Doctorat en Sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Dans cette étude, nous abordons l'utilisation de la représentation parcimonieuse et l'apprentissage de dictionnaires pour l'aide au diagnostic dans le contexte de Maladies Cardiovasculaires. Spécifiquement, notre travail se concentre : 1) sur l'évaluation du mouvement des parois du Ventricule Gauche (VG) chez des patients souffrant d'Insuffisance Cardiaque (IC) ; 2) la détection de fibrose chez des patients présentant une Cardiomyopathie Hypertrophique (CMH). Ces types de pathologies sont étudiées par ailleurs en Imagerie par Résonance Magnétique Cardiaque (IRMC).Dans le contexte de l'IC notre contribution porte sur l'évaluation de mouvement du VG dans des séquences cine-IRMC. Nous proposons dans un premier temps, une méthode d'extraction de caractéristiques qui exploite les informations partielles obtenues à partir de toutes les phases cardiaques temporelles et des segments anatomiques, dans une représentation spatio-temporelle en cine-IRM petit axe (SAX). Les représentations proposées exploitent les informations du mouvement des parois du VG sans avoir recours à la segmentation et disposent des informations discriminatoires qui pourraient contribuer à la détection et à la caractérisation de l'asynchronisme cardiaque. L'extraction d'images spatio-temporelles a été proposée permettant la construction de trois nouveaux types de représentations : 1) profils spatio-temporels diamétraux qui montrent l'évolution temporelle de l’épicarde et de l'endocarde en même temps dans deux segments anatomiques opposés du VG, 2) profils spatio-temporels radiaux où le mouvement pariétal est observé pour chaque segment de la cavité du VG et 3) courbes de signal temps-intensité directement des profils spatio-temporels radiaux dans chaque segment anatomique. Des paramètres différents sont alors définis de ces courbes qui reflètent les informations dynamiques de la contraction du VG. Deuxièmement, nous proposons l'utilisation de ces caractéristiques comme des atomes d'entrée dans l'apprentissage de dictionnaires discriminatoires pour classifier le mouvement régional du VG dans les cas normaux ou anormaux. Nous avons proposé une évaluation globale en utilisant le statut global du sujet : Normal/Pathologique, comme l'étiquette de référence des profils spatio-temporels et une évaluation locale en utilisant les informations de déformation locales fournies par l'analyse des images échographiques de référence en clinique (2D-STE). Dans le contexte de la CMH, nous abordons le problème de détection de la fibrose en LGE-IRM-SAX en utilisant une approche de partitionnement de donnés et d'apprentissage de dictionnaires. Dans ce cadre, les caractéristiques extraites d'images de LGE-SAX sont prises comme des atomes d'entrée pour former un classifieur basé sur les codes parcimonieux obtenus avec une approche d'apprentissage de dictionnaires. Une étape de post-traitement permet la délimitation du myocarde et la localisation spatiale de la fibrose par segment anatomique. / This work concerns the use of sparse representation and Dictionary Learning (DL) in order to get insights about the diseased heart in the context of Cardiovascular Diseases (CVDs). Specifically, this work focuses on 1) assessment of Left Ventricle (LV) wall motion in patients with heart failure and 2) fibrosis detection in patients with hypertrophic cardiomyopathy (HCM). In the context of heart failure (HF) patients, the work focuses on LV wall motion analysis in cardiac cine-MRI. The first contribution in this topic is a feature extraction method that exploits the partial information obtained from all temporal cardiac phases and anatomical segments in a spatio-temporal representation from sequences cine-MRI in short-axis view. These features correspond to spatio-temporal profiles in different anatomical segments of the LV. The proposed representations exploit information of the LV wall motion without segmentation needs. Three representations are proposed : 1) diametrical spatio-temporal profiles where radial motions of LV’s walls are observed at the same time in opposite anatomical segments 2) radial spatiotemporal profiles where motion of LV’s walls is observed for each segment of the LV cavity and 3) quantitative parameters extracted from the radial spatio-temporal profiles. A second contribution involves the use of these features as input atoms in the training of discriminative dictionaries to classify normal or abnormal regional LV motion. We propose two levels of evaluation, a first one where the global status of the subject (normal/pathologic) is used as ground truth to label the proposed spatio-temporal representations, and a second one where local strain information obtained from 2D Speckle Tracking Echocardiography (STE), is taken as ground truth to label the proposed features, where a profile is classified as normal or abnormal (akinetic or hypokinetic cases). In the context of Hypertrophic cardiomyopathy (HCM), we address the problem of fibrosis detection in Late Gadolinium Enhanced LGE-Short axis (SAX) images by using a sparse-based clustering approach and DL. In this framework, random image patches are taken as input atoms in order to train a classifier based on the sparse coefficients obtained with a DL approach based on kernels. For a new test LG-SAX image, the label of each pixel is predicted by using the trained classifier allowing the detection of fibrosis. A subsequent postprocessing step allows the spatial localization of fibrosis that is represented according to the American Heart Association (AHA) 17-segment model and a quantification of fibrosis in the LV myocardium.

