Orientador: Christiane Pienna Soares / Banca: Luis Octávio Regasini / Banca: Denise Crispim Tavares / Resumo: Atualmente, o câncer cervical é considerado a segunda causa mais comum entre as mulheres e encontra-se associado ao Papilomavírus Humano (HPV), que infecta células epiteliais escamosas, dando origem a grandes lesões. A nitensidina A é um alcalóide guanidínico isolado de Pterogyne nitens Tul. (Fabaceae), que possui atividade anti-inflamatória e anti-oxidante, além de um amplo aspecto de atividades biológicas que está sendo estudado. Foi testada nas concentrações de 20,0 a 0,25 µg/mL (diluição seriada 1:3) e nos tempos de 24 h e 48 h nas linhagens imortalizadas com HPV-16 (SiHa) e não imortalizadas (C33A). Para avaliar a citotoxicidade da nitensidina A o teste MTT foi realizado sendo possível observar um efeito concentração-resposta em duas linhagens testadas (SiHa e C33A, CI50 = 10,31 µg/mL e 11,91 µg/mL, respectivamente) por 24 h. Com o intuito de avaliar o potencial efeito indutor de apoptose, foi realizado o ensaio de anexina V por citometria de fluxo. Em ambas as linhagens e tempos de tratamento notaram-se uma morte mais relevante por apoptose precoce, sendo que há diferença apenas na maior concentração (20,0 g/mL) na linhagem SiHa, que também induz morte por apoptose tardia/necrose. Para completar esse ensaio foi realizado o teste do Hoechst-iodeto de Propídeo, diferenciando assim apoptose precoce, tardia e necrose. Na linhagem SiHa tratada por 24 h nas menores concentrações houve morte celular por apoptose precoce, e na maior concentração por apoptose tardia (81,4±1,4 %). Por 48 h, em todas as concentrações a morte celular foi por apoptose tardia. Na linhagem C33A em 24 h não foi observado morte celular significativa. Em 48 h, a maior concentração induziu apoptose tardia (57,7±20,6 %). O modelo de estudo de implante tumoral xenográfico de células SiHa... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Currently, cervical cancer has been considered the second most common among women and is associated with human papillomavirus (HPV) which infects squamous epithelial cells, resulting in major injuries. Nitensidine A is a guanidine alkaloid isolated from Pterogyne nitens Tul. (Fabaceae), which has anti-inflammatory and antioxidant, as well as a broad spectrum of biological activities being studied. It was tested at concentrations from 20.0 to 0.25 mg/mL (serial dilution 1:3) and for 24 h and 48 h in immortalized with HPV-16 (SiHa) and non-immortalized (C33A) cell lines. To evaluate the cytotoxicity of nitensidine A MTT test was performed and it was possible to observe a concentration-response effect in two tested lines (SiHa and C33A, IC50 = 10.31 mg/mL and 11.91 mg/mL, respectively) for 24 h. In order to assess the potential effect of inducing apoptosis, we performed the annexin V assay by flow cytometry. In both strains and treatment times were noted a death most significant by early apoptosis, and a difference only at highest concentration (20.0 mg/mL) in SiHa, which also induces death by late apoptosis / necrosis. To complete this test, it was performed the Hoechst-propidium iodide assay, thereby differentiating early, late apoptosis and necrosis. In SiHa treated for 24 h at lower concentrations there was cell death by early apoptosis, and late apoptosis at highest concentration (81.4 ± 1.4%). For 48 h at all concentrations cell death was by late apoptosis. In C33A at 24 h was not observed significant cell death. At 48 h, the highest concentration induced late apoptosis (57.7 ± 20.6 %). The study model of xenographic tumor implant of SiHa cells in nude mice BALB/c treated with nitensidine... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Os discursos da literatura de autoajuda são sucesso de público e vendas e encontram um terreno fértil de atuação na área da saúde, principalmente na área oncológica. Câncer é um termo genérico utilizado para designar doenças que avançam de modo diferente, mas que têm em comum certas características, tais como o crescimento de células anormais que se proliferam localmente, com potencial de invadir e atravessar barreiras, podendo levar a morte do sujeito se não forem erradicadas. Cada vez mais, o tratamento tem prolongado as vidas destas pessoas chamadas (sobre)viventes. Desta maneira, a tese tem as seguintes questões de pesquisa: como os discursos dos livros de autoajuda constroem sujeitos doentes de câncer, determinando e difundindo determinados modos de viver e desestimulando outros? Quais as condições de possibilidade desses discursos? Como tais discursos interpelam aqueles que os leem? As vertentes teóricas que norteiam este estudo utilizam a análise documental, voltada à análise de discurso com teorizações foucaultianas, para operar os enunciados de 13 livros de autoajuda escritos por (sobre)viventes de câncer. Aapropriei-me, principalmente, de conceitos encontrados nas obras A arqueologia do saber, As palavras e as coisas e A ordem do discurso. Esse estudo não teve como objetivo compreender qual seria a influência dos livros de autoajuda sobre os sujeitos ou desvelar segredos ocultos nos livros. Os discursos dos livros de autoajuda seguem uma narrativa que assemelha as encontradas no monomito, e desta maneita, governam e reforçam modos de viver que são pautados pela religiosidade cristã, felicidade e manutenção da produtividade econômica dos sujeitos. Tais discursos investem na subjetivação e docilização dos corpos, constituindo um currículo que ensina meios de viver com câncer na direção de construir uma nova vida. Além disso, buscam mudar os sentidos negativos atribuídos à doença, transformando-a em um evento que parece conferir características positivas aos (sobre)viventes. / The discourses of the self-help literature are public success and sales and find a fertile field of action in the health area, especially in the oncology area. Cancer is a generic term used to denote diseases that progress differently, but which have certain characteristics in common, such as the growth of abnormal cells that proliferate locally, with the potential to invade and cross barriers, which can lead to the death of the subject if are not eradicated. Increasingly, the treatment has prolonged the lives of these people called (over) living. In this way, the thesis has the following research questions: how do self-help book discourses construct cancer patients, determining and diffusing certain ways of living and discouraging others? What are the conditions of possibility of these speeches? How do such discourses challenge those who read them? The theoretical aspects that guide this study use the documentary analysis, focused on discourse analysis with Foucaultian theorizations, to operate the statements of 13 self-help books written by (about) living with cancer. I especially like concepts found in the works The Archeology of Knowledge, Words and Things, and The Order of Speech. This study was not intended to understand the influence of self help books on subjects or to uncover secrets hidden in books. The discourses of the self-help books follow a narrative that resembles those found in the monomito, and from this maneita, govern and reinforce ways of living that are based on Christian religiosity, happiness and maintenance of the economic productivity of the subjects. Such discourses invest in subjectivation and docilization of bodies, constituting a curriculum that teaches ways of living with cancer in the direction of building a new life. In addition, they seek to change the negative meanings attributed to the disease, transforming it into an event that seems to confer positive (over) living characteristics.

