Mental disorders present difficulties in the research of their mechanisms, considering the high levels of comorbidity and the lack of specific neuroscience data to evaluate them. Estipulating deficit circuits in the disorders and the best treatment is a complex task, given the limited comprehension of the factors that correlate to the disorders. The utilization of biomarkers has proved an efficient and reliable alternative to provide precise diagnosis. Among the biomarkers, the Error-Related Negativity component, an event-related cortical potential, has presented high indexes of stability and validity in correlating to anxiety, obsessive, and mood-related mental disorders. The present dissertation evaluated irritability traits in a community sample, using a Flanker task, that has consistently elicited Error-Related Negativity according to the literature. Our results corroborate literature and found a frontocentral negativity, that peaked around 100ms after the commission of an error in the Flanker Task. However, our manipulation of negative feedback did not support literature, and ERN amplitudes were less enhanced post negative feedback. The relationship between irritability and ERN remains unclear. Future studies should, therefore, address these questionings.

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O Carcinoma Epidermóide do Esôfago (CEE) é uma das neoplasias malignas mais agressivas e letais do trato digestivo. Seu diagnóstico frequentemente ocorre em indivíduos com doença avançada, sendo baixas as possibilidades de cura. O Rio Grande do Sul é o estado brasileiro com maior número de diagnósticos, com estimativa de contribuir com 10% dos casos do país em 2008, atingindo uma incidência de 19,73 casos novos/100.000 habitantes do sexo masculino e 7,58 novos casos/100.000 habitantes do sexo feminino. O CEE permanece o tipo mais comum com mais de 80% dos casos. Tentativas de diagnóstico precoce do CEE em indivíduos sob risco têm sido feitas utilizando-se citologia coletada com balões abrasivos. Porém, tal técnica tem demonstrado que, apesar de obter boas amostras de células da mucosa esofágica, apresenta sensibilidade abaixo do esperado para sua aplicação na rotina. No presente estudo os autores se propõem estudar a prevalência da expressão da proteína p53 em material citológico coletado pelo Balão RS em indivíduos sob risco para CEE, além de verificar sua acurácia diagnóstica para rastreamento de CEE. Foram incluídos indivíduos assintomáticos que apresentassem ao menos um dos fatores de risco: a) consumo de mais de 40 gramas de etanol/dia por mais de 10 anos; b) consumo de mais de 10 cigarros/dia por mais de 10 anos; c) uso diário de chimarrão por mais de 10 anos; d) diagnóstico prévio de carcinoma epidermóide do trato aéro-digestivo superior (TADS). Foram excluídos indivíduos com: a) recusa em participar do estudo; b) agitação psicomotora que impossibilitasse a passagem do balão; c) varizes esofágicas; d) disfagia progressiva; e) hepatopatia crônica descompensada; f) hemorragia digestiva alta nos últimos 30 dias; g) sinais de encefalopatia metabólica; h) diagnóstico de divertículo de Zenker. Entre março de 2006 e dezembro de 2007, 171 indivíduos foram avaliados com citologia esfoliativa pelo Balão RS e as biópsias esofágicas guiadas pela cromoendoscopia com solução de Lugol. O material citológico foi analisado após coloração de Papanicolaou e imunocitoquímica p53. O material de biópsia foi corado pela Hematoxilina/Eosina e imunoistoquímica p53. Oito sujeitos foram excluídos (4,7%) por apresentarem material citológico inadequado coletado pelo Balão RS. A amostra de 163 pacientes consistiu de 150 homens (92%), com idade entre 28 e 84 anos (média= 52,6 ± 12 anos). Tabagismo ativo foi observado em 141 pacientes (86,5%), com mediana de carga tabágica de 39,5 maços/ano. Alcoolismo ativo foi observado em 114 indivíduos, com consumo de destilados em 78,1% dos casos e quantidade mediana de 320 gramas de álcool/dia. Alcoolismo e tabagismo ativos concomitantes foram observados em 63,8% da amostra estudada (104 sujeitos). Consumo de chimarrão diário foi observado em 69,9% no grupo estudado. Tabagismo, consumo de álcool e consumo de chimarrão em bases regulares foram identificados de maneira concomitante em 77 indivíduos (47,2%). Carcinoma do TADS foi o fator de inclusão em 42 pacientes (25,8%). A utilização do Balão RS foi fácil e rápida, sendo bem tolerado sem complicações. Os resultados dos exames citológicos foram os seguintes: 147 normais (90,2%), 10 alterações celulares reativas (6,1%), 3 alterações escamosas de significado indeterminado (ASCUS) (1,8%), 1 lesão intra-epitelial de baixo grau (LISL) (0,6%), 1 lesão intra-epitelial de alto grau (HSIL) (0,6%) e 1 carcinoma