Il existe une association étroite entre la santé cardiovasculaire et la santé cognitive au cours du vieillissement. Bien que la recherche dans le domaine de la santé cardiovasculaire soit vaste, le lien entre l'électrophysiologie cardiaque et la cognition est peu étudié. La présente thèse met en évidence les liens entre l'électrophysiologie cardiaque et la cognition en examinant la régulation autonomique chez les individus sains et des marqueurs de maladie chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire (FA ; maladie du rythme cardiaque la plus prévalente). Les résultats présentés dans le chapitre 2 démontrent pour une première fois qu'un marqueur de repolarisation cardiaque, le QTcD, est lié aux performances cognitives (fonctions globales et exécutives) chez des personnes âgées sédentaires en bonne santé. Ces observations étaient plus évidentes chez les personnes présentant des valeurs élevées de QTcD, suggérant que des altérations plus importantes du rythme cardiaque pourraient avoir une association plus forte avec les performances cognitives. Les résultats présentés au chapitre 3 montrent que chez les patients souffrant de FA, une plus grande morbidité (mesurée par le sous-type de FA) serait associée à une performance cognitive plus faible (fonctions globales et exécutives). Cette même étude démontre que le volume de l'oreillette gauche agît comme facteur modérateur de l’association entre le sous-type de FA et la performance cognitive. Ceci suggère que plus l'arythmie est sévère, plus le déficit cognitif observé est important. Le chapitre 4 présente les résultats d'une étude pilote portant sur les changements dans les performances cognitives et l'oxygénation régionale du tissu cérébral chez les patients souffrant de FA qui subissent une cardioversion électrique (une procédure visant à rétablir du rythme sinusal). Les résultats de cette étude pilote montrent qu'un tel devis est effectivement réalisable et pourrait permettre de détecter des changements cognitifs dans cet échantillon. Bien que la modification de l'oxygénation du tissu cérébral en lien avec la cardioversion n’ait pas été démontrée pour le moment, des changements au niveau de la cognition ont été observé, ce qui pourrait être partiellement expliqué par la réduction des symptômes liés à la FA post-cardioversion. Parmi toutes les capacités cognitives, la flexibilité (mesurée par le Trail-Making Test) semble être plus sensible aux détériorations du rythme cardiaque, tant chez les individus sains que chez les patients souffrant de FA, dans toutes les études présentées. Les résultats sont discutés dans le contexte d'un continuum cœur-cerveau dans lequel les détériorations du cœur ou du cerveau peuvent avoir des impacts bidirectionnels et altérer davantage le fonctionnement de cet axe. Les orientations futures porteront sur les avantages potentiels de la prévention cognitive par l'exercice et la stimulation cognitive chez les personnes présentant des détériorations électrophysiologiques cardiaques. / There is a close association between cardiovascular and cognitive health in aging. While the cardiovascular health domain is vast, the link between cardiac electrophysiology and cognition is understudied. The present thesis will bring evidence linking cardiac electrophysiology and cognition by looking at autonomic regulation in healthy older individuals and disease markers in patients with atrial fibrillation (AF; most prevalent disease of heart rhythm). Chapter 2 shows for the first time that a cardiac repolarization marker, QTcD, is linked to cognitive performance (global and executive functions) in healthy sedentary older individuals. This relationship was more evident in individuals with elevated QTcD values suggesting that higher impairments in cardiac rhythm might have stronger association with cognitive performance. Results presented in Chapter 3 show that among patients with AF, higher disease burden (as measured by the subtype of AF) was associated with lower cognitive performance (global and executive functions). The study also found that the left atrial volume was a moderator of this association between AF subtype and cognitive performance. This shows that the more severe the condition is the