Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

L’inflammation: Une réponse adaptative du système immunitaire face à une insulte est aujourd’hui reconnue comme une composante essentielle à presque toutes les maladies infectieuses ou autres stimuli néfastes, tels les dommages tissulaires incluant l’infarctus du myocarde et l’insuffisance cardiaque. Dans le contexte des maladies cardiovasculaires, l’inflammation se caractérise principalement par une activation à long terme du système immunitaire, menant à une faible, mais chronique sécrétion de peptides modulateurs, appelés cytokines pro-inflammatoires. En effet, la littérature a montré à plusieurs reprises que les patients souffrant d’arythmies et de défaillance cardiaque présentent des taux élevés de cytokines pro-inflammatoires tels le facteur de nécrose tissulaire alpha (TNFα), l’interleukine 1β (IL-1β) et l’interleukine 6. De plus, ces patients souffrent souvent d’une baisse de la capacité contractile du myocarde. Le but de notre étude était donc de déterminer si un lien de cause à effet existe entre ces phénomènes et plus spécifiquement si le TNFα, l’IL-1β et l’IL-6 peuvent affecter les propriétés électriques et contractiles du cœur en modulant le courant Ca2+ de type L (ICaL) un courant ionique qui joue un rôle primordial au niveau de la phase plateau du potentiel d’action ainsi qu’au niveau du couplage excitation-contraction. Les possibles méchansimes par lesquels ces cytokines exercent leurs effets seront aussi explorés. Pour ce faire, des cardiomyocytes ventriculaires de souris nouveau-nées ont été mis en culture et traités 24 heures avec des concentrations pathophysiologiques (30 pg/mL) de TNFα, IL-1β ou IL-6. Des enregistrements de ICaL réalisés par la technique du patch-clamp en configuration cellule entière ont été obtenus par la suite et les résultats montrent que le TNFα n’affecte pas ICaL, même à des concentrations plus élevées (1 ng/mL). En revanche, l’IL-1β réduisait de près de 40% la densité d’ICaL. Afin d’examiner si le TNFα et l’IL-1β pouvaient avoir un effet synergique, les cardiomyocytes ont été traité avec un combinaison des deux cytokines. Toutefois aucun effet synergique sur ICaL n’a été constaté. En outre, l’IL-6 réduisait ICaL significativement, cependant la réduction de 20% était moindre que celle induite par IL-1β. Afin d’élucider les mécanismes sous-jacents à la réduction de ICaL après un traitement avec IL-1β, l’expression d’ARNm de CaV1.2, sous-unité α codante pour ICaL, a été mesurée par qPCR et les résultats obtenus montrent aucun changement du niveau d’expression. Plusieurs études ont montré que l’inflammation et le stress oxydatif vont de pair. En effet, l’imagerie confocale nous a permis de constater une augmentation accrue du stress oxydatif induit par IL-1β et malgré un traitement aux antioxydants, la diminution de ICaL n’a pas été prévenue. Cette étude montre qu’IL-1β et IL-6 réduisent ICaL de façon importante et ce indépendamment d’une régulation transcriptionelle ou du stress oxydatif. De nouvelles données préliminaires suggèrent que ICaL serait réduit suite à l’activation des protéines kinase C mais des études additionelles seront nécessaires afin d’étudier cette avenue. Nos résultats pourraient contribuer à expliquer les troubles du rythme et de contractilité observés chez les patients souffrant de défaillance cardiaque. / Cytokines are immune system modulators that are secreted in response to an insult. Even though on the short term they play a crucial role in the healing process, the prolonged secretion of pro-inflammatory cytokines, locally or systemically, has many deleterious effects. For almost 20 years reports of alteration in serum cytokine levels have been emerging in patients with various heart failure aetiologies, however it is only recently that the role of inflammation in heart pathologies is being more and more studied. Indeed, several studies have shown that patients suffering from heart failure or arrhythmias have high levels of cytokines. Three particularly of these cytokines in particular are highly present and together they play a central role in the inflammatory response. Tumour Necrosis Factor alpha (TNFα), interleukin 1 beta (IL-1β) and interleukin 6 (IL-6) are secreted chronically by immune cells or the cardiomyocytes themselves and can possibly, as shown by animal studies, induce cardiac remodelling, hypertrophy, apoptosis, fibrosis and generation