As céluals tumorais estão constantemente expostas a flutuações nas concentrações de nutrientes e oxigênio no microambiente tumoral. Através da ativação de diferentes vias de sinalização, as células tumorais sofrem uma reprogramação metabólica a fim de suportar as condições hostis impostas pelo microambiente tumoral. Uma das vias de sinalização ativada nessas condições é a autofagia, a qual tem sido considerada um dos principais mecanismos de sobrevivência celular em condições de estresse. Além disso, muitos medicamentos anti-câncer, como os agentes alquilantes, tem sido implicados na indução de autofagia. Apesar da autofagia contribuir com a sobrevivência da célula, uma superativação da via autofágica por períodos prolongados pode contribuir com a morte celular, o que faz com que o papel da autofagia no câncer seja ainda bastante debatido. Neste trabalho, buscou-se avaliar o papel da autofagia induzida em células de câncer colorretal da linhagem HCT116 continuamente cultivadas em baixa concentração de glicose e submetidas ao tratamento com o agente alquilante oxaliplatina. Os resultados demonstraram que a autofagia induzida em células HCT116 nessas condições exerce um papel citoprotetor, contribuindo para a resistência ao tratamento com oxaliplatina. A ativação da autofagia pelo tratamento com oxaliplatina em baixa concentração de glicose foi capaz de manter os níveis intracelualres de ATP e de reduzir a morte celular por apoptose. A utilização de inibidores ou de um ativador farmacológico da via autofágica, em combinação com a oxaliplatina, foi capaz de sensibilizar células HCT116 tratadas em baixa concentração de glicose, aumentando a morte celular por apoptose. Além disso, a indução de autofagia pela oxaliplatina foi mediada pela ativação de AMPK e inibição de mTOR. Estes dados demonstram que a ativação da autofagia em células de câncer colorretal HCT116 expostas a baixa concentração de glicose contribui para resistência ao tratamento com oxaliplatina. Estes dados também sugerem que a manipulação da via autofágica, pela sua inibição ou superativação, pode fornecer um maneira eficiente de limitar a progressão do tumor e aumentar a eficiência dos regimes quimioterápicos. / Tumor cells are constantly exposed to nutrients and oxygen concentration fluctuations at tumor microenvironment. Through activation of different signaling pathways, tumor cells undergo metabolic reprogramming to tolerate hostile conditions imposed by tumor microenvironment. One of the activated signaling pathways in such conditions is autophagy, which has been considered one of the central mechanisms of cell survival in stress conditions. Furthermore, many anticancer drugs, like alkylanting agents, have been implicated in autophagy induction. Despite autophagy contribution to cell survival, the autophagic pathway activation for prolonged periods may contribute to cell death, which creates extensively debates about the role of autophagy in cancer. In the present work we intended to evaluate the role of autophagy induced in colorectal cancer cells HCT116 grown continuously in low glucose concentration and treated with the alkylating agent oxaliplatin. Our results showed that autophagy induced in HCT116 cells in these conditions plays a cytoprotective role, contributing to oxaliplatin resistance. The activation of autophagy by oxaliplatin in low glucose concentration was able to maintain the intracellular levels of ATP and to reduce apoptotic cell death. The combined use of pharmacologic inhibitors or an activator of autohophagy with oxaliplatin was capable to sensitize HCT116 cells treated in low glucose concentration, increasing apoptotic cell death. Moreover, autophagy induction by oxaliplatin was mediated by the activation of AMPK and inhibition of mTOR. Our data demonstrate that autophagy activation in colorectal cancer cells HCT116 exposed to low glucose concentration contributes to the tolerance of oxaliplatin. These data also suggest that the manipulation of autophagic pathway, through its inhibition or hyperstimulation, may provide an effective manner of limiting tumor progression and increase chemotherapy effectiveness.

A autofagia tem sido alvo de extensas investigações nas pesquisas oncológicas devido ao seu papel dual na tumorigênese. Estudos recentes têm demonstrado que a autofagia pode ser ativada por agentes quimioterápicos e que esta ativação pode influenciar na resposta celular e afetar o resultado da terapia. Os papeis exercidos pela autofagia em resposta à quimioterapia são controversos e dependem do tipo e do contexto celular. Por um lado, a autofagia poderia atuar como um mecanismo de defesa na tentativa de evitar o estresse causado pelo dano ao DNA, porém, poderia também levar à morte celular dependendo da extensão do dano. A cisplatina é um agente quimioterápico amplamente utilizado no tratamento de diversos tipos de tumores, incluindo os cânceres de pulmão de células não-pequenas (NSCLC). Neste estudo foi investigado o papel da indução de autofagia pela cisplatina em células de câncer de pulmão H460. Para este fim, a cisplatina foi combinada com o indutor de autofagia rapamicina, o que resultou numa hiperestimulação da via autofágica, diminuindo consideravelmente a viabilidade celular. Além disso, foram utilizados os inibidores farmacológicos da autofagia 3-metiladenina e cloroquina. Em combinação com o tratamento da cisplatina, a inibição da autofagia pela 3-metiladenina não teve efeito na viabilidade celular. No entanto, o tratamento com cloroquina aumentou significativamente a viabilidade celular em relação ao tratamento isolado com a cisplatina. Em conjunto, estes resultados sugerem que a autofagia induzida pela cisplatina contribui para a eliminação das células de câncer de pulmão. / Autophagy has been the target of extensive investigation in oncology researches due to its dual role in tumorigenesis. Recent findings have demonstrated that autophagy can be activated by chemotherapeutical agents and that this activation may influence cellular responses and affect the results of therapy. The roles played by autophagy in response to chemotherapy are controversial and dependent on cell type and context. Autophagy could act as a defense mechanism in an attempt to avoid the stress caused by DNA damage, but it could also lead to cell death depending on damage extent. Cisplatin is one of the most effective chemotherapeutical agents used to treat several types of tumors including non-small cell lung cancer (NSCLC). In the present study we investigated the role of autophagy induction by cisplatin in H460 lung cancer cells. For this purpose, cisplatin was combined with the autophagy inducer rapamycin which resulted in autophagy overstimulation, considerably decreasing cell viability. Besides, the pharmacological inhibitors of autophagy 3-methyladenine and chloroquine were also used. Autophagy inhibition by 3-methyladenine had no effect on cell viability. However the treatment with chloroquine increased cell viability in comparison to cisplatin treatment only. Together these results suggest that autophagy induced by cisplatin contributes to lung cancer cells elimination.