higher the cognitive deficit observed. Chapter 4 shows the results of a pilot study investigating the changes in cognitive performance and regional cerebral tissue oxygenation in AF patients undergoing electrical cardioversion (a sinus rhythm restoration procedure). The pilot results show that such a study is indeed feasible and could detect cognitive changes in this sample. While the change in cerebral tissue oxygenation is unconclusive at this moment, the recorded change in cognition could partially be explained by the reduction in AF related symptoms. Among all cognitive abilities, switching (as measured with the Trail-Making Test) appears to be more sensitive to deteriorations in heart rhythm both in healthy individuals and patients with AF across all studies presented. The results are discussed in the context of a heart-brain continuum in which deteriorations from either the heart or the brain can have bidirectional impacts and further impair the functioning of this axis. Future directions will address the potential benefit of cognitive prevention through exercise and cognitive stimulation in older individuals with cardiac electrophysiological deteriorations.

La prise en charge du diabète est un défi important et a un impact sur la vie des patients. Il existe plusieurs médicaments et les études cliniques sont publiées à une vitesse ahurissante. Les patients diabétiques également atteints de maladie cardiovasculaire comme l’insuffisance cardiaque ou l’athérosclérose sont une population très vulnérable. Certains médicaments peuvent réduire les complications de ces pathologies, alors que d’autres peuvent aggraver le fardeau de la maladie. Le traitement du diabète doit donc être adapté pour ces patients. Une communauté de pratique, composée de médecins, d’infirmières et de pharmaciens qui travaillent quotidiennement à la gestion du diabète, voudrait créer et valider des outils de formation. Nous vous proposons notre démarche de recherche qui est centrée sur un modèle de recherche-développement avec un rajout de la méthode de Delphi. Dans cette approche, nous allons faire plusieurs consultations pour déterminer les objectifs pédagogiques et la vision de l’outil de formation. Par la suite, nous allons construire les outils de formation et vignettes cliniques. Après, nous allons valider les outils de formation avec la méthode Delphi sur un groupe de clinicien de médecines, infirmiers, et pharmaciens. Le projet de recherche a permis d’élaborer des objectifs pédagogiques et la création d’un outil de formation. Le Delphi a permis de valider l’outil de formation avec l’indice alpha de Cronbach de 0,707 avec un intervalle de confiance à 95 % [0,256; 0,940] avec une valeur P de 0,004. Ce qui représente une valeur de consensus acceptable et significative. / The management of diabetes is a major challenge and has an impact on the lives of patients. There are several drugs and clinical studies that are published at an astonishing speed. Diabetic patients also suffering from cardiovascular disease such as heart failure or atherosclerosis are a very vulnerable group of people. Some drugs can reduce the complications of these conditions, while others can increase the disease burden. The treatment of diabetes must therefore be adapted for these patients. A community of practice, made up of doctors, nurses and pharmacists who work daily to manage diabetes, would like to create, and validate a diabetes training tool. We propose the following research approach which is centered on a research-development model with an addition of the Delphi method. In this approach, we will make several consultations to determine the educational objectives and the outline of the training tool. Thereafter, we will build the training tools and clinical vignettes. Afterwards, we will validate the training tools with the Delphi method on a group of medical clinicians, nurses, and pharmacists. The research project led to the development of educational objectives and the creation of a training tool. The Delphi validated the training tool with the Cronbach's alpha index of 0.707 with a 95% confidence interval [0.256; 0.940] with a P value of 0.004. This represents an acceptable and significant consensus value.