of highly reactive oxidative species (ROS) among other effects. Furthermore, accumulating evidence suggests that these pro-inflammatory cytokines are not only important mediators of cardiac remodelling that can contribute to worsening of heart failure but they have also been linked to cardiac arrhythmias and prolongation of action potential. Overall, the findings suggests a strong role for pro-inflammatory cytokines in affecting cardiac function and inducing electrical remodelling, thus we hypothesised that high levels of pro-inflammatory cytokines can affect the electrical and subsequently the contractile properties of the heart. Thus, the aim of this project was to help establish the effects of the above mentioned cytokines on the electrical and contractile properties of cardiac myocytes while exploring the mechanisms by which these cytokines mediate their effect. Using cultured intact mouse neonatal ventricular cardiomyocytes which were treated chronically with various cytokines, at a pathophysiological concentration (30 pg/mL), the specific objective of this study was to measure the direct effect of chronic cytokine treatment on the L-type calcium current (ICaL), an important ionic current responsible for the plateau phase of the action potential and in the excitation contraction coupling (ECC) and the current l and subsequently, determine via which pathways cytokines are able to affect the calcium current. Patch-clamp experiments in the whole-cell voltage-clamp configuration were used to measure L-type calcium current and showed that ICaL was not affected by TNFα. Furthermore, no effect at a significantly higher concentration of TNFα (1 ng/mL) could be observed. In contrast, chronic treatment of cardiomyocytes with IL-1β depressed ICaL by up to 40 %. Furthermore, when combining TNFα with IL-1β, two cytokines often reported to act synergistically, no further reduction in ICaL current density compared to IL-1β treatment alone was observed, showing the specificity of IL-1β response. Expression studies using qPCR to quantify the mRNA of CaV1.2, the underlying alpha subunit channel which encodes for ICaL, were conducted in order to determine if the reduction in current is due to a cytokine mediated change in gene expression. We found that none of the cytokines significantly affected levels of CaV1.2 mRNA. A key component of the inflammatory response is the induction of oxidative stress. Indeed, when challenged with cytokines cardiomyocytes exhibited significant increases in ROS level. In an attempt to reverse the depression of ICaL in response to IL-1β, we treated myocytes concurrently with antioxidants and IL-1β. While we observed a significant decrease in intracellular ROS levels, antioxidant therapy failed to restore current density, indicating thus, that ROS produced in response to cytokines does not regulate ion channels. New preliminary data suggests a role for members of the protein kinase C family in regulating the properties of CaV1.2 in response to cytokines. Nonetheless, exploring this avenue will require substantial experimentation and will be the subject of future work. Overall our experiments will help provide a better understanding of the role of cytokines in regulating the electric and contractile properties of cardiomyocytes in the setting of inflammatory cardiomyopathies.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

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Contexte : L'insuffisance cardiaque (IC) est un syndrome aux étiologies variées, et hétérogène dans ses présentations cliniques, dont l'incidence augmente avec l'âge et dont le pronostic reste sombre. Les facteurs pronostiques dans l'IC ont été largement décrits dans la littérature, en particulier dans l'IC à fraction d'éjection réduite (ICFER), à plus ou moins long terme. Des interventions thérapeutiques médicamenteuses, chirurgicales, ou complexes sont recommandées pour traiter ce syndrome. Objectifs : Les objectifs de ce travail étaient d'évaluer la valeur pronostique des marqueurs de fibrose chez les patients hypertendus, de décrire la survie et d'identifier les facteurs pronostiques chez les patients en IC, à très long terme chez les ICFER, et à 1 an chez les IC à fraction d'éjection préservée (ICFEP), et de mesurer l'impact sur les hospitalisations de 2 interventions complexes recommandées. Méthodes : Une première étude de cohorte a été menée chez des patients