Dissertação (mestrado profissional) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2016. / Made available in DSpace on 2017-06-27T04:08:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 345841.pdf: 763810 bytes, checksum: 451dba1cf8dcfee68a1ad348cbfe1bea (MD5) Previous issue date: 2016 / A dor é um sintoma frequente em pacientes com câncer,reduzindo sua qualidade de vida, e está relacionada não somente ao tumor, mas também aos vários tratamentos e procedimentos aos quais os pacientes oncológicos estão sujeitos. Os medicamentos opioides são importantes componentes na terapêutica da dor oncológia. Embora tenham efeitos benéficos, eles também podem causar uma gama de efeitos adversos em pacientes, incluindo recentemente preocupações sobre os seus efeitos sobre a função imunológica, o crescimento do câncer,e até mesmo o seu impacto na sobrevida. Apesar do Brasil ter um grande número de pacientes com câncer, estudos sobre o impacto do uso de opioides na sobrevida de pacientes com câncer no Brasil são inexistentes. Assim, o objetivo do presente estudo foi verificar retrospectivamente se o consumo continuado de opioides interfere com a mortalidade de pacientes oncológicos de um hospital geral de alta complexidade do extremo sul catarinense. Foram acompanhados 69 pacientes (todas do sexo feminino com câncer de mama) por um período de doze meses fazendo uso de opioide fraco (codeína, N=25) ou opioides fortes (morfina e metadona, N=44). No início da análise, o estadiamento da doença e as faixas etárias dos pacientes não foram diferentes entre os dois grupos, com exceção a uma maior proporção de pacientes acima de 65 anos no grupo de pacientes que recebeu opioides fortes. Por outro lado, pacientes com uso de opioide fraco tiveram uma maior ausência de metastases, um menor tempo de diagnóstico e um menor uso de anti-inflamatórios não esteróides (AINES) do que usuários de opioides fortes. Adicionalmente, pacientes consumiram por um maior número de meses opióides fortes (mediana de 12 meses) do que o opióide fraco (mediana de 6 meses). Quando ajustados para equivalentes diários de morfina, o consumo de opióides foi aproximadamente 24 vezes maior em pacientes utilizando opióides fortes (média de 2.427±366 mg) em comparação ao opioide fraco (média de 99±9 mg) no período analisado. O consumo mensal de opioides fraco ou forte foi regular não existindo variações de consumo entre os 12 meses avaliados. Além disto, não foi observada variações no consumo de opioide sem relação ao estadiamento da doença. Apesar de não ter encontradas diferenças no consumo de opioides fracos nas diferentes faixas etárias, pacientes das faixas etárias de 35-45 anos e acima de 65 anos consumiram mais opioides fortes do que pacientes na faixa etária de 56-65 anos. Durante este período, a sobrevivência dos pacientes que fizeram uso de opioide fortes (93 %) não foi diferente da dos pacientes que usaram opioide fraco (88 %), com uma taxa de risco de 0,53(0,10-2,85). Além disto a análise multivariada dos dados indicou que o consumo de opioides maior do que 500 mg/dia, o tratamento invasivo nas pacientes, o uso de AINES e o tempo de diagnóstico acima de 1 ano foram variáveis independentes relacionadas com a razão de chances (odds ratio) de mortalidade em pacientes que usaram opioides fortes. Não foram encontradas variáveis significantemente relacionadas à razão de chances no grupo que recebeu opióides fracos. Avaliados conjuntamente, nossos dados demonstram que o uso de opióides fortes ou fracos parecem não alterar a sobrevivência de pacientes com câncer de mama na população e no período avaliado.<br> / Abstract : Pain is the most frequent symptom in cancer patients, reducingtheir life quality, and is associated not only with tumor progression but also with the various treatments and procedures to which oncological patients are subjected. Opioid drugs are important components of the oncological-related pain therapeutics. Even though opioids have beneficial effects, they may also cause a miriad of adverse effects in patients, which include recent concerns on their possible effects on immunological aspects, cancer progression and patient survival rates. Although Brazil has a large number of cancer patients, studies on the impact of opiod use on Brazilian cancer patients survival rates are non-existent. Therefore, the present study aimed to restropectively verify if continued use of opidoids interferes with the mortality rate among oncological patients from a high complexity general hospital in the southernmost region of Santa Catarina. 69 female breast cancer patients where followed up throughout the course of 12 months while making use of a weak (codeine, N= 25) or strong opioids (morphine and methadone, N= 44). At baseline, diasease staging and patients age groups were not different the two groups studied, except for a greater proportion of patients older than 65 years in the group receiving strong opioids. On the other hand, patients treated with weak opioids had a greater absence of metastasis, shorter diagnostic time and lower usage of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) than strong opioid users. In addition, patients consumed strong opioids for more months (12-month median) than they did weak opioids (6-month median). When adjusted for daily morphine equivalents, opioid consumption was approximately 24-fold higher patients making use of strong opioids (mean 2,427 ± 366 mg) when compared to the weak opioid consumption (mean of 99 ± 9 mg) in the analyzed period. Monthly consumption of either weak or strong opioids was regular and there were no variations throughout the course of 12 months. Furthermore, no variation in opioid consumption was observed in relation to disease staging. Although there was no difference in