCBs e LABs was investigated. The Crassostrea brasiliana oysters transplanted to the Itacorubi mangrove presented several biochemical changes in the gills when compared to oysters transplanted for 24 or 96 h to a reference site (Ratones mangrove). Antioxidant defenses (catalase, glutathione peroxidase and glutathione) were decreased, showing a more significant effect in 96 h (spring and fall). The data are consistent with the idea that the oyster gills are especially responsive after acute exposure in a mangrove contaminated with sewage. Contamination of surface waters by copper occurs throughout the world, usually originated from mining, agricultural and industrial activities, as well as commercial and residential activities. Copper limits vary between countries, but generally are in µg/L range. These levels are already able to disrupt several fish functions in its early stages of development. In a second part of this work the effects of copper exposure on the behavior of larvae and adult individuals of zebrafish Danio rerio were investigated, in addition to the antioxidant responses in adult fish. Adult fish and larvae were exposed for 96 h to copper (nominal concentration: 0, 5, 9, 20 and 60 µg/L; measured: 0.4, 5.7, 16.6 7.2 and 42.3 µg/L). At the copper concentration of 60 µg/L, the larvae had a 5% reduction in the body length, and the adult fish had impaired spatial memory and activity of the enzyme glutathione S-transferase decreased. Social behavior (aggression and conespecífic interaction) and the activity of the enzyme glutathione reductase were not affected. Interestingly, at the nominal concentration of 9 µg/L of copper, the distance traveled and the swim speed were increased in the larvae, and in the adults the long-term memory was abolished, and the enzymic activity of glutathione S-transferase was decreased in the gills. Exposure to concentrations of copper close to the allowed limits was able to change the swimming performance and disrupt the behavior of adult fish. These data indicate that the national limits allowed for copper on water can significantly affect the development and the behavior of fish. This study indicates that further work are necessary in order to confirm that allowed copper levels in Brazil totally safy to fishes living in inland waters.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2017. / Submitted by Raquel Almeida (raquel.df13@gmail.com) on 2018-04-05T18:13:15Z No. of bitstreams: 1 2017_ElisaCançadoPortoMascarenhas.pdf: 3785190 bytes, checksum: dacd35ecdbfd2e11c871abca02b55626 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2018-04-24T22:23:04Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_ElisaCançadoPortoMascarenhas.pdf: 3785190 bytes, checksum: dacd35ecdbfd2e11c871abca02b55626 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-04-24T22:23:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_ElisaCançadoPortoMascarenhas.pdf: 3785190 bytes, checksum: dacd35ecdbfd2e11c871abca02b55626 (MD5) Previous issue date: 2018-04-24 / O câncer de mama é a segunda neoplasia mais diagnosticada no mundo, sendo a principal causa de morte relacionada ao câncer entre as mulheres. Sua detecção precoce oferece a promessa de um tratamento menos agressivo e aumento na sobrevida. Nesse cenário, surgem os estudos com biomarcadores, sendo a saliva cada vez mais reconhecida como um excelente veículo diagnóstico, uma vez que pode ser coletada de forma simples e não invasiva. Nesse contexto, esse trabalho propõe-se a avaliar a expressão proteica do CA 15.3 na saliva e no sangue de pacientes com câncer de mama e de controles saudáveis. Assim, avaliou-se as concentrações séricas de CA 15.3 pelo ensaio de eletroquimioluminescência, quanto as concentrações salivares de CA 15.3 por ensaios de quimioluminescência e ELISA. O trabalho também correlacionou os níveis de CA 15.3 séricos e salivares com o estadiamento e com o perfil molecular do câncer de mama. A validação diagnóstica foi realizada, determinando sua sensibilidade, especificidade, VPP, VPN e acurácia. Os resultados mostraram que as concentrações séricas e salivares de CA 15.3 não foram capazes de discriminar pacientes saudáveis de pacientes portadoras de câncer de mama. A associação entre os níveis séricos e salivares do CA 15.3 com o perfil molecular e com estadiamento foi negativa. Ainda, o desempenho do método de ELISA para quantificação do CA 15.3 salivar foi superior quanto à sensibilidade, VPP, VPN e acurácia comparativamente ao método de quimioluminescência. Porém, a quimioluminescência das amostras de saliva mostrou melhor desempenho quanto à especificidade em comparação ao método ELISA. Não foi observada correlação entre os níveis séricos e salivares de CA 15.3. Esse estudo confirmou a presença do CA 15.3 na saliva, podendo a mesma ser usada em estudos futuros com esse propósito. No entanto, não foi possível comprovar a utilização do biomarcador CA 15.3 na saliva para finalidade diagnóstica. Futuras investigações devem incluir maior número de pacientes e ampliação dos ensaios e biomarcadores para responder a essa pergunta, bem como, sua utilização para fins prognósticos e monitoramento de tratamento deve ser avaliada em estudos longitudinais. / Breast cancer is the second most diagnosed neoplasia in the world and the leading cause of cancer-related death in women. Its early detection