hypertendus, avec un recueil à l'inclusion des dosages sériques des marqueurs du renouvellement de la matrice extracellulaire cardiaque (MRMEC) et un suivi pendant 6 ans. Deux autres études de cohorte ont permis d'identifier les facteurs pronostiques de décès à 15 ans chez des patients ICFER (EPICAL), et à 1 an chez les ICFEP (Odin). Enfin, les données du PMSI ont permis de mesurer l'impact pronostique de la prise en charge dans une unité spécialisée (UTIC) et d'une prise en charge de type disease management (ICALOR). Résultats : La première étude a mis en évidence la valeur pronostique des MRMEC chez des patients hypertendus. L'étude EPICAL a montré que l'âge avancé, le diabète, l'insuffisance rénale chronique, l'ancienneté de l'IC, les antécédents de décompensation, la tachycardie, une fraction d'éjection réduite, et une hyponatrémie étaient associés à une mortalité plus élevée à 15 ans chez les ICFER. L'étude ODIN a montré la valeur pronostique négative de facteurs sociaux comme le fait de vivre seul ou la limitation des activités, chez les ICFEP. Enfin, les prises en charge en UTIC et par le réseau ICALOR étaient associées à une diminution des hospitalisations pour IC, mesurable à l'échelle populationnelle. Conclusion : Ces travaux permettent d'envisager de nouvelles pistes de prévention primaire et secondaire, afin de diminuer l'incidence, la morbidité et la mortalité liées à l'IC / Context: Heart failure (HF) is a heterogeneous syndrome with various aetiologies. HF incidence increases with age, and the prognosis remains poor. Prognostic factors have been widely described in the literature, especially in HF with reduced ejection fraction with short-term or mid-term follow-up. Medications, surgical interventions, and complex interventions are part of the current guidelines. Objectives: To assess the prognostic value of fibrosis markers in hypertensive patients; to describe the survival and to detect prognostic factors, first at 15 years in HF patients with reduced ejection fraction (HFREF), and second at one year in HF patients with preserved ejection fraction (HFPEF); and to assess the prognostic impact of 2 complex interventions on HF hospitalisations. Methods: Cardiac extracellular matrix serum markers (CEMSM) were assessed at baseline in a first cohort of hypertensive patients followed-up for 6 years. Two other cohort studies were used to detect prognostic factors associated with very-long term mortality in HFREF (EPICAL), and with 1-year mortality in HFPEF (Odin). And the national diagnostic related group database was used to assess the prognostic impact of a HF unit (UTIC) and a disease management programme (ICALOR). Results: The first cohort study highlighted the prognostic value of CEMSM in hypertensive patients. In EPICAL study, older age, diabetes mellitus, chronic renal failure, time from HF onset, history of hospitalisations for worsening HF, tachycardia, a low left ventricular ejection fraction, and hyponatraemia were associated with a higher mortality in HFREF patients. In Odin study, we highlighted the negative prognostic impact of social factors, such as living alone or daily activity limitation, in HFPEF patients. Both UTIC and ICALOR were associated with a decrease in HF hospitalisations compatible with a population impact. Conclusion: These studies offer new insights for primary and secondary prevention strategies that could eventually lead to decrease HF incidence, HF morbidity, and HF mortality

Introduction : Malgré une réanimation bien conduite, un certain nombre de patients en choc septique présentent une tachycardie persistante. Dans ce contexte, cette élévation de la fréquence cardiaque peut être le reflet d’un certain degré de dysautonomie. L’objectif de cette thèse est d’évaluer, sur un modèle expérimental de choc septique, l’impact d’un ralentissement de la fréquence cardiaque soit par un β-bloquant cardiosélectif aux effets anti inflammatoires (esmolol, travail 1) soit par l’ivabradine, un inhibiteur des canaux if sans effets anti-inflammatoires majeurs en situation aiguë, (travail 2) sur les fonctions cardiaque, vasculaire et le profil inflammatoire systémique et tissulaire. Matériels et Méthodes : Le choc septique était induit par une ligature et ponction cæcale (CLP) chez des rats Wistar. Les rats du travail 1 étaient randomisés à 4 heures de la chirurgie dans les groupes : Contrôle, Esmolol (débuté à 4 heures), Noradrénaline (débuté à 