weak opioids consumption among the different age groups studied patients aged 35-45 years and older than 65 years consumed more strong opioids than patients in the age range of 56-65 years. During this period, the survival rateof patients who used strong opioids (93%) was not different from that of patients who used weak opioids (88%), with a risk ratio of 0.53 (0.10-2.85 ). In addition, multivariate analysis of the data indicated that opioid consumption greater than 500 mg / day, invasive treatment procedures, use of NSAIDs and diagnostic time over 1 year were independent variables related to mortality odds ratio in patients who used strong opioids. No variables that were significantly related to odds ratio were found in the weak opioids-treated group. Taken together, our data demonstrate that strong or weak opioids' use does not appear to alter the survival ratesof breast cancer patients, considering the population and period evaluated.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2017. / Made available in DSpace on 2017-06-27T04:18:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 345971.pdf: 2311282 bytes, checksum: 7964f07d2122bb37950c01ec7e200d0a (MD5) Previous issue date: 2017 / O tratamento do câncer ainda se apresenta como um grande desafio, principalmente devido à resistência das células tumorais aos quimioterápicos e à alta toxicidade dos tratamentos convencionais. Estes fatores têm impulsionado a pesquisa de novas estratégias terapêuticas na área da oncologia, focando principalmente em novas classes de medicamentos anticâncer. Alguns compostos que têm despertado interesse na área oncológica são os derivados de ácidos hidroxâmicos, uma vez que estes compostos têm apresentado efeito citotóxico e antitumoral, principalmente por meio de inibição de histona deacetilases. Neste trabalho foi investigado o efeito citotóxico in vitro de onze acetohidroxamatos, além do perfil farmacocinético e atividade antitumoral in vivo dos compostos mais promissores. Todos os compostos apresentaram atividade citotóxica frente às linhagens tumorais de melanoma (A375) e glioblastoma humano (U-87 MG) no ensaio de MTT, sendo que os compostos AKS 7, AKS 26 e AKS 61 destacaram-se pela alta potência e/ou pelas características físico-químicas promissoras, prosseguindo por esta razão para as próximas etapas. Destes, o composto AKS 61 foi o que apresentou capacidade antiproliferativa em concentrações mais baixas nos ensaios de Sulforrodamina B e de Clonogenicidade, além de apresentar menor citotoxicidade frente à linhagem não-tumoral de cardiomiócitos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas (CMCiPS), tendo sido, portanto, selecionado para realizar alguns estudos mecanísticos in vitro. O AKS 61 bloqueou o ciclo celular de células da linhagem A375 de maneira bifásica (inicialmente em G2/M e posteriormente em G1), além de reduzir o potencial de membrana mitocondrial e induzir apoptose das células tratadas. Esse composto foi também eficaz em induzir autofagia após 24 horas de tratamento. A fim de avaliar o potencial antitumoral do AKS 61 in vivo, camundongos nude foram submetidos ao modelo de tumor xenográfico subcutâneo a partir da inoculação de células A375 e, em seguida, foram tratados com o composto AKS 61 pela via intravenosa (i.v.). O tratamento com AKS 61 (2 mg/kg, i.v.) não foi capaz de inibir o crescimento tumoral, provavelmente devido ao seu perfil farmacocinético desfavorável. Este composto apresentou tempo de meia vida plasmática inferior a quarenta minutos, acompanhada de uma alta taxa de eliminação total. Juntamente com a análise farmacocinética do AKS 61, foram também analisados os perfis dos compostos AKS 26 e AKS 7, sendo que este último apresentou o perfil mais favorável, inclusive apresentando biodisponibilidade pela via oral. Os resultados obtidos neste trabalho evidenciam o potencial desta série de compostos derivados do ácido hidroxâmico e guiarão a otimização dessas moléculas, com o objetivo de obter um composto eficaz in vivo que apresente características farmacocinéticas mais favoráveis para a continuidade do desenvolvimento não-clínico.<br> / Abstract : Cancer treatment is still challenging, mainly due to tumor resistance to chemotherapy and high toxicity of conventional therapy. These factors have driven the search of new therapy strategies and the discovery of better anticancer drugs. Some compounds that have aroused attention in oncology include the hydroxamic acid derivatives, once they have demonstrated cytotoxic and antitumor effect, mostly because of their histone deacetylases inhibition property. In the present study we have investigated the in vitro cytotoxic effect of eleven synthetic acetohydroxamates, as well as the in vivo pharmacokinetic profile and antitumor activity of most promising compounds. All compounds presented cytotoxic activity against A375 (human melanoma) and U-87 MG (human glioblastoma) cell lines in the MTT assay, and the compounds AKS 7, AKS 26 and AKS 61 stood out for their promising potency and/or physicochemical characteristics, therefore proceeding to the next steps. Of these, the compound AKS 61 was the one that presented the most favorable antiproliferative capacity in the Sulforhodamine B and Clonogenic assays, also presenting smaller cytotoxicity against the non-tumoral lineage CMCiPS (cardiomyocytes derived from human induced pluripotent stem cells), being therefore chosen to perform some mechanistic studies. AKS 61 was able to arrest the cell cycle of A375 cells biphasically (initially in G2/M and later in G1), in addition to inducing a decrease in the mitochondrial membrane potential and increasing apoptosis in treated cells. The compound was also capable of inducing autophagy after 24 hours of treatment. In order to assess the in