escamoso (0,6%). A cromoendoscopia com Lugol apresentava áreas descoradas em 65 indivíduos (40,1%). As áreas coradas apresentaram diagnóstico histopatológico normal em 110 (67,5%) e esofagite em 53 indivíduos (32,5%). Dos 65 pacientes com áreas descoradas foi atribuído diagnóstico anatomopatológico normal em 23 (35,4%), esofagite em 39 (60%), displasia de alto grau em 1 (1,5%), carcinoma in situ em 1 (1,5%) e carcinoma invasivo em 1 (1,5%). A citologia positiva (ASCUS, LSIL, HSIL, Carcinoma) coletada pelo Balão RS obteve sensibilidade de 66,7% (IC95% 22,0 – 93,6), especificidade de 97,5% (IC95% 96,7 – 98,0), acurácia de 96,9% (IC95% 95,3 – 97,9), valor preditivo positivo de 33,3% (IC95% 11,0 – 46,8) e negativo de 99,4% (IC95% 98,5 – 99,9) para identificação de lesões neoplásicas histológicas. A imunoistoquímica com p53 foi executada em 161 indivíduos, sendo que a expressão desta proteína foi positiva em 38 indivíduos (23,6%), com acometimento da camada basal em 29 (76,3%), camada média em 8 (21,1%) e camada superficial em 1 (2,6%). Não houve expressão imunocitoquímica da proteína p53 no material citológico obtido com Balão RS nesta amostra de indivíduos sob risco de CEE. Podemos concluir que, apesar do Balão RS ter apresentado um bom desempenho na coleta de amostras citológicas do esôfago, a negatividade da expressão da imunocitoquímica da proteína p53 em todas as amostras sugere que seu uso não contribui para a melhora da efetividade diagnóstica da citologia. / Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus (SCCE) is one of the most aggressive and lethal digestive cancers. Unfavorable prognosis is common due to late diagnosis, resulting in low chances of curative treatment. Rio Grande do Sul is the leading Brazilian state in new cases, with an estimated 2008 prevalence of 19.73 new cases/100,000 male inhabitants and 7.58 new cases/100,000 female inhabitants. SCCE remains the most frequent histological type, contributing with 80% of the cases. Exfoliative cytology obtained with abrasive balloons has been used to attempt early diagnosis of SCCE. Although this technique collects good cytological samples from the esophageal mucosa, the low sensitivity of cytology precludes its use in clinical practice. In the current work the author studied the prevalence of p53 expression in cytologic smear collected by the RS Balloon in high risk individuals, and tested its yield in the cytological screening of SCCE and its precursor lesions. Asymptomatic individuals with at least one of the following risk factors for SCCE were included: a) current alcohol drinking (more than 40 g of alcohol/day); b) tobacco smoking (>10 cigarettes/day); c) maté drinking for more than 10 years; d) previous head and neck cancer. Exclusion criteria were: a) refusal to participate in the study; b) agitation that precludes the collection of cytologic material with the RS Ballon; c) esophageal varices; d) progressive dysphagia; e) unstable cirrhosis; f) upper digestive tract hemorrhage in the previous 30 days; g) metabolic encephalopathy; h) previous diagnosis of Zenker’s diverticulum. Between march/2006 and december/2007, 171 individuals were recruited and submitted to exfoliative cytology with RS Balloon, and esophageal biopsies guided by Lugol chromoendoscopy. Cytology samples were analyzed after Papanicolaou staining and p53 immunostaining. Biopsy samples were analyzed after Hematoxilin/Eosin staining and p53 immunostaining. RS Balloon cytological samples were inadequate in eight (4.7%) individuals who were excluded from the analysis. The final sample consisted of 163 individuals where 150 were male (92%), with ages ranging between 28 and 84 years old (mean 52.6 ± 12.0). Current tobacco smoke was observed in 141 patients (86.5%), with a median of 39.5 pack/year. Current alcoholism was found in 114 individuals, who consumed mainly distilled beverages, (median = 320 g of alcohol/day). Concomitant alcoholism and tobacco smoking were observed in 104 (63.8%) subjects. Daily Maté consumption was observed in 69.9%. Current smoking, daily Maté and alcohol drinking were observed in 77 individuals (47.2%). Previous head and neck cancer was the inclusion criterion in 42 patients (25.8%). Using the RS Balloon was quick, easy and well tolerated by patients (no complications observed). The cytological results were: 147 normal (90.2%), 10 benign reactive cellular changes (6.1%), 3 atypical squamous cells of undetermined significance (ASCUS) (1.8%), 1 low grade squamous intraepithelial lesion (LISL) (0.6%), 1 high grade squamous intraepithelial lesion (HSIL) (0.6%) and 1 squamous carcinoma (0.6%). Lugol chromoendoscopy showed unstained areas in 65 patients (40.1%). Biopsies from normally stained areas were diagnosed as