18 heures), Esmolol + Noradrénaline. Les rats du travail 2 étaient randomisés à 4 heures de la chirurgie dans les groupes Contrôle, Ivabradine (débutée à 4 heures). Un groupe Sham était réalisé dans chaque travail. Les évaluations étaient réalisées à 18 heures de la chirurgie et portaient sur la fonction cardiaque (micro PET et Millar pour le travail 1, échocardiographie pour le travail 2) in vivo, ex vivo sur la vasoréactivité (par myographie) ainsi que sur les profils inflammatoires systémique et tissulaire (cardiaque et vasculaire). Résultats : Dans les deux travaux, comparé au groupe Sham, la CLP induisait un tableau de choc septique incluant dysfonction cardiaque et hypovasoréactivité aux vasopresseurs Dans le travail 1, l’adjonction d’esmolol réduisait la fréquence cardiaque et améliorait l’inotropisme myocardique ainsi que la vasoréactivité mésentérique. Ces effets étaient associés à une réduction des cytokines inflammatoires systémiques et à une diminution de l’expression de NF-κB dans le cœur et les vaisseaux. Dans le travail 2, l’ivabradine réduisait aussi efficacement la fréquence cardiaque mais sans aucun impact sur la fonction myocardique ou la vasoréactivité. Aucun effet n’était retrouvé sur les mêmes paramètres inflammatoires. Conclusion : Dans le choc septique expérimental, l’adjonction d’un traitement β-bloquant permet une amélioration des fonctions cardiaques et vasculaires via des effets anti-inflammatoires. Néanmoins, la réduction isolée de la fréquence cardiaque semble n’apporter aucun bénéfice en termes de fonction cardiovasculaire ainsi que sur les paramètres inflammatoires. L’objectif de réduction systématique de la fréquence cardiaque n’apparaît donc pas comme un objectif intéressant dans la prise en charge du choc septique et les effets bénéfiques de l’Esmolol sont essentiellement anti-inflammatoires. / Introduction: Despite adequate initial resuscitation, some septic shock patients continue to display persistent tachycardia likely due to autonomic dysregulation. The purpose of the present study was to determine the consequences of heart rate reduction by a β-blocker (study 1) or by Ivabradine (study 2) on cardiac function, vasoreactivity and inflammatory pattern in) an experimental model of septic shock. Material and Methods: Septic shock was induced in Wistar rats by cecal ligation and puncture. In the first study, four hours after the surgery, Wistar rats were randomly allocated to the following groups: control, esmolol, norepinephrine (started at H18), and esmolol (started at H4) + norepinephrine (started at H18). In the second study, four hours after the surgery, Wistar rats were randomly allocated to the following groups: Control and Ivabradine (administered per os four hours after the surgery). A Sham- operated group was included in each study. Assessment at 18 hours included hemodynamics, in vivo cardiac function (by Micro-PET and Millar in study 1 and echocardiography in study 2) and ex vivo vasoreactivity by myography. Circulating cytokine levels were measured by ELISA while cardiac and vascular inflammatory protein expressions were assessed by Western blotting. Results: In both studies compared to sham animals, CLP animals developed hypotension, cardiac depression and vascular hyporesponsiveness to vasopressor treatment. In study 1, esmolol infusion decreased the heart rate with increased cardiac contractility and restored mesenteric vasoreactivity. These effects were associated with a decrease in systemic inflammatory cytokines as well as NF-κB activation both at the cardiac and vessel level. In study 2, compared to the CLP group, adjunction of Ivabradine also decreased the heart rate but without any impact on cardiac contractility or vasoreactivity. Adjunction of Ivabradine to CLP rats had no impact on the same tested inflammatory parameters. Conclusion: Adjunction of selective β1-blockade in experimental septic shock enhances cardiac contractility and vascular responsiveness to catecholamines whereas isolated heart rate reduction by Ivabradine does not. These protective cardiovascular effects in study 1 appear to be attributed to the anti- inflammatory effects of esmolol while in study 2, Ivabradine does not affect any of the above parameters. It is likely that heart rate reduction is not a promising target in septic shock and that the observed benefits of esmolol are mostly likely attributable to its anti-inflammatory effects.