vivo antitumor effect of AKS 61, nude mice were submitted to the xenographic tumor model (by A375 cells inoculation) and treated with the compound intravenously. AKS 61 treatment (2 mg/kg, i.v.) failed to inhibit tumor growth, probably because of its unfavorable pharmacokinetic profile. This compound presented a half-life time of less than 40 minutes, accompanied by a high clearance rate. Together with the pharmacokinetic analysis of AKS 61, the profiles of the compounds AKS 26 and AKS 7 were also analyzed, the latter having the most favorable profile and presenting oral bioavailability. These data show the potential anticancer effect of these hydroxamic acid derivatives and will guide the optimization of these molecules in order to obtain a more potent and effective in vivo compound associated with favorable pharmacokinetic characteristics to continue the nonclinical development.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2017. / Made available in DSpace on 2017-10-17T03:24:48Z (GMT). No. of bitstreams: 1 347962.pdf: 2412946 bytes, checksum: f1b46700e578592f0cb294573fe93f24 (MD5) Previous issue date: 2017 / Entre os tumores que acometem o Sistema Nervoso Central (SNC), os gliomas são os mais frequentes. O glioblastoma é o tipo de glioma mais comum e agressivo. Além disso, é muito resistente às terapias existentes, visto que mesmo sob tratamento, os pacientes atingem sobrevida média de um ano. Na busca por terapias mais eficientes, novas moléculas estão sendo desenhadas. Para cânceres do sistema nervoso, como o glioblastoma, moléculas que tem a capacidade de atravessar a barreira hematoencefálica, por apresentarem as propriedades físico-químicas adequadas, atendem ao principal requisito. Neste sentido, a tacrina foi indicada para este estudo e modificações foram realizadas na estrutura da molécula. Entre as modificações de sucesso tem-se a inclusão de anéis espiro-heterociclos na tacrina, resultando em seis derivados. Estas moléculas foram testadas quanto à atividade citotóxica utilizando para isso uma linhagem celular de glioblastoma (SF295). Como objetivo, pretendeu-se avaliar o efeito citotóxico de derivados de tacrina em linhagem celular de glioblastoma (SF295), bem como o mecanismo de morte celular envolvido. Os derivados de tacrina mostraram-se mais ativos do que a temozolomida, visto que os compostos são mais citotóxicos para as células tumorais do que para as células não tumorais. Observou-se ainda que os compostos induziram morte celular por apoptose e/ou necrose. Adicionalmente, foi observado aumento das atividades das caspases -3, -8, -9 e -12, indicando que possivelmente o tipo de morte celular predominante seja a apoptose. Foi observado também que alguns dos derivados de tacrina aumentaram a formação de espécies reativas de oxigênio, bem como diminuíram o potencial de membrana mitocondrial, sugerindo que estresse oxidativo e danos mitocondriais podem estar envolvidos no mecanismo de morte induzido por algumas moléculas. Além disso, os derivados de tacrina possuíram ação sobre proteínas relacionadas ao glioblastoma como p53, HLA-DR, BAF-47, beta-catenina, IBA-1, MAP2c, olig-2 e IDH1, sendo estas consideradas bons alvos para o tratamento deste tipo de câncer. Portanto, através destes resultados, conclui-se que os derivados de tacrina apresentaram resultados promissores e a utilização deles no desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento do glioblastoma pode ser satisfatória.<br> / Abstract : Among tumors affecting the Central Nervous System (CNS), gliomas are the most frequent, accounting for 80% of all cases of malignancy among tumors in the brain and CNS. Glioblastoma is the most common and aggressive glioma, characterized by brain invasion capability. In addition, the disease is very resistant to therapies currently employed, since even under treatment, which mainly consists in surgery and chemotherapy with temozolomide, patients achieve a median survival of one year. In the search for more efficient therapies, new molecules are being drawn. For nervous system cancers, such as glioblastoma, molecules that have the capability to cross blood-brain barrier are optimal. Considering the former information, tacrine was chosen for this study, since the drug is used in Alzheimer's disease treatment and molecule's struture has modified. Among successful modifications made to be tested in this work was the inclusion of spiro-heterocyclic rings, resulting in six derivatives. Cytotoxic activity of tacrine derivatives was assayed using glioblastoma cell line (SF295). The objective was to evaluate the cytotoxic effect of derivatives on SF295, as well as the related mechanism of cell death. Between tacrine derivatives and temozolomide's effects, tacrine derivatives are more effective. This conclusion was based on the fact that compounds were selective for tumor cells, unlike temozolomide. Cell death by apoptosis and/or necrosis was observed as general mechanism of the compounds. Additionally, increased caspases -3, -8, -9 and -12 activities were observed, indicating that the predominant type of cell death was apoptosis. Additional ocurrance are some tacrine derivatives increased reactive oxygen species formation, as well as decreased mitochondrial membrane potential. These results suggest that oxidative stress and mitochondrial damage may be involved in cell death mechanism induced by some of the molecules. In addition, tacrine derivatives acted on several glioblastoma-related proteins, considered adequated targets for glioblastoma treatment, including p53, HLA-DR, BAF-47, beta-catenin, IBA-1, MAP2c, olig-2 and IDH1. Through these results, tacrine derivatives are presented as promising molecules to the development of new drugs for glioblastoma treatment could be indicated.