offers the promise of a less aggressive treatment and increases survival’s chance. In this scenario, the research with biomarkers appear and saliva is increasingly being recognized as an excellent mean of diagnosis, once it can be collected in a simple and non-invasive way. In this context, this work proposes to evaluate the protein expression of CA 15.3 in saliva and blood of patients with breast cancer and healthy controls. Therefore, CA 15.3 serum concentrations were evaluated through electrochemiluminescence assay and CA 15.3 salivary concentrations per chemiluminescence and ELISA assay. The work also correlated the serum and salivary levels of CA 15.3 with the staging and the molecular profile of the breast cancer. The diagnosis validation was made in order to determine its sensitivity, specificity, PPV, NPV, and accuracy. The results showed that the serum and salivary concentrations of CA 15.3 were not able to distinguish healthy patients from the ones with breast cancer. The association of the serum and salivary levels of CA 15.3 with the molecular profile and the staging was negative. Still, the performance of ELISA assay for quantification of salivary CA 15.3 was higher for sensitivity, PPV, NPV, and accuracy when comparing to chemiluminescence assay. However, the chemiluminescence of the saliva samples showed a better performance in terms of specificity when comparing to ELISA assay. No correlation between serum and salivary levels of CA 15.3 was observed. This study confirmed the presence of CA 15.3 in saliva and it can be used in future researches with this purpose. However, it was not possible to prove the use of the biomarker CA 15.3 in saliva for diagnosis purposes. Future investigations must include a bigger number of patients and an expansion of the tests and biomarkers in order to answer this question. As well as, their use for prognostic purposes and treatment monitoring must be evaluated in longitudinal studies.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade em Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2017. / Submitted by Fernanda Percia França (fernandafranca@bce.unb.br) on 2017-03-29T20:23:10Z No. of bitstreams: 1 2017_MariaAparecidaAlvesLeitedosSantos_Parcial.pdf: 899296 bytes, checksum: a2be4aaa8ac61d44b690ab344a4f70ed (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana(raquelviana@bce.unb.br) on 2017-04-18T18:13:11Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_MariaAparecidaAlvesLeitedosSantos_Parcial.pdf: 899296 bytes, checksum: a2be4aaa8ac61d44b690ab344a4f70ed (MD5) / Made available in DSpace on 2017-04-18T18:13:11Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_MariaAparecidaAlvesLeitedosSantos_Parcial.pdf: 899296 bytes, checksum: a2be4aaa8ac61d44b690ab344a4f70ed (MD5) / A Doença de Kawasaki (DK) é uma vasculite sistêmica e autolimitada de etiologia ainda desconhecida que incide predominantemente em lactentes e crianças. Seu principal alvo são as artérias coronárias e outras estruturas cardiovasculares sendo que 20-25 % dos pacientes não tratados desenvolvem alterações dessas artérias que evoluem para dilatações e aneurismas. Pacientes que apresentaram anormalidades coronarianas podem apresentar anormalidades vasculares meses ou anos após o início da doença o que leva a pressupor possível continuidade do processo inflamatório. Como marcadores de inflamação são pouco estudados na DK, o objetivo da pesquisa foi determinar os níveis séricos de um biomarcador de inflamação, a calprotectina e a presença de anticorpos anti-citoplasma de neutrófilo, marcador de autoimunidade, em crianças com história de doença de Kawasaki, nas diferentes fases da doença (aguda, de convalescença e crônica). A calprotectina sérica foi analisada pelo método de ELISA, utilizando dois diferentes ensaios comerciais e a presença de anticorpos anti-citoplasma de neutrófilo foi detectada pelo método de imunofluorescência indireta. Os níveis de calprotectina sérica mostram-se aumentados nas três diferentes fases da DK, quando comparados aos controles. Anticorpos anti-citoplasma de neutrófilo estavam presentes em 25 % das crianças na fase aguda. Nas fases de convalescença e crônica sua presença variou entre 45 e 50 %. A calprotectina revelou-se um bom marcador de inflamação nas diferentes fases da DK, confirmando a persistência do processo inflamatório por longo período após o evento agudo inicial, e a presença de anticorpos anti-citoplasma de neutrófilos sugerem um possível mecanismo autoimune ambos influenciados pela participação dos neutrófilos na doença. / Kawasaki disease (DK) is a systemic, self-limiting vasculitis of unknown etiology that predominantly affects infants and children. Its main targets are the coronary arteries and other cardiovascular structures. It is said that 20-25 % of untreated patients develop coronary artery abnormalities, mainly dilations and aneurysms. These patients may still show vascular abnormalities several months or even years after the onset of the disease which leads to the assumption of a possible persistence of the inflammatory process. As markers of inflammation are poorly studied in DK, the objective of this study was to determine the serum levels of a biomarker of inflammation, calprotectin and the presence of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies, a marker of autoimmunity, in children with a history of Kawasaki disease and additionally, investigate for the possible presence of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies. Results: Serum calprotectin levels were increased in the three different phases of DK in all patients when compared to controls. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies were present in 25 % of children in the acute phase. In the convalescence and chronic phases its presence varied between 45 and 50 %. Calprotectin proved to be a good marker of inflammation in the different phases of DK, confirming the persistence of the inflammatory process for a long period after the initial acute event.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós Graduação em Nutrição Humana, 2017. / Texto parcialmente liberado pelo autor. Conteúdo restrito: Capítulos 6. Resultados e 7. Discussão. / Submitted by Raquel Almeida (raquel.df13@gmail.com) on 2017-11-24T17:25:48Z No. of bitstreams: 1 2017_AraídaDiasPereira_PARCIAL.pdf: 3773575 bytes, checksum: 2981e533f622dea0e7cc5445752ad344 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana (raquelviana@bce.unb.br) on 2018-05-21T19:38:19Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_AraídaDiasPereira_PARCIAL.pdf: 3773575 bytes, checksum: 2981e533f622dea0e7cc5445752ad344 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-05-21T19:38:19Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_AraídaDiasPereira_PARCIAL.pdf: 3773575 bytes, checksum: 2981e533f622dea0e7cc5445752ad344 (MD5) Previous issue date: 2018-05-21 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq). / Objetivo: O câncer resulta de processos múltiplos que envolvem erros genéticos e epigenéticos cumulativos dos oncogenes e genes supressores de tumor. Estudos identificaram que os genes da RASSF1A e HIC1 estão hipermetilados nos indivíduos com pólipo adenomatoso (lesão pré-maligna) e câncer colorretal (CCR), o que sugere a possibilidade de serem úteis como biomarcadores epigenéticos deste tipo de câncer, em seu estágio inicial. Já está estabelecido que o estilo de vida e os hábitos alimentares inadequados constituem fatores de risco para desenvolvimento do CCR. Assim, este estudo teve o objetivo de avaliar a associação entre o consumo alimentar e a metilação dos marcadores epigenéticos RASSF1A e HIC1 em uma população em rastreamento para CCR. Método: Estudo transversal, conduzido com 106 indivíduos submetidos ao rastreamento do CCR, distribuídos em cinco grupos de acordo com o diagnóstico colonoscópico e/ou histopatológico: saudável, inflamatório, hiperplásico, adenoma e câncer colorretal. Coletaram-se informações sobre consumo, antropometria, perfil socioeconômico, hábitos de vida, amostra sanguínea e biópsia. Utilizou-se os programas Nutrition Data System for Research para análise dos dois recordatórios de 24h e Multiple Source Method, para correção da distribuição de consumo de nutrientes e alimentos dos participantes. Realizaram-se exames bioquímicos de glicemia, lipidograma, proteinograma e hemograma. Utilizou-se a reação em cadeia da polimerase metilação específica para analisar o padrão de metilação dos genes RASSF1A e HIC1 nas biópsias. Para análise estatística descritiva, foram aplicados testes paramétricos e não paramétricos e, a fim de verificar os fatores que exerciam influência sobre a metilação dos marcadores epigenéticos, aplicou-se a Regressão Logística Multivariada para os dois genes estudados. Os resultados foram apresentados em percentuais e medianas, com nível de significância p < 0,050. Resultados: Houve diferença significativa entre os grupos para as variáveis álcool (p=0,027) e ômega-3 dietético (p=0,049), e não houve diferença significativa em relação a variáveis sociodemográficas, indicadores nutricionais, perfil clínico, hábitos e estilo de vida, exames bioquímicos e perfil de consumo energético e nutricional. No que se refere ao padrão de metilação, houve diferença significativa entre os grupos nos genes RASSF1A (p=0,038) e HIC1 (p=0,000). Os fatores que contribuíram para elevar a chance de metilação do RASSF1A foram: consumo de vitamina B6 com Odds Ratio (OR) 5,26; Intervalo de Confiança (IC) 1,74-15,91 e metilação do HIC1 com OR 6,51; IC 1,26-33,59. Já as variáveis que contribuíram para reduzir a chance de metilação do RASSF1A foram: álcool com OR 0,31; IC 0,11-0,88 e a % calórico do carboidrato com OR 0,87; IC 0,78-0,98. Para o HIC1, a chance de metilação mostrou-se aumentada com a proteína total plasmática e metilação do RASSF1A, que apresentaram OR 4,81; IC 1,05-21,97 e OR 15,13; IC 2,99-76,58, respectivamente. Conclusão: Em indivíduos submetidos ao rastreamento para CCR, a metilação do gene RASSF1A apresentou associação com hábitos de vida, tais como consumo de energia proveniente do carboidrato, álcool e vitamina B6, porém no sentido oposto à hipótese do estudo. Não se identificou associação entre a metilação do gene HIC1 e os componentes do estilo de vida. / Objective: Cancer is the result of multiple processes that involve cumulative genetic and epigenetic errors in the oncogenes and tumor suppressor genes. Studies have identified that the RASSF1A and HIC1 genes are hypermethylated in individuals with adenomatous polyps (premalignant lesions) and colorectal cancer (CRC), suggesting the possibility to be useful epigenetic biomarkers for this kind of cancer in its initial