Malgré le bénéfice observé par de nouvelles thérapeutiques, le devenir des patients hospitalisés pour une insuffisance cardiaque aigue (ICA) reste sombre. Ce pronostic péjoratif est en partie influencé par la survenue fréquente d’événements thrombotiques qui sont à parfois directement à l’origine du décès des patients. Les mécanismes physiopathologiques de cette hypercoagulabilité pourraient être considérés comme des cibles thérapeutiques d’intérêt. L’objectif de ce travail est de démontrer qu’une défaillance des systèmes biologiques contrôlant la thrombose est impliquée dans la physiopathologie de l’ICA. Notre travail met en évidence la présence d’une hypercoagulabilité de ces patients qui se caractérise par une génération de thrombine exagérée pendant la phase aigüe de la décompensation cardiaque et qui se normalise ensuite à distance. Cette élévation de la génération de thrombine est la conséquence d’une augmentation du nombre de microparticules procoagulantes circulantes et d’une altération de l'activité d’un système naturel anticoagulant représenté par la voie de la protéine C / Acute heart failure (AHF) is a syndrome with an increasing prevalence and a high mortality whose management is challenging given the incomplete understanding of its pathophysiology. This doomed prognosis is partly influenced by thromboembolic events and is often the cause of death. The present study demonstrates a significant shift towards a prothrombotic biological profile at the acute phase of decompensated heart failure. Using a comprehensive exploration of the dynamics of thrombin generation and inhibition, we found an increased overall thrombin-generating capacity in AHF patients during hospital course. Both increased in circulating procoagulant microparticles and impairment in the downregulation of thrombin generation by the anticoagulant C protein pathway represent mechanisms contributing to this hypercoagulable state in AHF

Le vieillissement cardiaque est fortement associé à l’apparition d’une fibrose pouvant entrainer une dysfonction progressive du remplissage et de l’éjection ventriculaire. Le dépistage du remodelage et du vieillissement cardiovasculaire sont primordiaux afin de proposer des stratégies de prévention et de prises en charge spécifiques visant à retarder l’apparition ou ralentir la progression d’une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée. Les outils cliniques, biologiques ou d’imagerie sont insuffisamment performants à l’heure actuelle pour dépister ces modifications précoces ou prédire l’apparition de remodelage ultérieur de façon efficace. La réalisation d’une méta-analyse avec revue de la littérature, nous a permis de montrer la valeur de la déformation myocardique comme marqueur du remodelage cardiovasculaire dans le post-infarctus, mais nous a aussi éclairé sur la complexité du phénomène et le manque de preuves sur sa potentielle valeur additionnelle en pratique clinique. Après avoir validé les différents outils de quantification du remodelage dans nos cohortes, nous avons montré l’importance d’une expertise précise de la morphologie et de la fonction cardiaque lors d’un évènement aigu pour prédire un remodelage ultérieur. Nous avons précisé le rôle de la déformation myocardique dans la quantification de la taille de l’infarctus, sa sévérité et son éventuelle extension au ventricule droit. Enfin, nous avons mis en relation les paramètres de contractilité et de fonction vasculaire en montrant la valeur du couplage ventriculo artériel mesuré en IRM. Ces travaux ouvrent la voie pour une stratégie d’évaluation d’imagerie précoce en post-infarctus pouvant orienter les thérapeutiques de revascularisation et/ou de réhabilitation / Cardiovascular aging is strongly associated with myocardial fibrosis and progressive LV systolic/diastolic dysfunction including vascular stiffening. Cardiac remodeling with left ventricular parietal stress and hypertrophy take place over several years and can