L’insuffisance rénale chronique (IRC) est un problème majeur fréquemment rencontré chez les greffés cardiaques. Les inhibiteurs de la calcineurine, pierre angulaire de l’immunosuppression en transplantation d’organes solides, sont considérés comme une des principales causes de dysfonction rénale postgreffe. Plusieurs autres éléments tels que les caractéristiques démographiques, cliniques et génétiques du receveur contribuent également au phénomène, mais il demeure plutôt difficile de déterminer quels sont les patients les plus à risque de développer une IRC après la transplantation. Ainsi, la découverte de nouveaux marqueurs génétiques de dysfonction rénale pourrait un jour mener à l’individualisation de la thérapie immunosuppressive selon le profil génétique de chaque patient. Or, on ne connaît pas les opinions des greffés à l’égard des tests pharmacogénomiques et l’on ne sait pas si celles-ci diffèrent des opinions exprimées par les individus en bonne santé. Cette thèse de doctorat a donc pour objectifs : 1- De décrire l’évolution de la fonction rénale à très long terme après la transplantation et d’identifier les marqueurs démographiques et phénotypiques associés à l’IRC postgreffe cardiaque; 2- D’identifier les marqueurs génétiques associés à la néphrotoxicité induite par les inhibiteurs de la calcineurine; 3- D’évaluer et de comparer les attitudes des patients et des individus en bonne santé par rapport à l’intégration clinique potentielle des marqueurs pharmacogénomiques. Trois projets ont été réalisés pour répondre à ces questions. Le premier repose sur une analyse rétrospective de l’évolution de la fonction rénale chez les patients greffés au sein de notre établissement entre 1983 et 2008. Nous y avons découvert que le déclin de la fonction rénale se poursuit jusqu’à 20 ans après la transplantation cardiaque et que les facteurs de risque d’IRC incluent entre autres l’âge avancé, le sexe féminin, la dysfonction rénale prégreffe, l’hypertension, l’hyperglycémie et l’utilisation de la prednisone. Le deuxième projet est une étude pharmacogénomique s’intéressant aux déterminants génétiques de la néphrotoxicité induite par les inhibiteurs de la calcineurine. Elle nous a permis d’illustrer pour la première fois qu’un polymorphisme génétique lié à PRKCB (gène codant pour la protéine kinase C-β) est associé avec la fonction rénale des patients greffés cardiaques, alors que cela n’est probablement pas le cas pour les polymorphismes de TGFB1 (gène codant pour le transforming growth factor-β1). La troisième section de cette thèse rapporte les résultats d’un questionnaire dont le but était de comparer les attitudes envers les tests pharmacogénomiques parmi un groupe de personnes en bonne santé, de patients greffés cardiaques et de patients souffrant d’insuffisance cardiaque. Cette étude a démontré que, bien que l’enthousiasme pour la pharmacogénomique soit partagé par tous ces individus, les craintes liées à la confidentialité et aux répercussions potentielles sur l’emploi et les assurances sont plus prononcées chez les personnes en bonne santé. En résumé, les travaux issus de cette thèse ont révélé que l’identification précoce des patients greffés cardiaques les plus susceptibles de présenter une détérioration de la fonction rénale ainsi que l’adoption d’une approche thérapeutique individualisée reposant notamment sur les applications cliniques de la pharmacogénomique pourraient éventuellement permettre de freiner cette complication postgreffe. / Chronic kidney disease (CKD) is a major problem frequently observed in cardiac transplant recipients. Calcineurin inhibitors, which have become the cornerstone of immunosuppressive treatments in solid organ transplantation, are considered a major cause of post-transplant renal dysfunction. Several other factors such as recipients’ demographic, clinical and genetic characteristics also contribute to this phenomenon, but it remains rather difficult to determine which patients present the highest risk of CKD after transplantation. Discovery of new genetic markers of renal dysfunction could one day lead to individualization of immunosuppressive therapy according to each patient’s genetic profile. However, transplant patients’ opinions towards