state. It’s already established that the inadequate lifestyle and eating habits are risk factors for the development of CRC. Thus, this study aimed to evaluate the relationship between food intake and the methylation of the epigenetic markers RASSF1A and HIC1 in a population screening for CRC. Methods: A cross-sectional study was conducted with 106 individuals submitted to CRC screening and distributed in five groups according to the colonoscopy and/or histopathologic diagnosis: healthy, inflammatory, hyperplastic, adenoid and colorectal cancer. The data collected included: food intake, anthropometry, socioeconomic profile, life style habits, blood sample, and biopsy. The softwares Nutrition Data System for Research, which was used for analysis of the two 24-hour recalls, and Multiple Source Method, that was used to correct for the variability in the estimated intra individual intakes of nutrients and food by the patients, were used. Biochemical determinations of glycemia, lipidogram, proteinogram and hemogram were performed. Methylation-specific polymerase chain reaction was used to analyze the pattern of methylation of the genes RASSF1A and HIC1 in the biopsies. In the descriptive statistical analysis, parametric and nonparametric tests were applied. Multivariate logistic regression of studied genes were performed to evaluate the factors associated with the methylation of the epigenetic markers. The results were presented as percentages and medians, with p < 0.050 as significance level. Results: There was a significant difference among the groups for the variables alcohol intake (p=0.027) and dietary omega 3 (p=0.049), and there was no significant difference for the following variables: sociodemographic, nutritional indicators, clinical profile, habits and lifestyle, biochemical exams and energetic and nutritional consumption. In relation to the methylation patterns, there were significant differences between groups in the genes RASSF1A (p=0.038) and HIC1 (p=0.000). Factors that contributed to the increased chance of methylation of the RASSF1A were the intake of vitamin B6 with Odds Ratio (OR) 5.26; and Confidence Interval (CI) 1.74-15.91; and methylation of the HIC1 with OR 6.51; CI 1.26-33.59. The variables that contributed to the decreased chance of methylation of the RASSF1A were alcohol with OR 0.31; CI 0.11-0.88 and the caloric percentage of carbohydrate with OR 0.87; CI 0.78-0.98. For the HIC1, the chance of methylation was increased with the total plasmatic protein and methylation of the RASSF1A, with OR: 4.81; CI 1.05-21.97 and OR 15.13; CI 2.99-76.58, respectively. Conclusion: In individuals submitted to CRC screening, the methylation of the RASSF1A gene showed association with lifestyle, such as the intake of energy from carbohydrates, alcohol and vitamin B6 consumption, but in the opposite results to the hypothesis of the study. No association was seen between the methylation of the HIC1 gene with lifestyle components.

Introdução: O câncer do colo uterino apresenta alta prevalência no Brasil, representando 10% de todas as neoplasias malignas nas mulheres. Estima-se para o ano de 2010, 18.430 novos casos de câncer de colo do útero no Brasil. Em um elevado número de mulheres com doença localmente avançada, a neoplasia recorre após o tratamento inicial com quimioradioterapia e, poucas opções terapêuticas estão disponíveis neste cenário. Entretanto, faz-se necessário o estudo de novos alvos terapêuticos, assim como novos fatores prognósticos para o câncer de colo uterino. Estudos pré-clinicos demonstraram que a expressão de diversas integrinas estão associadas com a invasão celular, angiogênese e carcinogênese. Objetivos: Avaliar a expressão imunohistoquímica da integrina alfa(v) beta(3) (V 3) em lesões malignas e pré-malignas de colo uterino e correlacionar os achados com o desfecho das pacientes. Métodos: Realizou-se um estudo de coorte retrospectivo não controlado. Foram revisados os laudos anatomopatológicos do Serviço de Patologia do Hospital São Vicente de Paulo da Universidade de Passo Fundo e do Instituto de Patologia de Passo Fundo, com diagnóstico de neoplasia de colo uterino, no período entre novembro de 2001 a novembro de 2008, em um total de 162 amostras, de 150 pacientes. A analise da expressão foi realizada através de estudo imunohistoquímica, utilizando o anticorpo BV3 (monoclonal de camundongo) especifico para integrina alfa v beta 3 (Abcam, Inc. Cambridge, MA), com diluição de 1:400. Os resultados foram analisados por dois patologistas independentes e categorizados como positivos ou negativos. Os dados de evolução, tratamento e sobrevida foram obtidos através de revisão de prontuários. Resultados: Na analise de 146 pacientes, o índice de KAPPA de concordância foi de 0.808 (p<0.05) e as diferenças foram resolvidas por consenso. A positividade focal foi presente em 15% dos casos, sem relação com sobrevida livre de doença ou óbito. Dentre os 22 casos positivos, 45,5% eram lesões pré-malignas e 54,5% câncer invasivo. Não houve diferença na sobrevida livre de doença para pacientes com câncer e expressão da integrina alfa(v) beta(3), comparados com os casos sem expressão. Conclusão: Não foi observada associação entre a expressão da integrina alfa(v) beta (3) e o desfecho nas pacientes com câncer de colo uterino ou com lesões intraepiteliais do colo uterino.