Introdução: A Organização Mundial da Saúde estima que ocorram mais de um milhão casos novos de câncer de mama (CM) em todo o mundo por ano. No Brasil, este é o câncer mais freqüente no país entre as mulheres (excluindo-se câncer de pele não-melanoma). Além disso, o CM constitui-se na primeira causa de morte, por câncer, entre as mulheres brasileiras. Estima-se que 60% a 75% dos CM em mulheres acima de 50 anos são hormônio sensível. A terapia com tamoxifeno por 5 anos foi considerada o tratamento de primeira linha para CM hormônio responsivo por décadas. No entanto, cerca de 30% dos CM hormônio sensível, inicialmente, são resistentes ao tamoxifeno, e outros 40% irão desenvolver eventual resistência. Com isso, novas alternativas foram desenvolvidas e ensaios clínicos têm indicado que os inibidores da aromatase (IA) são superiores ao tamoxifeno, tanto em eficácia quanto na ocorrência de efeitos adversos (EA). Apesar dessas vantagens descritas, os IA também apresentam índices de falha de tratamento, bem como um perfil de EA que pode levar à redução da adesão ao tratamento. Até o momento, não existem biomarcadores sensíveis e específicos que permitam a identifcação de grupos de pacientes que venham a se beneficiar mais, nem quais são os mais suscetíveis aos EA dos IA. Objetivos: Analisar os efeitos de polimorfimos de base única (SNPs, do inglês single nucleotide polymorphisms) sobre desfechos clínicos e EA dos IA, bem como realizar um estudo farmacoeconômico de análise de custos em pacientes tratadas com IA em hospitais terciários do Sistema Único de Saúde (SUS). Metodologia/Resultados: 1) Revisão sistemática e metanálise: Foi realizada revisão sistemática e metanálise para determinar quais os SNPs do gene CYP19A1 associam-se a desfechos clínicos e EA em mulheres tratadas com IA. Doze estudos foram incluídos na análise final. Houve uma significativa heterogeneidade entre as populações amostrais estudadas, SNPs e desfechos investigados. Dessa forma, foi possível metanalisar apenas o SNP rs4646 com relação ao tempo de progressão (TTP, do inglês time to progression) em mulheres com CM metastático tratadas com IA; as portadora da variante de rs4646 possuem TTP significativamente elevado quando comparadas a portadoras do alelo selvagem (Hazard Ratio (HR)=0.51 [95%CI=0.33-0.78], p=0.002). Mais da metade dos estudos incluídos (n = 7/12) analisaram associação entre SNPs do gene CYP19A1 e EA; embora uma associação estatisticamente significativa com efeitos adversos músculo-esqueléticos e sintomas vasomotores tenha sido encontrada, os resultados não se reproduziram em outras publicações, sugerindo a necessidade de mais estudos no assunto. 2) Análises farmacogenéticas: Nesta etapa do estudo foram incluídas 190 mulheres com CM e que fizeram uso de IA por pelo menos 4 semanas, oriundas de 3 diferentes hospitais do Rio Grande do Sul. As análises farmacogenéticas foram feitas por meio do estudo de 12 SNPs em quatro genes (CYP19A1, ESR1, HSD17B1 e TCL 1A). Foram encontradas associação entre o rs2830 e menores índices de remissão (OR=0,46; IC 95%= 0,22-0,93; p=0,032); entre o rs7176005 e menor ocorrência de sobrevida livre de doença (OR= 0,42; IC95%= O, 18-0,94; p=0,036); e entre o rs700519 e maior de sobrevida livre de doença (OR= 4,95, IC 95%= 1,01-35,4). Com relação aos EA dos IA, encontraram-se associação entre VMS e rs7176005 (p=0,038), além de associação entre os rs10046 e rs2830 com menores índices de ocorrência de disfunção articular (p=0,002) e osteoporose (p=0,042), respectivamente. 3) Análise farmacoeconõmica: Foi realizada análise dos custos relacionados ao uso dos três IAs no contexto do sistema do SUS brasileiro. Os custos finais, somatório dos dois períodos (inicial e seguimento de 12 meses), diferiram de forma significativa entre os três IA (p=0,014). O custo final mensal para tratamento do CM com uso de anastrozol teve uma mediana de R$188,03 (IQR=87,94-313,63), sendo significativamente inferior ao custo de tratamento com letrozol (mediana R$244,44; IQR=151,42-432,95) (p=0,026). Conclusões: Os dados fármaco-epidemiológicos apresentados nesse trabalho reforçam a existência de associação de polimorfismo& de genes envolvidos no metabolismo e mecanismo de ação dos IA com desfechos clínicos e freqüência de EA adversos em mulheres com CM tratadas com essas medicações. Além disso, demonstrou-se que existem diferenças significativas nos custos de tratamento com IA em pacientes atendidas no sistema de saúde público brasileiro, indicando que estudos mais detalhados são necessários na otimização dos recursos para saúde. / lntroduction: The World Health Organization estimated that there are over one million new cases of breast cancer (BC) worldwide per year. In Brazil, this is lhe most frequent cancer among women in the country (excluding non-melanoma skin cancer). In addition, BC constitutes lhe first cause of death from cancer among Brazilian women. lt is estimated that 60% to 75% of BC in women over 50 are hormone sensitiva. For decades, therapy with tamoxifen for 5 years was considered first-line treatment for hormone responsive BC. However, approximately 30% of hormone sensitiva BC is initially resistant to tamoxifen, and another 40% will develop possible resistance. Therefore, new altematives have been developed and clinicai trials have shown that aromatase inhibitors {AI} are superior to tamoxifen in both efficacy and adversa effects (AE). Despite the advantages described, AI also have failure rates of treatment as well as an AE profile that can lead to reduced adherence to treatment. To date, there are no specific sensitiva biomarkers that allow identification of which patient groups may have greater benefits, nor which are more susceptible to AE from AI. Objectives: To analyze lhe effects of single nucleotide polymorphisms (SNPs), on clinicai outcomes and the AE from AI, as well as conduct a pharmacoeconomic study of cost