pharmacogenomic testing remain unknown, and it is unclear whether these differ from healthy individuals’ opinions. This doctoral thesis thus aims: 1- To describe the very long-term evolution of renal function after transplantation and to identify demographic and phenotypic markers associated with postheart transplant CKD; 2- To identify genetic markers associated with calcineurin inhibitor-induced nephrotoxicity; 3- To assess and to compare the attitudes of patients and healthy individuals concerning the potential integration of pharmacogenomic markers in clinical practice. Three projects have been conducted to answer these questions. The first one relies on a retrospective analysis of the evolution of renal function in patients who received a heart transplantation at our institution between 1983 and 2008. We discovered that deterioration of renal function continues up to 20 years after transplant and that risk factors of CKD include, among others, advanced age, female gender, pretransplant renal dysfunction, hypertension, hyperglycemia and use of prednisone. The second project is a pharmacogenomic study looking at genetic determinants of calcineurin inhibitor-induced nephrotoxicity. We were able to illustrate for the first time that a genetic polymorphism related to PRKCB (gene encoding protein kinase C-β) is associated with renal function in heart transplant patients, whereas it is probably not the case for polymorphisms in TGFB1 (gene encoding transforming growth factor-β1). The third section of this thesis reports the results of a questionnaire whose purpose was to compare the attitudes towards pharmacogenomic testing in a group of healthy volunteers, cardiac transplant recipients and heart failure patients. This study demonstrated that, although enthusiasm regarding pharmacogenomics is shared equally among these individuals, preoccupations related to confidentiality and potential impacts on employment and insurance are more important in healthy volunteers. In summary, the work presented in this thesis showed that early identification of heart transplant patients who are most likely to develop renal dysfunction as well as adoption of an individualized therapeutic approach involving clinical applications of pharmacogenomics could potentially help to prevent this post-transplant complication.

Le syndrome d'apnées obstructives du sommeil (SAOS) est connu pour être un facteur de risque indépendant de l'insuffisance coronarienne aiguë. Chez le rat, l'hypoxie intermittente (HI) aiguë ou chronique augmente la sensibilité du cœur à l'infarctus. En effet, l'exposition à l'HI (FiO2 5%) de 4 h ou de 14 jours aggrave les lésions myocardiques induites par une ischémie-reperfusion (I/R). Le but de ce travail est de déterminer si des agents connus pour leurs propriétés anti-ischémiques peuvent prévenir les conséquences cardiovasculaires délétères de l'HI chez le rat. Ainsi les effets de l'érythropoïétine (EPO), la trimétazidine (TMZ), le tempol et la mélatonine sur la cardiosensiblisation induite par l'HI ont été étudiés. L'administration d'EPO exogène immédiatement avant ou après une I/R empêche l'aggravation de l'infarctus induite par l'IH aiguë dans le cœur isolé de rat. Le tempol et la mélatonine préviennent également les effets délétères de l'HI via leurs propriétés antioxydantes. L'administration concomitante à une HI chronique de 14 jours de l'un de ces agents permet de réduire significativement l'aggravation de l'infarctus et l'élévation de la pression artérielle moyenne. De plus, le traitement par le tempol abolit la génération d'ion superoxyde (O2.-) et la surexpression de la sous-unité p47-phox de la NADPH oxydase, suggérant le rôle du stress oxydant dans les effets cardiovasculaires délétères de l'HI chez le rat. En revanche, la trimétazidine administrée durant les 14 jours d'HI n'a pas d'effet significatif, suggérant que l'action anti-ischémique de la TMZ ne peut compenser les effets de l'HI. Des études complémentaires sont nécessaires pour explorer les mécanismes impliqués dans la cardiosensibilisation et en particulier le rôle exact du stress oxydant. Ainsi, de nouvelles perspectives cliniques et thérapeutiques basées sur ces études pourraient être envisagées dans le SAOS.