O acúmulo de mutações, alterações incorporadas ao patrimônio genético de células somáticas e germinais, pode causar redução de populações naturais que são críticas para a cadeia alimentar, pondo em risco a sobrevivência de determinadas espécies. Embora o dano causado pela contaminação química ocorra em nível molecular, existem efeitos emergentes nas populações, tais como perda da diversidade genética, que não é previsível com base somente no conhecimento dos mecanismos de toxicidade não genéticos. Alguns compostos de origem antrópica tendem a adsorver no material orgânico do sedimento, sendo concentrados ao longo do tempo. Contaminantes ambientais podem ser mais associados com a porção fina dos sedimentos (silte ou argila) do que com a grosseira (areia ou cascalho). O presente estudo avaliou a atividade mutagênica e citotóxica de extratos moderadamente polares de sedimento em três pontos durante 5 coletas realizadas nos anos de 1999 e 2000 no arroio Bom Jardim, que drena a região do Complexo Petroquímico, localizado no município de Triunfo, Rio Grande do Sul. Foi utilizado na avaliação da mutagenicidade e citotoxicidade o ensaio Salmonella/microssoma, método de microssuspensão. A análise de granulometria mostrou um conteúdo de partículas finas em média menor no ponto em frente ao complexo, sendo este também o ponto amostral com menor percentual de material orgânico extraído. Observou-se baixa atividade mutagênica nos diferentes locais estudados, variando de 3,3% até 8,3%, sendo a citototoxicidade o mais importante efeito biológico observado na região, variando de 20% até 40%, somados os resultados dos ensaios em presença e ausência de metabolização externa. Os pontos com maior contaminação estão localizados em frente e a jusante da área industrial, havendo uma distribuição gradativa e sazonal das respostas à medida que o local se aproxima da foz do arroio. Em ensaios com ausência de fração de metabolização hepática, as respostas para mutagênese e citotoxicidade foram mais freqüentes, sendo os danos do tipo erro no quadro de leitura os mais presentes. A determinação da atividade mutagênica e citotóxica em amostras de sedimento mostrou-se importante na determinação da qualidade ambiental, apesar da composição química desta matriz ser bastante complexa. O ensaio Salmonella/microssoma monitorando danos moleculares e, principalmente citotoxicidade, foi uma ferramenta importante no diagnóstico da presença de poluentes. A possibilidade de avaliar danos precoces, através deste ensaio, promove a melhoria da qualidade ambiental e motiva ações de preservação do patrimônio genético da fauna e flora atingidas pela atividade antrópica.

O objetivo deste estudo foi avaliar o uso das unhas das mãos e dos pés como biomarcadores de exposição subcrônica ao flúor (F) a partir do dentifrício fluoretado em crianças de 2-3 anos de idade. Dez crianças utilizaram dentifrício placebo (sem F) durante 28 dias, dentifrício fluoretado (Sorriso,1570 ppm) por mais 28 dias e dentifrício placebo por mais 28 dias, quando retornaram ao seu dentifrício usual. A escovação foi realizada 3 vezes/dia com uma quantidade de dentifrício do tamanho de uma ervilha. As unhas foram cortadas a cada duas semanas, durante o período experimental e por mais 22 semanas. A concentração de F das unhas foi analisada com o eletrodo íon específico (Orion 9409) após difusão facilitada por HMDS. Os dados foram analisados por análise de variância a dois critérios e teste de Tukey (p<0,05). Não houve diferença estatisticamente significante entre a concentração de F nas unhas das mãos e dos pés. As médias nas concentrações de F (±DP) nas 4 primeiras semanas e nas últimas 6 semanas foram 2,709 (±0,971) e 2,698 (±1,167) mg/g, nas unhas das mãos e dos pés, respectivamente. O pico na concentração de F ocorreu na 112 dias depois do início do uso do dentifrício fluoretado e foi 10,051 (±3,328) e 9,186 (±3,862) mg/g para unhas das mãos e dos pés, respectivamente. Isto indicou que o F entra nas unhas através da extremidade de crescimento. Um pequeno, mas significativo na concentração de F nas unhas ocorreu 28 dias após de iniciado o uso de dentifrício fluoretado (7,251±5,682 e 5,612±4,627 mg/g, para unhas das mãos e dos pés, respectivamente). Isto sugere que o F também entra através do leito da unha. Os resultados indicam