analysis in patients treated with AI in public tertiary hospitais (SUS - Sistema Único de Saúde). Methodology/Results: 1) Systematic review and metaanalysis: systematic review and meta-analysis were performed to determine which SNPs of the CYP19A1 gene are associated with clinicai outcomes and AE in women treated with AI. Twelve studies were included in lhe final analysis. There was significant heterogeneity among the population samples studied, SNPs, and outcomes investigated. Thus, it was possible to meta-analyze only the SNP rs4646 with respect to time to progression {TTP}, in women with metastatic BC treated with AI; lhe carriers of lhe rs4646 variant have significantly increased TTP compared to the wild type allele carriers (Hazard Ratio (HR)=0.51 [95% CI=0.33- 0.78], p=0.002). More than half of the included studies (n=7/12) analyzed lhe association between SNPs of lhe gene CYP19A 1 and AE; although a statistically significant association of adversa effects with musculoskeletal and vasomotor symptoms has been found, the results were not reproduced in other publications, suggesting the need for more studies on the subject. 2) Pharmacogenetic analysis: In this stage of the study, 190 women with BC who used AI for at least four weeks, coming from 3 different hospitais in Rio Grande do Sul, were included. The pharmacogenetic analyzes were made through the study of 12 SNPs in four genes (CYP19A1, ESR1, HSD17B1, and TCL1A). Association was found between rs2830 and lower remission rates (OR=0.46; 95% Cl= 0.22 to 0.93; p=0.032); between rs7176005 and a lower incidence of disease-free survival (OR=0.42, 95% CI=0.18 to 0.94; p=0.036); and between rs700519 and increased disease-free survival (OR=4.95, 95% Cl= 1.01 to 35.4). Regarding AE from AI, found an association between VMS and rs7176005 (p=0.038), and association between rs10046 and rs2830 with lower rales of occurrence of articular dysfunction (p=0.002) and osteoporosis (p=0.042), respectively. 3) pharmacoeconomic analysis: Analysis of the costs related to the use of the three Ais in the context of the Brazilian public health system (SUS) was performed. The final costs, sum of the two periods (initial and follow-up of 12 months), differed significantly between the three AI (p=0.014). The final monthly cost for BC treatment with anastrozole had a median of R$ 188.03 (IQR=87.94 to 313.63) and was significantly lower than the cost of treatment with letrozole (median R$ 244.44; IQR=151.42 to 432.95) (p=0.026). Conclusions: The pharmaco-epidemiological data presented here reinforce the existence of association of gene polymorphisms involved in the metabolism and mechanism of action of AI with clinicai outcomes and the frequency of AE variations in women with BC treated with these medications. In addition, it was shown that there are significant differences in treatment costs with AI in patients treated in the Brazilian public health system, indicating that more detailed studies are needed in the optimization of health resources.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Nanociências e Nanobiotecnologia, 2014. / Submitted by Albânia Cézar de Melo (albania@bce.unb.br) on 2014-10-15T15:34:23Z No. of bitstreams: 1 2014_MosarCorreaRodrigues.pdf: 5058878 bytes, checksum: ac09311e30d09952917525297a0f169f (MD5) / Approved for entry into archive by Tania Milca Carvalho Malheiros(tania@bce.unb.br) on 2014-10-17T12:35:24Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_MosarCorreaRodrigues.pdf: 5058878 bytes, checksum: ac09311e30d09952917525297a0f169f (MD5) / Made available in DSpace on 2014-10-17T12:35:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_MosarCorreaRodrigues.pdf: 5058878 bytes, checksum: ac09311e30d09952917525297a0f169f (MD5) / O câncer de mama é o segundo tipo de câncer mais incidente no mundo, acometendo uma a cada oito mulheres. Os tratamentos utilizados atualmente para o câncer de mama não apresentam o índice terapêutico desejado e, diante disso, a emergente terapia fotodinâmica (TFD) vem despertando bastante atenção no tratamento de neoplasias. Fundamentada em três componentes básicos, luz no comprimento de onda específico, fotossensibilizante (FS) e oxigênio, a TFD é considerada bastante segura e eficaz. Uma das limitações da TFD está relacionada à natureza hidrofóbica apresentada pela maioria dos FS. Nesse sentido, o presente estudo teve como objetivo analisar a utilização de dois agentes fotossensibilizantes: extrato de crajiru (ECr) e o cloreto de alumínio-ftalocianina (AlFtCl), associados em duas nanoemulsões independentes, como mediadores da TFD aplicados em ensaios celulares de tumor de mama 2D e 3D. As nanoformulações obtidas (NE-ECr/NE-AlFtCl) apresentaram diâmetro hidrodinâmico de cerca de 30 nm, foram monodispersas e com carga de superfície levemente negativa. As NE-ECr apresentou pico de absorção de λ=668 nm e emissão de fluorescência (excitação em 350 nm) de λ=676. A NE-AlFtCl apresentou pico de absorção de λ=676 nm e emissão de fluorescência (excitação em 350 nm) de λ=680. Ademais, as duas nanoformulações apresentaram excelente capacidade de produzir espécies reativas de oxigênio (ERO). Foi conferida também uma excelente estabilidade nas condições a 4 °C e a ~25°C, sendo possível preservar as propriedades fotofísicas e fisicoquímicas das nanofomulações pelo máximo tempo testado, i.e., 365 dias. Tanto a NE-ECr (0,125 mg/mL) quanto a NE-AlFtCl (0,125 μM) expostas por 15 minutos às células tumorais MCF-7, separadamente, apresentaram-se interiorizadas no citoplasma dessas células. Os efeitos citotóxicos ocasionados nas células foram exclusivamente pela ação das duas nanoformulações quando irradiadas. As células MCF-7 submetidas à TFD mediada pelas diferentes concentrações de NE-ECr apresentaram CC50 de 0,0013 mg/mL e CC100 de 0,007 mg/mL. Nas mesmas condições, foram observadas para células MCF-10A CC50 e CC100 de 0,0048 mg/mL e de 0,020 mg/mL das NE-ECr, respectivamente. Também foi observada uma recuperação mais lenta das células tumorais quando comparadas às não tumorais. As NE-ECr mediadoras da TFD também se apresentaram bastantes citotóxicas contra os esferoides das células MCF-7. Nos experimentos realizados com as NE-AlFtCl, as células MCF-7 foram submetidas à TFD mediada pelas diferentes concentrações, agora das NE-AlFtCl, apresentando CC50 de 0,0028 μM e CC100 de 0,093 μM. Nas mesmas condições, foram observadas para células MCF-10A CC50 e CC100 de 0,0058 μM e de 0,625 μM das NE-AlFtCl, respectivamente. MCF-7 apresentaram-se mais lentas quanto à recuperação por diferentes tempos após a TFD. Quando os esferoides foram expostos a diferentes concentrações das NE-AlFtCl-TFD por 60 minutos, houve uma maior citotoxicidade em relação ao tempo de 30 minutos. Conclui-se que as NE-ECr e as NE-AlFtCl são estáveis a diferentes condições por longos períodos de tempo, e que as duas nanoemulsões, quando utilizadas como mediadoras da