La transplantation cellulaire apparaît aujourd'hui comme une thérapie prometteuse pour certaines formes graves d'insuffisance cardiaque réfractaire aux traitements classiques. Nous avons tenté dans ce travail d'améliorer la thérapie cellulaire en agissant sur deux paramètres : la perte et la survie des cellules. Dans une première étape, nous avons comparé les effets de deux méthodes de couverture épicardique des cellules via des biomatériaux cellularisés (feuilles de cellules et une matrice de gélatine) par rapport à ceux des injections conventionnelles dans le myocarde. Nous avons choisi de transplanter des cellules souches musculaires pour une étude de preuve de concept. Une amélioration de la fonction contractile au bout de 1 mois associée à une amélioration de la rétention cellulaire, une augmentation du nombre de vaisseaux sanguins et une diminution du pourcentage de la fibrose ont été enregistrées dans les groupes de biomatériaux cellularisés par rapport au groupe des injections de cellules. Nous avons tenté de confirmer les bénéfices de la couverture épicardique avec un autre type cellulaire. Nous avons choisi d'utiliser des cellules souches stromales d'origine adipeuse (ADSC pour Adipose Derived Stroma/Stem Cells). Toutefois, et malgré les bénéfices fonctionnels apportés lors des greffes, les feuilles d'ADSC étaient difficilement maniables lors de la chirurgie. De plus, les ADSC ont été incapables de générer de nouveaux cardiomyocytes s'intégrant électriquement et mécaniquement dans le tissu receveur. L'objectif de " régénération " myocardique requiert l'apport de cellules ayant un potentiel de différenciation cardiaque et devrait donc pouvoir être atteint avec des cellules souches embryonnaires (CSE). Nous avons choisi de travailler avec ce type cellulaire en raison de la possibilité de dériver, à partir de ces cellules, de véritables progéniteurs des cardiomyocytes. Pour limiter les conditions hypoxiques de l'environnement ischémique, nous avons co-transplanté les progéniteurs cardiaques dérivés des CSE humaines avec des ADSC afin d'en exploiter les propriétés trophiques, et d'optimiser ainsi la survie du greffon. Les deux populations cellulaires ont été transférées sur le myocarde infarci via, une matrice de gélatine (GELFILM™) qui représente de meilleures propriétés mécaniques. Lors de cette étude, nous avons remarqué une préservation contre le remodelage ventriculaire à court (1mois) et long (6mois) terme chez les animaux greffés avec les patchs co-ensemencés par rapport aux animaux recevant le patch seul et l'étude des patchs composites a montré la présence de cellules humaines in vitro mais pas in vivo, probablement à cause d'une maîtrise insuffisante du rejet. Notre travail a donc consisté en une analyse systématique de plusieurs paramètres fondamentaux de thérapie cellulaire (méthode de transfert des cellules, limitation des conditions de mort cellulaire après greffes, choix du type cellulaire). Les résultats obtenus valident l'emploi des matrices cellularisées déposées sur l'épicarde. Il convient maintenant d'optimiser la nature du biomatériau, les conditions de culture des progéniteurs cardiaques avec des cellules trophiques dans le but d'améliorer la survie du greffon.

Cette thèse est dédiée à l'intégration de données complexes issues de l'imagerie dans une stratégie d'assimilation de données pour des modèles mécaniques. Notre stratégie s'appuie sur des travaux récents proposant une méthode séquentielle d'assimilation de données qui se décompose en un filtre de Luenberger pour l'espace d'état et un filtre optimal réduit à l'espace des paramètres. Nous l'appliquons à l'identification de paramètres pour un modèle biomécanique du cœur et, dans ce cadre, nous formalisons la construction de comparateurs de formes évolués pour deux types de données : d'une part des données extraites d'un traitement de l'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) de marquage tissulaire et, d'autre part, des données plus classiques de type contours de l'objet. D'abord fondés sur des simples distances nous enrichissons ces comparateurs grâce au formalisme des courants permettant d'inscrire le contour de l'objet dans le dual d'un espace de fonctions-test appropriées. Pour chacun des comparateurs nous analysons son impact sur l'observabilité du système et, pour le cas de l'imagerie de marquage tissulaire, nous prouvons qu'ils sont équivalents à une mesure directe du déplacement. D'un point de vue numérique, la prise en compte de ces mesures complexes présente d'importantes difficultées nous poussant à mettre en place des schémas numériques originaux permettant une manipulation plus flexible des différents opérateurs d'observation. Nous profitons de ces nouveaux moyens d'extraction de l'information contenue dans les données d'imagerie pour permettre, dans des cas réalistes, l'identification de la position et de l'intensité d'un infarctus du myocarde.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.