Submitted by Mendes Márcia (marciinhamendes@gmail.com) on 2014-01-16T17:52:51Z No. of bitstreams: 1 30ª TESE - RITA DE CÁSSIA ROCHA MOREIRA.pdf: 1804447 bytes, checksum: ecdb13b48a275591cf10ad8499e95f38 (MD5) / Approved for entry into archive by Rodrigo Meirelles (rodrigomei@ufba.br) on 2014-06-06T21:24:40Z (GMT) No. of bitstreams: 1 30ª TESE - RITA DE CÁSSIA ROCHA MOREIRA.pdf: 1804447 bytes, checksum: ecdb13b48a275591cf10ad8499e95f38 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-06-06T21:24:40Z (GMT). No. of bitstreams: 1 30ª TESE - RITA DE CÁSSIA ROCHA MOREIRA.pdf: 1804447 bytes, checksum: ecdb13b48a275591cf10ad8499e95f38 (MD5) / Introdução: A gravidez representa uma vivência repleta de sentimentos de prazer, satisfação, medo, ansiedade. Uma fase da existencialidade em que há estreita relação entre os aspectos fisiológicos, emocionais, sociais, conjugais que requerem, por parte da mulher, contínuas e gradativas adaptações dos modos de ser, na perspectiva de mudanças nos papéis sociais e no campo das emoções. Portanto, falar de câncer do colo do útero nesse período demanda sensibilidade para reconhecer que a gestante necessita de atitudes de acolhimento e compreensão. Nessa perspectiva, insere-se o acompanhamento com a consulta pré-natal cuja finalidade é acolher a mulher desde o início da gravidez. Objeto de estudo: sentidos da prevenção do câncer do colo do útero para gestantes. Questionamento de pesquisa: quais os sentidos da prevenção do câncer do colo do útero para gestantes atendidas no ambulatório da UBS/CSU, em Feira de Santana-BA, no ano de 2012? Objetivo: compreender os sentidos da prevenção do câncer do colo do útero na ótica de gestantes. Neste estudo, a palavra sentido tem a conotação heideggeriana que se traduz em horizonte, modos de ser, perspectiva. Método: fenomenológico, com iluminação no eixo teórico filosófico da fenomenologia heideggeriana, que seguiu a orientação metódica das etapas de redução, construção e destruição fenomenológica. Participaram 10 gestantes, maiores de 18 anos, que realizaram o papanicolaou na gestação atual ou em outra, estavam cadastradas e eram atendidas por enfermeiras no ambulatório de pré-natal da (UBS/CSU), no município de Feira de Santana-BA. Para a obtenção dos depoimentos, foi aplicada a entrevista fenomenológica. A análise compreensiva se deu conforme o referencial teórico filosófico de Martin Heidegger e outros estudiosos da fenomenologia. Resultados: com o emergir das unidades de sentido, foi desvelado que as gestantes vivenciam o fenômeno da prevenção do câncer do colo do útero com o velamento da palavra câncer, no modo da ambiguidade na convivência conjugal, experienciando a impessoalidade nas relações entre profissional e cliente e no modo da falação. Conclusão: necessitamos enfrentar o desafio de reconhecer a fragilidade do modelo biomédico para cuidar da saúde das mulheres. O enfrentamento poderá ser no pesquisar, aprender, re-aprender e ensinar o cuidar. Defendo, então, que o modelo de atenção em pré-natal seja pautado no modo compreensivo de solicitude, de voltar-se ao outro como outro, centrado na dimensão existencial da mulher que busca os serviços de saúde, pois o agir em saúde vinculado à temporalidade e à historicidade da presença diz respeito à ação humana vinculada ao horizonte da existencialidade e ao modo aberto de ser-no-mundo.

Submitted by ROBERTO PAULO CORREIA DE ARAÚJO (ppgorgsistem@ufba.br) on 2015-07-17T19:51:36Z No. of bitstreams: 1 PEREIRA, Danielle Pessôa.pdf: 2273847 bytes, checksum: 9fd911d989bc9942943233a4ba36bf38 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-07-17T19:51:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 PEREIRA, Danielle Pessôa.pdf: 2273847 bytes, checksum: 9fd911d989bc9942943233a4ba36bf38 (MD5) / Este trabalho foi financiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa no Estado da Bahia (FAPESB) / Introdução: A oncogênese tireoidiana frequentemente envolve a ativação constitutiva da via RAS-RAF-MEK-ERK. A mutação BRAFV600E contribui para a sua ativação e tem sido considerada o evento oncogênico mais frequente do carcinoma papilífero de tireoide (CPT). Estudos clínicos e experimentais têm predominantemente demonstrado associação positiva entre a presença da mutação BRAFV600E e mau prognóstico do CPT. No entanto, alguns estudos não constataram esta associação, indicando que ainda há discrepâncias e variabilidade nos resultados obtidos. Objetivos: Determinar a prevalência da mutação BRAFV600E em casos consecutivos de CPT em pacientes diagnosticados e tratados no Hospital São Rafael, SalvadorBahia-Brasil e associar a presença da mutação com aspectos clinicopatológicos conhecidos do CPT e risco de recorrência segundo protocolos do Consenso Brasileiro e a American Thyroid Association. Metodologia: Estudo retrospectivo de 135 casos consecutivos de CPT. Extração de DNA de tecido tumoral parafinado. Reação em cadeia da polimerase e sequenciamento direto do exon 15 do gene BRAF. Dados clínicos e patológicos foram obtidos através da revisão de prontuários físicos e eletrônicos. A positividade da mutação BRAFV600E foi confrontada com os aspectos clinicopatológicos dos pacientes utilizando