TFD, independentemente, foram citotóxicas contra células tumorais com maior intensidade do que a exercida sobre células não tumorais. A TFD mediada pelas NE-ECr ou NE-AlFtCl também apresentou efeito citotóxico contra esferoides de células MCF-7. _________________________________________________________________________ ABSTRACT / Breast cancer is the second most frequent type of cancer in the world, affecting one in eight women. Current treatments for breast cancer do not present the desired therapeutic index binging attention, therefore, to the emerging photodynamic therapy (PDT), which has been attracting much attention for the treatment of neoplasies. Based on three basic components, light in specific wavelength, photosensitizer (PS) and oxygen, PDT is considered very safe and effective. One of the limitations of PDT is related to the hydrophobic nature presented by the majority of the PS. In this sense, the present study aimed at analyzing the use of two photosensitizing agents: crajiru extract (ECr) and aluminum phthalocyanine chloride (AlFtCl), associated in two independent nanoemulsions, as PDT mediators applied in cellular assays of 2D and 3D breast tumors. The nanoformulations obtained (NE-ECr/NE-AlFtCl) had a hydrodynamic diameter of about 30 nm, were monodisperse and had a slightly negative surface charge. The NE-ECr showed absorption peak of λ = 668 nm and fluorescence emission (excitation at 350 nm) of λ = 676. The NE- AlFtCl showed absorption peak of λ = 676 nm and fluorescence emission (excitation at 350 nm) of λ = 680. Moreover, both nanoformulations showed excellent capacity to produce reactive oxygen species (ROS). We also observed excellent stability conditions at 4 °C and ~ 25 °C, which showed that it is possible to preserve the physicochemical and photophysical properties of the nanoformulations during the maximum tested period, i.e. 365 days. Both NE-ECr (0.125 mg/mL) and NE-AlFtCl (0.125 μM) separately exposed for 15 minutes to the MCF-7 tumor cells presented themselves internalized into the cytoplasm of these tumor cells. The cytotoxic effects on cells were caused solely by the action of both nanoformulations when irradiated. MCF-7 cells undergoing PDT mediated by different concentrations of NE-ECr showed CC50 of 0,0013 mg/mL and CC100 of 0,007 mg/mL. Under the same conditions, we observed for MCF-10A CC50 and CC100 of 0,0048 mg/mL e of 0,020 mg/mL of NE-ECr, respectively. Slower recovery of tumor cells was also observed when compared to that of non-tumor cells. NE-ECr as PDT mediators also presented significant cytotoxicicity against spheroids of MCF-7 cells. In the experiments with NE-AlFtCl, MCF-7 cells were subjected to PDT mediated by different concentrations mediated of NE-AlFtCl, this time presenting CC50 of 0,0028 μM and CC100 of 0,093 μM. Under the same conditions, we observed for MCF-10A CC50 and CC100 of 0,0058 μM and of 0,625 μM of NE-AlFtCl, respectively. Recovery of MCF-7 was slower for different periods after PDT. When spheroids were exposed to different concentrations of NE-AlFtCl-PDT for 60 minutes, there was higher cytotoxicity when compared to those exposed for 30 minutes. We conclude that the NE-ECr and the NE-AlFtCl are stable under different conditions for long periods of time, and that both nanoemulsions, when used as mediators of PDT, independently, presented cytotoxicicity to tumor cells in a stronger intensity than that exerted on non-tumor cells . PDT mediated by NE-ECr or NE-AlFtCl also showed cytotoxic effect against spheroids of MCF-7 cells.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade em Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2014. / Submitted by Albânia Cézar de Melo (albania@bce.unb.br) on 2014-10-24T15:21:06Z No. of bitstreams: 1 2014_RubensSantosSamuelAlmeida.pdf: 2610665 bytes, checksum: 27c9282e87024c46e2e4d9b9fff37dbe (MD5) / Approved for entry into archive by Tania Milca Carvalho Malheiros(tania@bce.unb.br) on 2014-10-24T15:50:26Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_RubensSantosSamuelAlmeida.pdf: 2610665 bytes, checksum: 27c9282e87024c46e2e4d9b9fff37dbe (MD5) / Made available in DSpace on 2014-10-24T15:50:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_RubensSantosSamuelAlmeida.pdf: 2610665 bytes, checksum: 27c9282e87024c46e2e4d9b9fff37dbe (MD5) / Muitos fatores são caracterizados como desencadeadores do câncer como os fatores genéticos e a desregulação nos processos de sinalização celular. O acúmulo de mutações em células normais está nos fatores genéticos ligados a carcinogênese e a localização dessas mutações no genoma possui um papel fundamental. Até o momento, diversas mutações têm sido descritas em genes importantes relacionados à carcinogênese mamária. Desregulação nos processos de sinalização celular levam por vezes ao amento da proliferação celular característica fundamental para o desenvolvimento do câncer. Genes da família MYLK (Miosin Light Chain Kinase) codificam proteínas do tipo serina/treonina quinase inicialmente identificados como responsáveis pela fosforilação da cadeia leve da miosina. Estudos anteriores identificaram mutações no gene MYLK4 como de grande importância no câncer de mama. Estudos mostram que um aumento da expressão dos genes MYLK1 e MYLK2 estão relacionados com a carcinogênese mamária. Os membros desta família não foram totalmente caracterizados. Este estudo buscou investigar uma possível relação entre o MYLK4 e o câncer de mama. Foi constatado que a frequência de mutações no gene MYLK4 é baixa tanto em linhagens celulares quanto em amostras clínicas de câncer de mama. Ainda, observamos uma superexpressão do gene em linhagens celulares de câncer de mama e uma maior expressão em mama quando comparado com outros tipos de tecidos normais. A análise por imunohistoquímica em amostras clínicas parafinizadas demonstrou uma maior expressão do MYLK4 no tecido tumoral e presença em tecido normal. Analisando sua expressão em um número maior de amostras clínicas tumorais pareadas com sua contra parte normal ou não, não foram observadas alterações significativas na expressão do MYLK4 apenas uma grande variância em sua expressão. Ensaio de superexpressão do MYLK4 em linhagem celular normal demonstrou um aumento na proliferação celular in vitro. Os dados em conjunto apontam para um possível envolvimento do MYLK4 no crescimento celular em tumores que apresentem superexpressão deste gene. _________________________________________________________________________ ABSTRACT / Many factors are characterized as causes of cancer such as genetic factors and deregulation of cellular signaling processes. The accumulation of mutations in normal cells is linked to genetic factors in carcinogenesis and the location of these mutations in the genome plays a key role. To date, several mutations have been described in important genes related to mammary carcinogenesis. Disruption in cellular signaling process