normal in 110 (67.5%) and esophagitis in 53 (32.5%) individuals. Biopsies from unstained areas were diagnosed as normal in 23 (35.4%), esophagitis in 39 (60%), high grade dysplasia in 1 (1.5%), carcinoma in situ in 1 (1.5%), and invasive carcinoma in 1 (1.5%). Positive cytology (ASCUS, LSIL, HSIL, Carcinoma) collected by the RS balloon had a sensitivity of 66.7% (IC95% 22.0 – 93.6), a specificity of 97.5% (IC95% 96.7 – 98.0), a positive predictive value of 33.3% (IC95% 11 – 46.8), a negative predictive value of 99.4% (IC95% 98.5 – 99.9) and accuracy of 96.9% (IC95% 95.3 – 97.9) for the diagnosis of histopathological neoplastic lesions. Immunohistochemical expression of p53 protein was analyzed in 161 individuals, out of which 38 (23.6%) were positive, with basal layer expression in 29 (76.3%), middle layer expression in 8 (21.1%) and superficial layer in 1 (2.6%). Immunocytochemical expression of p53 protein in cytologic smear was negative in all cytology samples. In summary, even though the RS Balloon collected adequate samples, the negative results of immunocytochemical expression of p53 protein suggest that its use does not contribute to improving the performance of conventional cytology of the esophagus in the screening for SCCE and its precursor lesions. XIV

Câncer de pulmão é o tipo de câncer mais comum e letal em todo o mundo, contabilizando 1.3 milhões de mortes anualmente. Sozinho, ele é responsável por mais mortes que os outros três mais letais (mama, cólon e próstata) somados. Há registro de 160.000 mortes/ano nos Estados Unidos e 20.000 mortes/ano no Brasil devido a carcinoma de pulmão. O câncer de pulmão de não-pequenas células (NSCLC – do inglês nonsmall cell lung cancer) representa aproximadamente 85% dos casos. Apesar do conhecimento da biologia molecular destes tumores ter aumento muito, o prognóstico de NSCLS continua desfavorável, com uma sobrevida média de 10 meses. Um dos motivos deste mau prognóstico é a dificuldade relacionada a detecção precoce, de modo que a maioria dos pacientes diagnosticados com a doença apresenta estádios avançados, necessitando de tratamentos paliativos como a quimioterapia. A falta de avanço clínico se dá muitas vezes pela inabilidade de aplicação de conhecimentos moleculares ao tratamento. A agressividade tumoral está relacionada, entre outros fatores, à capacidade metastática e a resistência à quimioterapia. Carcinomas de pulmão são de difícil cura devido à sua grande capacidade metastática, fenômeno que requer alta mobilidade celular. Uma das principais proteínas encarregadas deste fenômeno é a cofilina-1. Esta proteína atua aumentando a taxa de despolimerização dos filamentos de actina (F-actina). A alta atividade dessa proteína foi correlacionada in vitro com maior invasividade em câncer de mama. A quimioterapia com uso de cisplatina (em combinação ou não com outras drogas) – e análogos com menos efeitos colaterais, como a carboplatina – tem se mostrado a escolha mais eficaz para pacientes com NSCLC avançado. Estes agentes alquilantes são, portanto, as drogas de escolha para o tratamento clínico de NSCLC, justificando a escolha dessa drogas para o estudo. A ação antitumoral dos agentes alquilantes se dá por dano ao DNA, promovendo apoptose; entretanto, após algumas sessões é comum que este tratamento perca eficácia em alguns pacientes. Diversos fenômenos moleculares podem ser atribuídos à essa resistência: maior inativação da droga, menor influxo da droga, insensibilidade das rotas apoptóticas e maiores níveis de reparo de DNA. Estudos prévios do nosso grupo correlacionaram altos níveis de expressão de cofilina-1 a uma maior resistência a agentes alquilantes em linhagens humanas de NSCLC. Por isso, com este trabalho objetivamos corroborar e reforçar o papel da proteína cofilina-1 na resistência a agentes alquilantes, onde células A549 foram submetidas a 2 abordagens: uma seleção de células intrinsecamente resistentes a cisplatina, e outra usando biologia molecular para super-expressar a cofilina-1 e posteriormente verificar um aumento na resistência. Nossos resultados mostraram que um aumento na resistência possivelmente está relacionado a um aumento no imunoconteúdo de cofilina-1, e que aumento no imunoconteúdo dessa proteína está associado a um aumento na resistência à cisplatina. Por essa razão, a cofilina-1 surge como uma possível e forte candidata para ser um biomarcador em câncer de pulmão de não pequenas células, não somente ditando o prognóstico, como também o melhor tratamento a ser escolhido para o paciente. / Lung cancer is the most common and lethal type of cancer in the world, and is responsible for 1.3 million deaths annually. Alone, it is responsible for more deaths than the other three most lethal cancers (breast, colon and prostate) together. There are 160,000 registered deaths/year in the United States an 20,00 death/year in Brazil from lung carcinoma. Cancer represents approximately 85% of the cases. Even though the knowledge of the molecular biology of these tumors is well known, the prognosis of NSCLC continues to be unfavorable, with an average of 9-11 months. One of the motives of this bad prognosis is the related difficulty of initial detection, because the symptoms of the majority of patients with the disease do not present until advanced stages, where palliative treatment is necessary like chemotherapy. The lack of clinical advance itself the can be given to the non-application of molecular knowledge to the treatment chosen. Tumoral aggression is related to the metastatic capacity and resistance to chemotherapy. Lung carcinomas are difficult to cure due to their great metastatic capacity, a phenomenon that requires highly cellular mobility. One of the principal proteins responsible for this phenomenon is cofilin-1. This protein acts by changing the cost of depolymerization of the actin filaments (F-actin). The high activity of this protein was correlated in vitro with more invasiveness in breast cancer. Chemotherapy with the use of cisplatin (in combination or not with other drugs)—and analogs with less collateral effects, like carboplatin—it has shown itself to be a more efficient choice for patients with advanced NSCLC. These alkylating agents are, therefore, the drugs of choice for the clinical treatment of NSCLC, justifying the choice of these drugs for the study. The anti-tumoral action of alkylating agents themselves causes DNA damage, promoting apoptosis; however, after some sessions it is common that this treatment lost efficacy in some patients. Diverse molecular phenomena can be attributed to that resistance: the more inactivation of the drug, the more drug efflux, insensibility to the apoptotic cycle and larger levels of DNA repair. Previous studies from our research group correlated high levels of expression of cofilin to a higher resistence to alkylating agents in human NSCLC cell lines. For this, with this work we try to corroborate and reinforce the role of the protein cofilin-1 on the resistance to alkylating agents. A549 cells were submitted via 2 approaches: the first was for the selection of cells intrinsically resistant to cisplatin, and the other used molecular biology to detect the overexpression of cofilin-,1 and after an increase in resistance was verified. Our data shows that the increase in resistance is possible correlated with an increase in the immunocontent of cofilin-1. A rise in the immunocontent of this protein was associated with an increase in resistance to cisplatin. Therefore, cofilin-1 becomes a possibly strong candidate as a biomarker in nonsmall cell lung cancer, not only predicting prognosis, but also helping to choose a better treatment for the patient.

CD55, CD59, CD35 e CD46 são proteínas de membrana que apresentam propriedades reguladoras da ativação da cascata do complemento. A deficiência na expressão destas proteínas está associada a uma menor proteção contra a ativação do sistema complemento, inclusive do complexo de ataque a membrana, levando à lise e morte celular. Pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) com citopenias parecem apresentar uma deficiência adquirida destas proteínas. Contudo, os mecanismos que modulam essa diminuída expressão continuam desconhecidos e o seu impacto nas manifestações do LES necessitam ser melhor estudados. O objetivo deste estudo foi avaliar o perfil de expressão de CD55, CD59, CD35 e CD46 em células do sangue periférico de pacientes com LES e a correlação com a presença de citopenias, atividade da doença e ativação do complemento. Foram realizadas análises por citometria de fluxo em leucócitos e eritrócitos de 100 SLE pacientes e 61 controles saudáveis. Neste trabalho foi identificada uma diminuição da expressão de CD55, CD59 e CD46, em pacientes com LES com linfopenia e neutropenia; apenas CD59 e CD35 estavam diminuídos em pacientes com LES com anemia, quando comparados com controles saudáveis. Além disso, foi observada uma correlação negativa entre a expressão de CD55 e de CD59 em neutrófilos e a atividade da doença (SLEDAI); uma correlação positiva entre a expressão de CD55 e CD35 em neutrófilos e CD55 nos linfócitos e o nível de C3; e uma correlação positiva com a expressão de CD35 nos eritrócitos e o nível C4. Os resultados obtidos no estudo sugerem que há uma alteração no padrão da expressão destas proteínas nas células do sangue periférico de pacientes com LES, e esta alteração parece estar correlacionada com a atividade da doença e / ou atividade do complemento.