Teste de Qui-Quadrado e análise multivariada de regressão logística. Resultados: A prevalência da mutação BRAFV600E foi de 65,1% (28/43). A mutação BRAFV600E esteve positivamente associada com idade avançada (40,96 ± 13,69 vs 29,73 ± 10,18; P = 0,008) e negativamente com presença de tireoidite de Hashimoto (TH) (25% vs 66,7%; P = 0,008). Contudo, o efeito independente foi somente observado para TH (OR: 0,14; P = 0,024). Neste estudo, não foram observadas associações com o sexo do paciente, história familiar, subtipo histológico, tamanho tumoral, multifocalidade, invasão vascular, metástases linfonodais e à distância, estádio clínico avançado (TNM/AJCC) e risco de recorrência tumoral. Conclusão: A prevalência da mutação BRAFV600E foi semelhante à apresentada em estudos prévios. A mutação BRAFV600E não esteve associada com a maioria dos aspectos clinicopatológicos investigados. Tireoidite de Hashimoto esteve negativamente associado com a mutação BRAFV600E . / Background: Thyroid oncogenesis often involves constitutive activation of the RAS-RAFMEK-ERK pathway. BRAFV600E mutation contributes to this activation and has been considered the most frequent oncogenic event in papillary thyroid carcinoma (PTC). Clinical and experimental studies have predominantly demonstrated positive association between presence of BRAFV600E mutation and poor PTC prognosis. However, some studies have not found this association, so there still are discrepancies and variability in the results obtained. Objectives: To determine the BRAFV600E mutation prevalence in consecutive cases of PTC in patients diagnosed and treated at São Rafael’s Hospital, Salvador-Bahia-Brazil, and associate its presence with known clinicopathological aspects of PTC and recurrence risk according to Brazilian's Consensus and American Thyroid Association guidelines. Methods: Retrospective study of 135 consecutive cases of PTC. DNA extraction from paraffin-embedded tumor tissue. Polymerase chain reaction and direct sequencing of exon 15 of BRAF gene. Clinical and pathological data were obtained through review of physical and electronic records. BRAFV600E mutation positivity was confronted with the clinicopathological features of patients using chisquare test and multivariate logistic regression analysis. Results: BRAFV600E mutation prevalence was 65.1% (28/43). BRAFV600E mutation was positively associated with older age (40.96 ± 13.69 vs 29.73 ± 10.18, P = 0.008) and negatively with the presence of Hashimoto's thyroiditis (HT) (25% vs 66.7%; P = 0.008). However, the independent effect was only observed for HT (OR: 0.14, P = 0.024). In this study, associations with patient gender, familial history, histologic subtype, tumor size, multifocality, vascular invasion, lymph node and distant metastases, advanced clinical stage (TNM/AJCC) and risk of tumor recurrence were not observed. Conclusion: BRAFV600E mutation prevalence was similar to the presented in previous studies. BRAFV600E mutation was not associated with most clinicopathological aspects investigated. Hashimoto's thyroiditis was negatively associated with BRAFV600E mutation.

Submitted by ROBERTO PAULO CORREIA DE ARAÚJO (ppgorgsistem@ufba.br) on 2015-07-17T20:13:43Z No. of bitstreams: 1 SILVA JUNIOR, Joaquim Custódio.pdf: 4910459 bytes, checksum: 7746a181edeca5d3d7a1104ec6e7fc66 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-07-17T20:13:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 SILVA JUNIOR, Joaquim Custódio.pdf: 4910459 bytes, checksum: 7746a181edeca5d3d7a1104ec6e7fc66 (MD5) / FAPESB – Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado da Bahia. / Introdução: A despeito de bom prognóstico na maioria dos casos, o manejo do câncer diferenciado de tireoide (CDT) ainda carece de avanços em situações de doença mais agressiva. O uso crescente da Biologia Molecular na Oncologia vem ganhando força como ferramenta útil no manejo de diversos tipos de câncer. Além da abordagem tradicional de busca de mutações relacionadas a tipos específicos de câncer, o estudo de características epigenéticas emerge como uma nova modalidade de análise e predição do comportamento dos tumores. HOPX é um gene homeobox com função de supressão tumoral, cuja hipermetilação e consequente redução de expressão gênica foi estudada em diversos tipos de câncer (pulmão, esôfago, estômago, pâncreas, cólon e útero). Em câncer colorretal, gástrico, pulmonar e de esôfago, a redução de expressão gênica de HOPX confere fenótipo mais agressivo e piora do prognóstico. HOPX possui papel controlador de diversas onco-proteínas (Cyr61, EMP1, EphA2, c-Fos, c-Jun, EGR1 e GLUT-3) e interage com fatores de transcrição tais como HDAC2/GATA4, SRF e EPC1. Objetivos: Analisar o perfil de expressão do gene homeobox HOPX em amostras de CDT, comparando com o tecido não-tumoral adjacente e com tecidos benignos, e buscar associação com aspectos clínico-patológicos. Metodologia: Estudo prospectivo envolvendo 32 pacientes submetidos à tireoidectomia total, dos quais 26 tiveram confirmação de diagnóstico de CDT e 6 com tumores benignos. Realizada dissecção de amostra de tecido tumoral (T) e tecido não-tumoral (NT) adjacente ao tumor. Extração de