sometimes leads to increased cell proliferation, critical to the development of cancer. The MYLK (Light Chain Kinase Miosin) gene family encodes proteins of the serine / threonine kinase family originally identified as responsible for the phosphorylation of myosin light chain. Previous studies have identified mutations in the gene MYLK4 to be important in breast cancer. Studies have shown that increased expression of genes MYLK1 and MYLK2 are related to mammary carcinogenesis. Members of this family have not been fully characterized. This study sought to investigate a possible relationship between MYLK4 and breast cancer. It has been found that the frequency of mutations in the gene MYLK4 is low in both cell lines and clinical samples of breast cancer. Also, we observed a gene overexpression in cell lines of breast cancer and increased expression in normal cells of breast cancer when compared with other types of normal tissues. Analysis by immunohistochemistry in paraffin embedded clinical samples showed an increased expression of MYLK4 in tumor tissue and its presence in normal tissue. Analyzing its expression in a larger number of clinical tumor samples paired with its counterpart normal part or not, no significant changes were observed in the expression of MYLK4 just a great variance in their expression. Assay overexpressing MYLK4 normal cell line showed increase on cell proliferation in vitro. This data together suggest a possible involvement of MYLK4 in cell growth in tumors that exhibit overexpression of this gene.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Psicologia, Programa de Pós-Graduação em Processos de Desenvolvimento Humano e Saúde, 2014. / Submitted by Ana Cristina Barbosa da Silva (annabds@hotmail.com) on 2014-11-07T14:36:19Z No. of bitstreams: 1 2014_JucileiaRezendeSouza.pdf: 10986989 bytes, checksum: e29490569022e792e84b8c1f25f554d8 (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2014-11-10T13:31:22Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2014_JucileiaRezendeSouza.pdf: 10986989 bytes, checksum: e29490569022e792e84b8c1f25f554d8 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-11-10T13:31:22Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2014_JucileiaRezendeSouza.pdf: 10986989 bytes, checksum: e29490569022e792e84b8c1f25f554d8 (MD5) / A presente pesquisa teve como objetivo elaborar e validar um instrumento de triagem psicológica para identificar pacientes oncológicos com risco de má adaptação, possibilitando o encaminhamentoprecoce para acompanhamento psicológico. Para tal, elaborou-se um modelo teórico sobre o processode ajustamento em oncologia, baseado em informações presentes na literatura que indicaram que aadaptação psicológica depende, em grande parte, da forma como os pacientes percebem a doença,enfrentam os estressores associados e da qualidade da rede de suporte social. A pesquisa foi divididaem três estudos sucessivos: Estudo 1 – elaboração do instrumento; Estudo 2 – análise da validade efidedignidade; Estudo 3 – análise da validade preditiva e normatização. No Estudo 1 realizou-se umarevisão sistemática da literatura entre 2002 e 2012 na busca de preditores significativos de adaptaçãopsicológica e selecionou-se os mais prevalentes: enfrentamento, suporte social, percepção de doença,afetividade negativa/distress. Em seguida, selecionou-se itens de escalas que avaliavam tais preditorespara compor o instrumento denominado Indicador de Risco Psicológico em Oncologia (IRPO). NoEstudo 2, o IRPO foi aplicado a 300 pacientes com câncer – 192 mulheres e 108 homens – e realizouseanálises fatorial e de confiabilidade. Foram identificados cinco fatores em 27 itens: distress(=0,902); suporte social emocional (=0,838); enfrentamento ativo (=0,706); suporte socialinstrumental (=0,904); percepção negativa da doença (=0,783). Também identificou-se bom índicede confiabilidade (=0,90) para o escore geral, denominado Índice Geral de Risco (IGR). Em relaçãoao IGR, considerando que a literatura indica que em média 40% dos pacientes com câncerapresentarão dificuldade para se adaptar (percentil 60), estabeleceu-se o escore 59 como ponto decorte. As correlações entre os fatores e as variáveis sociodemográficos e médico-clínicas refletiramresultados identificados na literatura. No Estudo 3, a validade preditiva do IRPO foi avaliadautilizando-se a Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HAD) como critério e testou-se omodelo teórico desenvolvido. Participantes: 98 pacientes - 74 mulheres e 24 homens. Além de manterboa estabilidade em sua estrutura fatorial, as análises de regressão linear mostraram boa capacidadepreditiva em relação a HAD (R2=0,594). Diferente do previsto no modelo teórico inicial, identificouseefeito de mediação do fator enfrentamento ativo em relação aos fatores suporte social emocional einstrumental. Verificou-se que a variável sexo contribuiu para aumentar a capacidade explicativa domodelo (R2=0,649). Em relação ao ponto de corte, verificou-se similaridade com o Estudo 2: escore55 pelo percentil 60 e escore 56 pela análise de regressão múltipla. Optou-se pelo escore 55,considerando que a sensibilidade é um aspecto mais importante em instrumentos de triagem. Quanto àvalidade discriminante, o IRPO distinguiu apenas entre o sexo dos participantes. Com base nos resultados verificou-se, em termos gerais, que o IRPO apresenta parâmetros psicométricos adequados e generalizáveis para a população de pacientes adultos com câncer, que não estejam em cuidados paliativos exclusivos. Sendo assim, o IRPO pode contribuir para a triagem psicológica, identificando pacientes em risco de má adaptação e favorecendo seu atendimento em serviços de psicologia, o que pode contribuir para a qualidade da atenção prestada em oncologia. ______________________________________________________________________________ ABSTRACT / The objectives of this research were to develop and validate a psychological screening instrument inorder to identify cancer patients at risk for poor adjustment, allowing the early referral forpsychological counseling. To this end, was elaborated a theoretical model about adjustment process inoncology based on information available in the literature that indicated that psychological adaptationdepends largely on the way that patients perceive illness, coping with associated stressors and thequality of the social support network. The research was divided into three successive studies: Study 1- development of the instrument; Study 2 - analysis of validity and reliability; Study 3 - analysis ofpredictive validity and standardization. In Study 1 was conducted a sistematic review of literaturebetween 2002 and 2012, in the search for significant predictors of psychological adaptation and it wasselected the most prevalent: coping, social support, perception of illness, negative affectivity/distress.Then, were selected items of scales that measured such predictors