ultimately lead to the occurrence of heart failure. Clinical, biological or imaging tools are currently insufficient to detect early changes or to predict the onset of subsequent remodeling in an effective manner. However, if subclinical structural and functional cardiac abnormalities are not detected by conventional echocardiographic techniques, they may be evaluated by others imaging tools with the measurement of myocardial deformation parameters. We performed a systematic review suggesting that deformation imaging is associated with left ventricular volume and function changes regardless the mechanisms and deformation direction. But added strain predictive value over other clinical, biological and imaging variables remains to prove. After validation of various remodeling indices, we proved the add value of a comprehensive assessment of ventricule geometry and function to evaluate remodeling after an acute event. We confirmed the central role of myocardial deformation for infarct size quantification and detect right ventricle extension. Finally, we used vascular function measured by MRI to demonstrate the relation between ventriculo-arterial coupling and remodeling. Further studies are needed to assess the gain in information provided by strain and these new biomarkers.

La dyspnée aigue due à une congestion pulmonaire dans le cadre d’une insuffisance cardiaque aiguë (ICA) est un motif d’admission fréquent aux Urgences. Actuellement, l’ICA est deux fois plus fréquente et est associée à un risque deux fois plus élevé de décès (8%) que les syndromes coronariens aigus (SCA). La prise en charge en pré hospitalier et aux urgences est devenue une étape clé du parcours de soin de ces patients. Ces dernières années ont vu émerger de nouveaux paradigmes autour de la prise en charge de l’ICA mettant en perspective la complexité de cette pathologie. On parle désormais de syndrome d’insuffisance cardiaque aiguë (SICA), terminologie qui souligne la pluralité des situations cliniques et la diversité des profils congestifs. Cependant, l’évaluation de la répartition de la congestion au cours d’un SICA, même s’il existe peu de données sur ce sujet, est actuellement principalement faite sur des arguments cliniques ; l’échographie pulmonaire et l’estimation du volume plasmatique (ePVS, basé sur un calcul intégrant hémoglobine et hématocrite) pourraient permettre de mieux préciser les profils congestifs. Plusieurs études rapportent que la rapidité et l’exactitude du diagnostic étiologique de dyspnée aigue sont associées au pronostic des patients. Malgré l’existence d’outils diagnostiques (biomarqueurs, examens de radiologie), l’incertitude quant au diagnostic étiologique reste importante dans le contexte d’un service d’urgence, ce qui rend difficile la diminution du « Time to therapy » promue par les recommandations de la société européenne de cardiologie 2016. Les objectifs de notre travail étaient d’identifier des profils de congestion distincts d’insuffisance cardiaque aigue, de préciser la valeur diagnostique et pronostique de ces profils dans le contexte d’une dyspnée aigue, et de déterminer si l’effet thérapeutique des modalités de prise en charge initiale en urgence est dépendant de ces profils congestifs. Dans le cadre de notre travail, nous avons pu montrer sur la base des analyses réalisées dans la cohorte DeFSSICA que les outils permettant de mieux préciser le profil congestif des patients (notamment l’échographie pulmonaire et l’ePVS) sont peu utilisés aux urgences. Dans un deuxième travail, nous avons montré sur la cohorte PARADISE (NCT02800122) – conçue dans le cadre de ce doctorat, que l’altération de fonction rénale, l’hyponatrémie et la dysglycémie sont associée de façon significative au pronostic des patients atteints de dyspnée aigue. Dans un troisième travail, nous avons montré que le volume plasmatique estimé est un outil diagnostique performant de SICA et qu’un niveau plus important de congestion évaluée