RNA das amostras pelo método Trizol® e conversão em cDNA. Análise de expressão gênica através da reação em cadeia da polimerase em tempo real utilizando aparelho 7500 Real Time PCR System (Applied Biosystems® ). O gene S8 foi utilizado como controle interno para normalização da expressão. Dados clínicos e patológicos foram obtidos através de entrevista com os pacientes e revisão de prontuários eletrônicos. Para cálculo da expressão gênica foi empregado o método ∆∆cT. A comparação da expressão gênica entre tecidos NT e T foi realizada utilizando testes de Wilcoxon. Para comparar os grupos benigno e maligno foi utilizado o teste ANOVA. As análises considerando os aspectos clínico-patológicos foram realizadas com o teste do Qui-Quadrado e o teste de Kruskal-Wallis. Resultados: A expressão de HOPX demonstrou marcada redução em amostras de CDT, quando comparado a neoplasias benignas de tireoide (p = 0,024). Verificou-se significativa redução (65,6%) da expressão gênica de HOPX nas amostras T quando comparadas com as NT (3,49 ± 8,3 vs. 10,14 ± 27,8) (p = 0,009). Em pacientes com CDT sem tireoidite associada, a redução da expressão de HOPX esteve associada a estádios mais iniciais de neoplasia (I e II, classificação TNM), em comparação com estádios mais avançados (III e IV) (p = 0,021). Redução de expressão de HOPX também esteve associada com idade menor que 45 anos (p = 0,048). Conclusão: Este é o primeiro estudo da literatura que evidencia redução da expressão de HOPX em câncer de tireoide, tanto em comparação com tecidos benignos, quanto comparado a tecido não-tumoral. Por outro lado, os achados de associação com estádios mais precoces e pacientes mais jovens sugerem uma possível especificidade dos mecanismos de controle da expressão gênica de HOPX em CDT, mediante influências microambientais e genéticas ainda não identificadas. Estudos adicionais permitirão confirmar estes achados em maior tamanho amostral, bem como definir o papel de HOPX como marcador de prognóstico clínico e risco de recorrência tumoral em câncer de tireoide. / Background: Despite good prognosis in majority of cases, differentiated thyroid cancer (DTC) management still lacks advances in more aggressive disease. Growing use of Molecular Biology in Oncology has emerged as useful tool in management of several types of cancer. In addition to the traditional approach of search tissue-specific related mutations, the study of epigenetic pattern constitutes a new way to analysis and prediction of tumor’s behavior. HOPX is a homeobox gene with tumor-suppressing function, whose hypermethylation and consequent reduction of gene expression was studied in several cancer types (lung, esophagus, stomach, pancreas, colorectal and uterus). In colorectal, gastric, lung and esophageal cancer, reduction of HOPX gene expression gives more aggressive phenotype and worse prognosis. HOPX acts controlling various oncoproteins (like Cyr61, EMP1, EphA2, c-Fos, c-Jun, EGR1 and GLUT-3) and interacts with transcription factors such as HDAC2/GATA4, SRF and EPC1. Objectives: Analysis of HOPX gene expression profile in DTC samples, comparing with the adjacent non-tumor tissue and benign thyroid samples, and looking for association with clinical-pathologic features. Methods: Prospective study enrolling 32 patients who undergone thyroidectomy, of which 26 has confirmed DTC diagnosis and 6 with benign tumors. Held sample dissection of tumor tissue (T) and nontumor tissue (NT) adjacent to the tumor. RNA extraction from samples with Trizol® method, and then converted in cDNA. Gene expression analysis with real time PCR method, using 7500 Real Time PCR System (Applied Biosystems® ). S8 ribosomal gene was used as housekeeping to normalize expression. Clinical and pathological data was obtained interviewing patients and reviewing electronic medical records. ∆∆cT method was used to calculate gene expression. Gene expression. comparison between T and NT tissues was done with Wilcoxon’s test. ANOVA test was used to compare malign and benign tumors. Clinicalpathologic features analysis were done with qui-square test and Kruskal-Wallis’s test. Results: HOPX expression markedly reduced in DTC samples, when compared to benign thyroid tissues (p = 0.024). There was a significant reduction (65.6%) of HOPX gene expression in tumor samples compared to non-tumoral (3.49 ± 8.3 vs. 10.14 ± 27.8) (p = 0.009). In DTC patients without thyroiditis, HOPX reduced expression was associated with earlier tumor stages (I and II, TNM staging system) compared with advanced stages (III and IV) (p = 0.021). HOPX reduced expression was also associated with age below 45 years (p = 0.048). Conclusion: This is the first study that evidences HOPX reduced expression in thyroid cancer, compared with benign thyroid tumors and non-tumoral tissues. However, finding of association with earlier stages and lower age suggests specific mechanisms controlling HOPX gene expression in DTC, mediated by microenvironmental and genetic influences, yet not identified. Additional studies may confirm these findings in larger samples, and establish the utility of HOPX use as prognostic and tumor recurrence marker in thyroid cancer.