to compose the instrument entitledPsychological Risk Indicator in Oncology (PRIO). In Study 2, the PRIO was administered to 300cancer patients - 192 women and 108 men - and was carried out factorial and reliability's analysis.Five factors were identified in 27 items: distress (α = 0.902); emotional social support (α = 0.838);active coping (α = 0.706); instrumental social support (α = 0.904); negative perception of illness (α =0.783). Also was identified good level of reliability (α = 0.90) for the general test score, intitledGeneral Risk Index (GRI). Regarding the GRI, considering that literature suggests that on average40% of cancer patients will present difficulty to adapting (60th percentile), it was established the score59 as the cut-off point. The correlations between the factors, and the sociodemographic and medicalclinicalvariables reflected outcomes from literature. In Study 3, the predictive validity of PRIO wasassessed using the Hospital Anxiety and Depression Scale (HAD) as a criterion and the developedtheoretical model was tested. Participants: 98 patients - 74 women and 24 men. In addition tomaintaining good stability in its factorial structure, linear regression analysis demonstrated goodpredictive power regarding HAD (R2 = 0.594). Different from initial theoretical model it wasidentified mediation effect of active coping factor on the emotional and instrumental social supportfactors. It was found that sex contributed to increase the explanatory power of the model (R2 = 0.649).Regarding the cut-off point, there was similarity with Study 2: score 55 by 60th percentile and score56 by multiple regression analysis. It was chosen the score 55, considering that sensitivity is a mostimportant aspect of screening tools. Regarding discriminant validity, the PRIO has distinguished onlyamong the gender of the participants. Based on the outcomes it was verified, in general terms, that thePRIO has good and generalizable psychometric properties for the adult cancer patients population whoare not in exclusive palliative care. Thus, the PRIO can contribute to psychological screening,identifying patients at risk of poor adaptation and favoring its attendance in psychological services,which can contribute to the quality of care provided in oncology.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Programa de Pós-Graduação em Nanociência e Nanobiotecnologia, 2015. / Submitted by Ana Cristina Barbosa da Silva (annabds@hotmail.com) on 2015-04-14T17:52:22Z No. of bitstreams: 1 2015_MarianaPereiradaSilva.pdf: 30286768 bytes, checksum: d803f173ffbb063c11e6ae4f092d51c2 (MD5) / Approved for entry into archive by Raquel Viana(raquelviana@bce.unb.br) on 2015-04-15T12:01:41Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_MarianaPereiradaSilva.pdf: 30286768 bytes, checksum: d803f173ffbb063c11e6ae4f092d51c2 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-04-15T12:01:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_MarianaPereiradaSilva.pdf: 30286768 bytes, checksum: d803f173ffbb063c11e6ae4f092d51c2 (MD5) / O uso de nanopartículas magnéticas (NPM) na biotecnologia e na medicina é um tema em destaque e que já conta com aplicações efetivas e outras em pleno avanço tecnológico. Pelas suas dimensões reduzidas, as NPMs têm facilidade para transitar em diversos compartimentos do organismo e, também pela possibilidade de serem funcionalizadas com ligantes específicos, podem se acumular nos tecidos tumorais. Dessa forma, em diversas aplicações biomédicas, as NPMs são utilizadas, tanto para fins terapêuticos, como para fins diagnósticos – ou simultaneamente com a função “teranóstica”. Dentre as diversas potenciais aplicações terapêuticas, esse trabalho é focado na elaboração de materiais para aplicações no tratamento contra o câncer por hipertemia. O objetivo desse estudo é o de estabelecer, estudar e otimizar uma rota de síntese em meio aquoso, por precipitação homogênea, para síntese de nanopartículas magnéticas alongadas, assim como estudar suas propriedades magnetotérmicas, visando aplicações em magnetohipertermia. A síntese da nanopartículas foi realizada por meio da coprecipitação de Fe2+ e Fe3+ em meio alcalino a 95 ºC. Com a finalidade de se obter nanopartículas magnéticas alongadas, vários parâmetros de síntese foram verificados, principalmente a natureza química e a concentração da fonte de íons OH-. Além disso, a presença ou ausência e a natureza e a concentração de ânions complexantes (SO4 2-) também foi verificada como fator para geração de estruturas magnéticas alongadas. Dois tipos de base foram testadas para a síntese das nanoestruturas magnéticas, uma base convencional (NH4OH) e CO(NH2)2, uma base que gera OH- homogeneamente, por decomposição. Os resultados mostraram que, apesar da presença de SO4 2- (agente catalisador de forma), nanopartículas magnéticas alongadas foram obtidas somente na presença de CO(NH2)2. Apesar de se utilizar a CO(NH2)2 como agente precipitante, nanopartículas magnéticas alongadas somente foram obtidas na presença de SO4 2-. Nas concentrações estudadas, nanopartículas maiores foram obtidas em maior quantidade de SO4 2-. A variação do pH em função do tempo de síntese também foi avaliada, quando o NH4OH foi utilizado, o pH, bastante alto imediatamente a adição desse reagente, vai diminuindo a medida que o sistema entra em refluxo e a amônia é volatilizada. No caso da CO(NH2)2, à medida que esse reagente se decompõe, o pH aumenta homogeneamente. Para as duas concentrações de CO(NH2)2 estudadas, dois grupos de NPs foram obtidos em diferentes tempos de síntese. Em ambos os casos, as fases goethita e magnetita foram observadas, sendo que, com a evolução do tempo a fase deu lugar à magnetita. Os testes de magnetohipertermia mostraram que, para as nanopartículas alongadas, a variação de temperatura é proporcional ao campo alternado aplicado e sensível às diferentes frequências. / The use of magnetic nanoparticles (NPM) in biotechnology and medicine is a major theme and which already has effective applications and other technological advance in full. By its smaller size, the NPMs have facility to carry over into the various compartments of the body and also by the possibility of being functionalized with specific ligands, can accumulate in tumor tissues. Thus, in various biomedical applications, NPMs are used both for therapeutic purposes, such as for diagnostic purposes - or simultaneously with "teranóstica" function. Among the many potential therapeutic applications, this work is focused on the development of materials for applications in cancer treatment by hyperthermia. The aim of this study is to establish, study and optimize a route of synthesis in aqueous medium, by homogeneous precipitation, for synthesis of elongated magnetic nanoparticles, and to study their properties magnetotérmicas, aiming at applications in magnetohyperthermia. Synthesis of nanoparticles was performed