que as unhas das mãos e dos pés são biomarcadores apropriados de exposição subcrônica ao F a partir do dentifrício fluoretado em crianças jovens. / The purpose of this study was to evaluate the use of fingernails and toenails as biomarkers of exposure to fluoride (F) from fluoridated dentifrice in 2-3 year-old children. Ten 2 -3 year-old children used a placebo dentifrice (without F) for 28 days, fluoride dentifrice (1,570 ppm F as MFP) for the following 28 days, and then placebo dentifrice for additional 28 days, when returned to their usual dentifrices. They were instructed to brush their teeth 3 times a day with a pea-size amount of the specified dentifrice. Fingernails and toenails were clipped every 2 weeks, during the experimental period and for additional 22 weeks. Fingernail and toenail F concentrations were analyzed with the ion specific electrode (Orion 9409) following HMDS-facilitated diffusion. Data were analyzed by 2-way ANOVA and Tukey’s test (p<0.05). Nail F concentrations ranged from 1.258 to 17.417 mg/g. There were not significant differences between fingernails and toenails F concentrations. Mean F concentrations (±SD, n=10) at the 4 first weeks and the 6 last weeks were 2.709±0.971 and 2.696±1.167 µg/g, for fingernails and toenails, respectively. Mean peak F concentrations, which occurred 112 days after starting the use of fluoride dentifrice were 10.051±3.328 and 9.186±3.862 µg/g for fingernails and toenails, respectively. This indicates that F enters nails via the growth end. In addition, smaller, but statistically significant increases in nail F concentrations were seen 28 days after starting the use of the fluoride dentifrice (7.251±5.682 and 5.612±4.627 µg/g, for fingernails and toenails, respectively), which suggests that F also enters through the nail bed. Results indicate that there are no differences between fingernails and toenails F concentrations and that they are suitable biomarkers of exposure to F from fluoride dentifrice in small children.

Dentro do espectro de recursos energéticos do país as principais reservas de carvão brasileiro encontram-se na região sul, na Bacia do Paraná. São oito as jazidas de maior importância dessa bacia: Sul-Catarinense, Santa Terezinha, Morungava-Chico Lomã, Charqueadas, Leão, Iruí, Capané e Candiota. O presente trabalho teve como objetivo a caracterização geoquímica e petrográfica de quatro Jazidas sulbrasileiras do Permiano: Sul-Catarinense/Leste de Maracajá (JSCLM), Chico Lomã, Santa Terezinha e Candiota. Amostras de perfil estratigráfico dessas jazidas foram submetidas a análises de teor de carbono orgânico (COT), pirólise Rock-Eval, biomarcadores (n-alcanos, isoprenóides, hopanos, esteranos e hidrocarbonetos aromáticos) e petrográficas (reflectância da vitrinita e macerais). Estas investigações permitiram a determinação do grau de carbonificação, do paleoambiente deposicional e o tipo de matéria orgânica presente nos carvões destas quatro jazidas. A análise de macerais mostrou que todos os carvões estudados apresentam o predomínio da vitrinita, seguido de liptinita e em menor quantidade inertinita. Com base no poder refletor da vitrinita, os carvões apresentam a seguinte classificação: Jazida Sul-Catarinense/Leste de Maracajá - betuminoso alto volátil A; carvões de Chico Lomã - sub-betuminoso A até antracito; carvões da Jazida de Santa Terezinha - betuminoso alto volátil A e carvões de Candiota - sub-betuminoso tipo B e sub-betuminoso tipo C. As medidas de reflectância da vitrinita e os dados de Tmax obtidos da Pirólise Rock-Eval indicam que as Jazidas Sul-Catarinense/Leste de Maracajá, Chico Lomã e Santa Terezinha que são termicamente maturas encontrando-se no início da janela de óleo, enquanto que a Jazida de Candiota é termicamente imatura. A maioria dos carvões apresenta índice de hidrogênio (IH) entre 50-200 mg HC/g COT, o que implica em potencial para geração de gás. A razão Pristano/Fitano, que é controlada principalmente pelo tipo de matéria orgânica, apresentou valores superiores a 1 para todas as amostras, o que indica condições subóxicas de ambiente deposicional. O perfil dos esteranos C27, C28, C29 mostrou predominância do C29 para todas as amostras, indicando a contribuição de matéria orgânica terrestre para a formação dos mesmos. Através da distribuição dos