Introdução: Recém-nascidos prematuros hospitalizados costumam receber manuseio mínimo com objetivo de protegê-los de estresse. Como resultado desta inatividade pode ocorrer aumento da reabsorção óssea e desmineralização. Objetivo: Avaliar a formação óssea de recém-nascidos prematuros antes e após um protocolo de fisioterapia motora, por meio dos marcadores bioquímicos fosfatase alcalina óssea específica (FAO) e deoxipiridinolina urinária (DPID). Método: Ensaio clínico randomizado que incluiu 30 recém-nascidos com idades gestacionais de até 35 semanas e peso adequado para a idade gestacional randomizados em grupo controle (GC) e grupo fisioterapia (GF). No GF foi aplicado o protocolo de fisioterapia motora que consistiu de 15 minutos diários de movimentos passivos com compressões articulares suaves, cinco dias por semana. Diariamente foram obtidos dados sobre alimentação e peso corporal. FAO e DPID foram coletados na entrada e na alta hospitalar, em ambos os grupos. Foi realizado teste de ANCOVA para comparar as médias dos grupos. Resultados: No início do estudo a idade gestacional, a idade gestacional corrigida, o peso de nascimento e o gênero foram similares entre os grupos. Na oferta de nutrientes, tempo de uso de nutrição parenteral total e ventilação mecânica os grupos mostraram-se homogêneos. No GF o aumento nos níveis de FAO foi de 22,44 ± 3,49 U/L após a intervenção, ao passo que o GC apresentou aumento de 2,87 ± 3,99 U/L (p= 0,003). No GF houve redução nos níveis de DPID de 28,21 ± 11,05 nmol/mmol, enquanto no GC houve aumento de 49,95 ± 11,05 nmol/mmol (p<0,001). Conclusão: Uma proposta de intervenção fisioterapêutica aplicada por meio de exercícios passivos e por um curto período de tempo (15 minutos), diariamente ao longo de quatro semanas, associada com adequada alimentação, resulta em efeitos favoráveis ao metabolismo ósseo dos recém-nascidos prematuros. Os benefícios da prevenção e do tratamento da doença metabólica óssea da prematuridade, além de uma alimentação adequada, devem incluir estes exercícios passivos com suaves compressões articulares a fim de melhorar a qualidade óssea do prematuro. / Introduction: Preterm infants need minimal handling in order to protect them from stress, resulting in bone resorption and demineralization. Objetives: To evaluate bone formation in newborn preterm infants before and after a physical therapy protocol, by means of biochemical markers bone-specific alkaline phosphatase (BAP) and urinary deoxypyridinoline (DPD). Method: Randomized controlled clinical trials included 30 newborn preterm infants with gestational ages of 35 weeks or less and appropriate weight for gestational age were randomized into control group (CG) and physiotherapy group (PG). Physical therapy protocol consisted of 15 minutes of daily passive movements with gentle joint compression, five days a week. Daily data were obtained on feeding and body weight. BAP and DPD were collected before and after intervention in both groups. ANCOVA test was performed to compare the means of both groups. Results: At baseline, gestational age and corrected gestational age, birth weight and gender were similar between groups. The supply of nutrients, time of use of Total Parenteral Nutrition and mechanical ventilation were similar among groups. The increase of BAP levels for PG was 22.44 ± 3.49 U/L, whereas CG presented an increase of 2.87 ± 3.99 U/L (p= 0.003). There was a reduction on DPD levels for PG of 28.21 ± 11.05 nmol/mmol, and an increase of 49.95 ± 11.05 nmol/mmol (p< 0.001) in GC. Conclusion: Physiotherapy intervention results in beneficial effects to bone metabolism of preterm infants and should be included in the standard care of preterm infants.

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