by co-precipitation of Fe3+ and Fe2+ in an alkaline medium at 95 °C. In order to obtain elongated magnetic nanoparticles, several synthesis parameters were observed, particularly the chemical nature and concentration of the source of OH- ions. Moreover, the presence or absence and the nature and concentration of complexing anions (SO4 2-) was also found as a factor for generation of elongate magnetic structures. Two basic types were tested for the synthesis of magnetic nanostructures, a conventional basic (NH4OH) and CO(NH2)2, that generates a base OH- homogeneously by decomposition. The results showed that, despite the presence of SO4 2- (catalyst form), elongated magnetic nanoparticles were obtained only in the presence of CO(NH2)2. Although using CO(NH2)2 as the precipitating agent, elongated magnetic nanoparticles were obtained only in the presence of SO4 2-. The concentrations studied larger nanoparticles were obtained in greater quantity of SO4 2-. The variation of pH due to the synthesis time was also evaluated, when the NH4OH was used, pH, very high immediately by the addition of this reagent will diminish as the system enters reflux and ammonia is volatilized. In the case of CO(NH2)2, as this reagent is decomposed, increasing the pH homogeneously. For the two concentrations of CO(NH2)2 study, two groups of NPs were collected in different times of synthesis. In both cases, goethite and magnetite phases were observed, whereas, with the time evolution phase was replaced with magnetite. Magnetohyperthermia tests showed that for the elongated nanoparticles, the temperature variation is proportional to the applied alternating field and sensitive to different frequencies.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade em Ciências da Saúde, Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2013. / Submitted by Albânia Cézar de Melo (albania@bce.unb.br) on 2013-03-05T12:24:08Z No. of bitstreams: 1 2012_MairaAzevedoFeitosaAraujo.pdf: 2203133 bytes, checksum: 14d6393d76f3384bb0d2ce1953a8eebd (MD5) / Approved for entry into archive by Luanna Maia(luanna@bce.unb.br) on 2013-03-05T15:35:00Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_MairaAzevedoFeitosaAraujo.pdf: 2203133 bytes, checksum: 14d6393d76f3384bb0d2ce1953a8eebd (MD5) / Made available in DSpace on 2013-03-05T15:35:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_MairaAzevedoFeitosaAraujo.pdf: 2203133 bytes, checksum: 14d6393d76f3384bb0d2ce1953a8eebd (MD5) / O câncer é descrito como uma doença que é desencadeada por fatores genéticos e epigenéticos. Dentre as manifestações epigenéticas ligadas à carcinogênese a desregulação nas modificações pós-traducionais que ocorrem nas caudas das histonas tem um papel de grande importância. Vários são os tipos de modificações que podem ocorrer e vários são os sítios a serem modificados, entre eles a metilação em resíduos de lisina. As metiltransferases de lisina são um grupo de enzimas que contem um domínio SET, o qual catalisa a adição de grupos metila em resíduos de lisina. Inicialmente, as metiltransferases de lisina foram identificadas como específicas para substratos de histonas, mas estudos posteriores mostraram que estas enzimas também metilam outras proteínas que não-histonas. A família SMYD de metiltransferases consiste no agrupamento de cinco proteínas que apresentam em sua estrutura ambos os domínios SET e MYND. Ainda que os membros desta família (SMYD1 a SMYD5) ainda não tenham sido completamente caracterizados, já foi descrito que expressões aberrantes de algumas destas proteínas estão ligadas à progressão tumoral de diversos tecidos como colorretal, fígado e mama. O SMYD5 foi recentemente descrito como fator importante na atividade inflamatória de macrófagos, mas seu papel na tumorigênese não foi investigado. Seguindo o perfil de outros membros da família SMYD, no presente trabalho investigamos uma possível relação do SMYD5 como o câncer de mama. Foi constatado que o SMYD5 está downregulado em todas as linhagens de células de câncer de mama estudadas. Ainda, obervamos que ele se encontra frequentemente hipoexpresso em amostras de câncer de mama. Entretanto, experimentos de knockdown ou superexpressão do SMYD5 não mostraram efeito significativo na proliferação celular in vitro. Revelamos que o SMYD5 está localizado em ambos núcleo e citoplasma e apresenta-se progressivamente menos presente em tecidos tumorais, quando comparado com tecido normal de mama. Os resultados sugerem uma forte ligação entre a baixa expressão do SMYD5 e o estado maligno da mama e o apontam como um potencial supressor tumoral no contexto mamário. Estudos posteriores ajudarão na compreensão dos mecanismos envolvidos na relação do SMYD5 com o câncer de mama. ______________________________________________________________________________ ABSTRACT / Cancer is described as a disease triggered by genetic and epigenetic factors. Within epigenetic manifestations linked to carcinogenesis there are the post translational modifications that occur at histone tails. Several modification types may occur and several sites can be modified, amongst them there is the methylation at lysine residues. Lysine methyltransferases are a group of enzymes containing a SET domain, responsible for catalysing the addition of methyl groups at lysine residues. Early on, lysine methyltranferases were thought to be histone substrate specific, but further studies have shown these enzymes to be capable of methylating other non- histone proteins. The SMYD family of methyltransferases consists in five proteins that present both the SET and MYND domains within their structure. Even if members of this family (SMYD 1-5) are yet to be completely characterized, it has been described that aberrant expressions of some of these family members are linked to tumor progression in various tissues, such as colorectal, liver and breast. SMYD 5 has recently been described as an important factor in inflammatory activity mediated by macrophages, but its part in tumorigenesis had not been investigated thus far. Following the profile for other members of the SMYD family, in the present study a possible relation between SMYD5 and breast cancer has been sought. It was found that SMYD5 is downregulated in all breast cancer cell lines studied. In adition, it is also frequently hipoexpressed in clinical breast cancer samples. However, its knockdown or super expression has had no effect on in vitro cellular proliferation. We showed that SMYD5 is located in both the nucleus and cytoplasm and it is also progressive less present in carcinogenic tissues, if compared to regular breast tissue. The results suggest a strong link between SMYD5 low expression states and malignant breast and points it towards to a potential tumor suppressor role in breast context. Further studies will help in understanding the mechanisms involved in the relationship between SMYD5 and breast cancer.