hopanos, observou-se a predominância do epímero S sobre o R para os hopanos da faixa de C31-C35, bem como a ausência dos hopanos de configuração menos estáveis, os ββ, nos carvões das Jazidas Sul-Catarinense/Leste de Maracajá, Chico Lomã e Santa Terezinha indicando que estes carvões tem um grau de carbonificação mais elevado. Comportamento oposto foi observado para os carvões da Jazida de Candiota onde ocorreu a presença dos hopanos ββ, bem como a predominância do epímero R sobre o S, características de matéria termicamente imatura ou pouco evoluída. A razão dos compostos aromáticos, metil-naftalenos e metil-fenantrenos não apresentam resultados confiáveis como os dos demais biomarcadores da fração dos hidrocarbonetos alifáticos. A análise de biomarcadores, utilizando GC-MS e GC-MS/MS permitiu a interpretação do paleoambiente deposicional, da origem e da maturação dos carvões, proporcionando uma outra maneira de determinação do grau de carbonificação além da reflectância da vitrinita (Rrandom%) e Tmax (temperatura máxima de liberação de hidrocarbonetos) obtido da análise de Pirólise Rock-Eval. / Within the energy resources spectrum of the country, the main coal reserves are in the south of Brazil, in the Paraná Basin. There are eight sources of utmost importance that basin: South of Santa Catarina, Santa Terezinha, Morungava-Chico Lomã, Charqueadas, Leão, Iruí, Capané and Candiota. The present study aimed to characterize by geochemical and petrographic methods four Permian deposits of coals from south of Brazil: Sul-Catarinense/Leste de Maracajá, Chico Lomã, Santa Terezinha and Candiota. Samples of stratigraphic profile of these deposits were analyzed for organic content (TOC), Rock-Eval pyrolysis, biomarkers (n-alkanes, isoprenoids, hopanes, steranes and aromatic hydrocarbons) and petrographic (maceral and vitrinite reflectance). These studies allowed determination of the degree of carbonification, of depositional paleoenvironment and type of organic matter present in these four coals deposits. The maceral analysis showed that all the samples studied show the predominance of vitrinite, followed by liptinite and inertinite lower amount. Based on reflectance of vitrinite, the coals have the following classification: coal from Sul-Catarinense/Leste de Maracajá - high volatile A bituminous; coal of Chico Lomã - subbituminous A to anthracite; coal of Santa Terezinha - high volatile A bituminous and coal of Candiota - sub-bituminous type B and sub-bituminous type C. Reflectance measurements of vitrinite and Tmax data obtained from Rock-Eval pyrolysis indicate that the deposits at Sul-Catarinense/Leste de Maracajá, Chico Lomã and Santa Terezinha are thermally mature and in the beginning of the oil window, whereas the deposit of Candiota is thermally immature. Most of coal has hydrogen index (HI) between 50-200 mg HC/g TOC, which implies potential for gas generation. The ratio Pr/Fit, which is controlled mainly by the type of organic matter, showed values greater than 1 for all samples, which indicates suboxic conditions of depositional environment. The profile of steranes C27, C28, C29 showed the predominance of C29 for all samples, indicating the contribution of input of higher plants for the formation of organic matter. Through the distribution of hopanes, there was a predominance of S over the R epimer for hopanes the range C31-C35, and the absence of hopanes less stable configuration, ββ, in the coals from Sul-Catarinense/Leste de Maracajá, Chico Lomã and Santa Terezinha indicating that they have a higher degree of carbonification. Opposite behavior was observed for the coals of the Candiota where the presence of ββ hopanes occurred, as well as the dominance of R over the S epimer, features thermally immature or little thermal evolution. The ratio of aromatic compounds methyl-naphthalene and methyl-phenanthrenes not have reliable results as those of other biomarkers fraction of aliphatic hydrocarbons. The biomarker analysis using GC-MS and GC-MS/MS allowed the interpretation of depositional paleoenvironment, the origin and maturation of coals, providing another way of determining the degree of carbonification beyond vitrinite reflectance (Rrandom%) and Tmax (maximum temperature of release of hydrocarbons) obtained from the analysis of Rock-Eval pyrolysis.