par l’ePVS est associé à une mortalité intra-hospitalière des patients admis pour dyspnée aigue plus élevée. Notre travail a aussi permis de concevoir et démarrer l’étude PURPLE (Pathway and Urgent caRe of dyspneic Patient at the emergency department in LorrainE district – NCT NCT03194243) qui collecte les données cliniques et paracliniques des patients admis pour dyspnée aigue aux urgences de façon prospective dans la région Lorraine. Par ailleurs, ce travail de thèse a aussi permis de concevoir et faire financer le projet EMERALD-US (Evaluation de la faisabilité de la Mise en œuvre et de la performance d’un algorithme d’EchogRraphie Aux urgences pour Le diagnostic de Dyspnée aigue-UltraSound) qui vise à valider un algorithme spécifique aux urgences utilisant l’échographie pulmonaire, cardiaque et vasculaire pour le diagnostic étiologique de dyspnée aigue / Acute dyspnea due to pulmonary congestion in acute heart failure (AHF) is a common reason for admission to the ER. Currently, AHF is twice as common and associated with a twofold higher risk of death (8%) than acute coronary syndromes (ACS). Pre-hospital and emergency care has become the cornerstone of care of these patients. In recent years, new paradigms have emerged surrounding AHF management, highlighting the complexity of this disease. Hence the use of the term acute heart failure syndrome (AHFS), a terminology underscoring the plurality of clinical situations and the diversity of congestive profiles. However, the assessment of congestion distribution during an AHFS is currently predominantly based on clinical arguments in spite of limited data. Alternatively, lung ultrasound (LUS) and estimation of plasma volume (ePVS, based on hemoglobin and hematocrit) could allow for a better assessment of congestive profiles. Several studies report that the rapid and accurate etiological diagnosis of acute dyspnea is associated with prognosis. Despite the availability of diagnostic tools including clinical exam, biomarkers and radiology, there is still considerable uncertainty regarding etiological diagnosis in the emergency department (ED) setting, hence rendering it difficult in reducing the « Time to therapy » advocated by the recommendations of the European Cardiology Society 2016 for AHF. The objectives of the present work were to identify distinct congestion profiles of AHF, to clarify the diagnostic and prognostic value of these profiles in the context of acute dyspnea, and to determine whether the therapeutic effect of initial emergency management modalities is dependent on these congestive profiles. In the course of our work, we were able to demonstrate in the DeFSSICA cohort that the tools allowing a better assessment of the patient's congestive profile (particularly LUS and ePVS) are rarely used in ED. In a second study, we showed in the PARADISE cohort (NCT02800122) - designed as part of this PhD research project - that impaired renal function, hyponatremia and dysglycemia are significantly associated with prognosis in patients with acute dyspnea. In a third study, we showed that the ePVS is an effective AHF diagnostic tool and that a higher congestion level assessed by ePVS is associated with higher in-hospital mortality of patients admitted for acute dyspnea. Our work also enabled us to design and initiate the PURPLE (Pathway and Urgent caRe of dyspneic Patients at the emergency department in LorrainE district - NCT03194243) study, which collects clinical and paraclinical data of patients admitted for acute dyspnea on a prospective basis. Lastly, this PhD research project enabled designing and obtain funding for the EMERALD-US project (Evaluation of the feasibility of implementing and performance of an Emergency Echography algorithm for the diagnosis of Acute Dyspnea-UltraSound) which aims to validate an original algorithm specific to emergency situations using lung, cardiac and vascular ultrasound for the etiological diagnosis of acute dyspnea