Submitted by Hiolanda Rêgo (hiolandarego@gmail.com) on 2016-04-04T15:55:30Z No. of bitstreams: 1 Dissertação_Nut_ Maria Lucia Varjão da Costa.pdf: 1959451 bytes, checksum: dbe5e081068be7912c54e3050d635e1a (MD5) / Approved for entry into archive by Delba Rosa (delba@ufba.br) on 2016-04-12T16:00:36Z (GMT) No. of bitstreams: 1 Dissertação_Nut_ Maria Lucia Varjão da Costa.pdf: 1959451 bytes, checksum: dbe5e081068be7912c54e3050d635e1a (MD5) / Made available in DSpace on 2016-04-12T16:00:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Dissertação_Nut_ Maria Lucia Varjão da Costa.pdf: 1959451 bytes, checksum: dbe5e081068be7912c54e3050d635e1a (MD5) / Introdução: Devido aos tratamentos antineoplásicos, os pacientes podem apresentar mudanças alimentares comprometendo seu estado nutricional. Objetivo: avaliar o consumo alimentar de mulheres durante o tratamento quimioterápico adjuvante para câncer de mama. Metodologia: Estudo longitudinal no qual o consumo alimentar de mulheres com diagnóstico de câncer de mama foi acompanhado durante o tratamento quimioterápico adjuvante, sendo avaliado em três momentos: após consulta médica de indicação da quimioterapia adjuvante (T0), ciclo intermediário (T1) e após termino de tratamento (T2). Tratou-se de uma amostragem por conveniência, com 27 mulheres. As informações relativas ao consumo alimentar foram obtidas através do registro alimentar (RA) de três dias. Total de 243 registros analisados. Os resultados obtidos foram analisados em software especifico para este fim, Dietpro 5.5i Profissional. As variáveis utilizadas para avaliar o consumo alimentar foram a quantidade de Energia em Kilocalorias, Macronutrientes (Hidrato de Carbono, Proteína e Lipídeo) e Micronutrientes (ácido fólico, ácido ascórbico, cálcio, ferro, retinol, tocoferol, vitamina D) e Fibra alimentares. Análise estatística: Os resultados das análises descritivas foram apresentados em frequências absolutas, percentagens, médias e desvios-padrão. Para estas analises foi utilizado o programa SPSS®, versão 13.0 (SPSS, 2000). Todas as probabilidades de significância (p) apresentadas foram consideradas estatisticamente significantes os valores de p≤0,05. Resultados: Ao longo do tratamento, o consumo de carboidrato, proteína e lipídeos, fibras, Vitaminas C e D foram maior do que recomendado, enquanto o consumo de ácido fólico, cálcio, tocoferol, retinol estavam abaixo do recomendado . Conclusão: Os pacientes apresentaram inadequação e alteração no consumo alimentar durante o tratamento quimioterápico, estes dados demonstram a necessidade de melhor acompanhamento nutricional.

Made available in DSpace on 2016-08-29T15:34:31Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tese_7228_Dissertação_Paulo Cilas Morais Lyra Junior_2013.pdf: 961437 bytes, checksum: 40fa9952ca0c12c69dcc8ebbbb3172df (MD5) Previous issue date: 2013-11-20 / FAPES / O carcinoma de pulmão (CP) representa um grande desafio à saúde mundial, configurando-se como a principal causa mortis por câncer entre homens e mulheres e de difícil terapia por ser uma doença bastante heterogênea. Por isso a busca por novos agentes quimioterápicos mais eficazes é imperativa na tentativa de reduzir as mortes causadas por essa malignidade que acomete pessoas do mudo todo. Nesse ínterim, as atenções voltam-se para agentes novos de origem natural, pelo motivo de serem facilmente encontrados na natureza e consequentemente ter um preço de produção reduzido. Surge então o interesse pelo grupo das naftoquinonas, que fazem parte das quinonas, por serem de origem natural e podem ser encontrados amplamente na natureza. As naftoquinona apresentam diversos mecanismos de ação que podem causar citotóxicidade às células. Dentre os mecanismos de ação propostos para as naftoquinonas encontra-se o aumento das espécies reativas de oxigênio (EROs) no microambiente. As EROs estão presentes naturalmente em organismos vivos, porém quando tornam-se acentuadamente elevados há ocorrência de um desbalanço-redox na célula e isso é associado à morte celular. No interesse de desenvolver uma terapia alternativa para pacientes acometidos com CP, nosso grupo, em parceria com o Laboratório de Pesquisas em Química Orgânica, analisou dois compostos inéditos naftoquinônicos –PIC20 e PIC21 - em linhagem de CP – H460 com o intuito de verificar a citotoxicidade dos novos compostos, como também avaliar se há ocorrência de alteração do perfil citotóxico dos compostos testados relacionado às EROs presentes nos ensaios in vitro. Observamos que PIC20 e PIC21 têm efeitos citotóxicos na linhagem de CP- H460 e que, possivelmente, a citotoxicidade pode estar relacionada às EROs, uma vez que o tratamento com cada composto associado ao superóxido dismutase alterou a viabilidade celular metabólica das células. Dessa forma, concluimos que os dois compostos têm potencial para se tornarem terapia alternativa para o CP, por terem efeitos citótoxicos em células H460, e o potencial citotóxico dos compostos pode estar associado à presença das EROs. / Lung Cancer (LC) represents a challenge to the world health care, setting as the leading cause of cancer among men and women showing a difficult therapy to be a heterogeneous disease. Knowing that, new searches for chemotherapeutic agents more effective is imperative in order to reduce the deaths from this fellness