O adenocarcinoma ductal pancreático é uma neoplasia cuja incidência é quase igual à mortalidade. Os principais fatores que contribuem para a baixa sobrevida no câncer de pâncreas incluem a sua biologia tumoral agressiva, o diagnóstico tardio e a baixa eficácia dos tratamentos atualmente disponíveis. Com o presente estudo, objetivamos identificar biomarcadores com potencial diagnóstico, bem como novas terapias que possam contribuir para o controle do câncer de pâncreas. Para isso, foram propostas duas diferentes linhas de investigação: o estudo de biomarcadores salivares como possíveis ferramentas para a detecção do câncer de pâncreas e a avaliação de novas drogas (isoladas e em combinação) em linhagens de adenocarcinoma ductal pancreático. Dessa forma, os objetivos específicos desse trabalho foram: 1) estudar a expressão dos genes KRAS e DPM1 na saliva de pacientes com adenocarcinoma ductal pancreático, pancreatite crônica e controles sem doença pancreática; 2) avaliar a reativação farmacológica da proteína p53 mutante pelo composto PRIMA-1 em linhagens tumorais de adenocarcinoma ductal pancreático e 3) investigar o efeito da combinação do composto PRIMA-1 com o inibidor de desacetilase de histonas butirato de sódio. Para os estudos de expressão gênica, foram conduzidas análises por PCR quantitativo em tempo real (qRT-PCR) para determinar a expressão dos genes KRAS e DPM1 em amostras de saliva. Em relação aos estudos com linhagens celulares de adenocarcinoma ductal pancreático, foram selecionadas três tipos com diferentes padrões de expressão da proteína p53: PANC-1 (TP53 p.R273H), CAPAN-2 (TP53 wild-type) e BxPC-3 (TP53 p.Y220C) foram utilizadas como modelos in vitro. Para avaliar a resposta celular às drogas, foram realizados estudos de viabilidade celular (MTT), apoptose (AnexinaV/FITC), ciclo celular (BrDU), western-blot e transfecção por siRNAs. Em relação às análises de expressão gênica em saliva, encontramos uma diferença significativa na expressão de KRAS em amostras de câncer de pâncreas, quando comparado aos níveis de expressão em amostras de indivíduos controles. No entanto, uma alta expressão foi detectada também em amostras de pacientes com pancreatite crônica, sugerindo uma baixa especificidade para esse marcador. Nos estudos com novas terapias, observamos que o emprego do composto PRIMA-1 induziu a apoptose de forma seletiva nas células com p53 mutante (PANC-1), redução na síntese de DNA e parada no ciclo celular (G2/M) 12h após o tratamento na dose de 75 μM, efeito que foi intensificado pela associação com o inibidor de desacetilase de histonas butirato de sódio. Os resultados encontrados indicam que o gene KRAS pode ser um potencial biomarcador para o diagnóstico não invasivo de doenças pancreáticas, merecendo estudos complementares e com um número maior de amostra. Também indicam que o composto PRIMA-1 é capaz de controlar a proliferação e induzir apoptose de forma sustentada em células de câncer de pâncreas com mutações no gene TP53, sugerindo um novo alvo potencial para o tratamento dessa neoplasia, especialmente em combinação com outros compostos como os inibidores de desacetilases de histonas. / Pancreatic ductal adenocarcinoma is a cancer for which incidence rates are almost equal to mortality. The main factors that contribute to the poor survival in pancreatic cancer include its aggressive tumor biology, its late diagnosis and low efficacy of currently available treatments. In this study, we aimed to identify biomarkers with diagnostic and prognostic potential as well as new therapies for pancreatic cancer control. In order to achieve this goal, two different strategies were proposed: the evaluation of salivary biomarkers as potential tools for the detection of pancreatic cancer and the evaluation of new drugs - alone and in combination - in pancreatic ductal adenocarcinoma cell lines. Thus, the specific aims of this study were: 1) to study the expression of KRAS, DPM1, MBD3L2 and ACRV1 mRNAs in salivary samples from patients with pancreatic ductal adenocarcinoma, chronic pancreatitis and controls without pancreatic lesions; 2) to evaluate pharmacological reactivation of mutant p53 by PRIMA-1 in pancreatic cancer cell lines and 3) to investigate the effect of combining PRIMA-1 with the histone deacetylase inhibitor Sodium Butyrate. For gene expression studies, quantitative real-time PCR (qRT-PCR) analyses were performed to determine the expression of KRAS, DPM1, MBD3L2 and ACRV1 mRNAs in salivary samples. The in vitro studies were conducted in three different types of cell lines: PANC-1 (TP53 p.R273H), Capan-2 (wild-type TP53) and BxPC-3 (TP53 p.Y220C). Studies of cell viability (MTT), apoptosis (Annexin-V / FITC), cell cycle (BrDU), western blot and transfection by siRNAs were performed in order to evaluate the cell lines response to PRIMA-1. A significant difference in KRAS expression was found when comparing samples of pancreatic cancer with those from subject controls. However, a high expression was also detected in samples from chronic pancreatitis patients, suggesting a low specificity for this marker. In the study with new therapies, we observed that PRIMA-1 induced apoptosis selectively in cells with mutant p53 (PANC -1), as well as reduction in DNA synthesis and cell cycle arrest (G2/M) after 12h treatment at the dose of 75 μM. Furthermore, PRIMA-1 effects were enhanced by combination with the MDM2/p53 interaction inihibitor Nutlin-3, with several chemotherapic compounds and with the histone deacetylase inhibitor sodium butyrate. Our results indicate that the KRAS gene may be a potential biomarker for the non-invasive diagnosis of pancreatic disease, deserving further studies in larger series. They also indicate that PRIMA-1 is able to control the proliferation and to induce apoptosis in a sustained manner in pancreatic cancer cells with TP53 mutations, suggesting a potential new target for the treatment of this tumor, especially in combination with different compounds such as histone deacetylase inhibitors.