that effects people into the worldwide. Thus, all attention is turning to new agents from natural origin, by reason of being found in nature easily and therefore and having a low cost price. The interest in the group of naphthoquinones that makes part of the quinines arises because it has a natural origin and can be found widely in nature. Naphthoquinone has associate several action mechanisms that can cause cytotoxicity to the cells. Among the action mechanisms proposed for the naphthoquinones is the increase of reactive oxygen species (ROS) into the microenvironment. The ROS are naturally into living organisms, however when they become markedly elevated there is an occurrence of redox-imbalance in the cell and it becomes associated to the cells death. Having an interest of developing an alternative therapy to patients affected with LC, our group, in partnership with a Research Laboratory of Organic Chemistry, analyzed two unheard naphthoquinones compounds – PIC20 and PIC21 – in line of LC – H460 in order to check the citotoxicity of the new tested compounds, and also evaluate if is happening an citotoxicity profile change of the tested compounds related to ROS present in the tumor microenvironment. We could noticed that PIC20 and PIC21 has citotoxicity effects in line of LC – H460 and the citotoxicity may be related to the presence of ROS (superoxide and hydrogen peroxide), since the treatment with each compound that is associated to superoxide dismutase that changed the profile of the cell viability

Made available in DSpace on 2016-08-29T15:35:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tese_9160_Rodolfo Goetze Fiorot.pdf: 12436359 bytes, checksum: f6d3dc79a76780f5d4d2ad8a84ce69cc (MD5) Previous issue date: 2015-09-04 / O câncer é uma das doenças mais temidas pela sociedade, sendo uma das principais causas de morte em todo o mundo. Desta maneira, estudos contínuos buscando compreender seus mecanismos de evolução são imprescindíveis para que se possa erradica-lo do organismo. Embora a quimioterapia seja amplamente empregada em praticamente todos os casos de câncer, a resistência a múltiplas drogas tende a diminuir a eficiência deste tratamento. Para contornar esta problemática, o conceito de hibridação molecular vem sendo explorado entre os químicos orgânicos sintéticos, a fim obter fármacos variados que explorem diferentes mecanismos de ação. Nas últimas décadas, a descoberta de vias de sinalização superexpressas em células cancerosas permitiu uma nova abordagem na terapêutica com efeitos colaterais diminuídos nos pacientes e eficiência elevada. Dentre elas, as enzimas PI3K e AMPK merecem destaque por constituírem vias de sinalização que desencadeiam uma grande quantidade de outras enzimas envolvidas no progresso do câncer, como Akt, mTOR e ERK 1/2. Neste contexto, o presente trabalho está baseado na síntese e estudo de ancoragem molecular utilizando as enzimas PI3K e AMPK como proteínas- alvo de híbridos contendo os núcleos naftoquinonas, quinolinas e triazinas - com reconhecida atividade antitumoral. Os resultados de ancoragem mostraram que a maioria dos híbridos propostos possui energia de interação receptor/ligante superiores aos fármacos controle para suas respectivas enzimas, sugerindo a inibição dessas vias de sinalização como possível forma de ataque ao câncer. Além disso, a natureza das interações e os resíduos de aminoácidos envolvidos na formação do complexo receptor/ligante são semelhantes para os fármacos controle e os candidatos propostos, corroborando com a assertiva feita acerca do mecanismo de ação baseada na análise da magnitude da energia de interação. Resultados satisfatórios também foram alcançados na síntese dos candidatos a fármaco: um híbrido quinolínico-naftoquinônico 120, um triazino- naftoquinônico 125 (ambos inéditos) e um triazino-quinolínico 127 foram sintetizados.

Made available in DSpace on 2016-08-29T15:35:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tese_9765_Elizângela Monteverde Ogawa.pdf: 2598194 bytes, checksum: 1787eb1dd5c33a454217a32f9cdaa732 (MD5) Previous issue date: 2016-03-23 / O abacaxi é o fruto do abacaxizeiro (Ananas comosus (L.) Merril), uma planta de clima tropical, perene, monocotiledônea, pertencente à família Bromeliaceae.1 O fruto é constituído por 100 a 200 frutilhos fundidos entre si sobre um eixo central. O sabor característico doce/azedo o torna amplamente apreciado pelos consumidores em todo o mundo. Além disso, ele também é usado por seus efeitos medicinais por apresentar a bromelina, uma enzima proteolítica com atividades farmacológicas, tais como anti-inflamatórias e inibição da agregação plaquetária. Além dessa protease, polissacarídeos são outras macromoléculas responsáveis pelos benefícios do abacaxi. A fibra da casca do fruto pode encurtar o tempo de trânsito gastrointestinal e melhorar o crescimento de pro-bióticos no intestino.2 Trata-se de uma fruta que possui elevado teor energético, devido à sua alta composição de carboidratos, e valor nutritivo pela presença de sais minerais (cálcio, potássio, fósforo, magnésio, sódio, cobre e iodo) e de vitaminas, principalmente ácido ascórbico, niacina, tiamina, riboflavina.1 O fruto é utilizado tanto para o consumo in natura quanto industrializado, em diferentes formas: pedaços em calda, suco, pedaços cristalizados e geleias.