Malgré de nombreux progrès thérapeutiques, la seule réelle option thérapeutique des malades atteints d’une cirrhose terminale ou d’hépatite aiguë fulminante est la transplantation hépatique, cependant limitée par la pénurie d’organes. De même, la prise en charge des pathologies pancréatiques aigues et chroniques consiste essentiellement en traitements supportifs et des complications.<p>La réaction inflammatoire au cours des maladies hépatiques et pancréatiques joue un rôle majeur dans l’évolution de ces maladies car elle influence la sévérité de l’affection aiguë et se complique fréquemment de fibrose et de cirrhose. <p>Les chimiokines constituent une famille de peptides possédant des propriétés chimiotactiques et activatrices sur les leucocytes, et de ce fait jouent un rôle primordial dans la réaction inflammatoire en recrutant des cellules inflammatoires vers un site lésé. Les chimiokines exercent leurs activités en se liant à une famille de récepteurs à 7 hélices transmembranaires situés sur les leucocytes. <p>Le CCR5 est un récepteur pour les chimiokines CCL3 (MIP-1α), CCL4 (MIP-1β), CCL5 (RANTES) et CCL8 (MCP-2). Le CCR5 joue un rôle important de corécepteur dans l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine. Chez l’humain, il existe une mutation relativement fréquente du CCR5, appelée CCR5Δ32, qui confère chez les patients homozygotes pour la mutation une protection presque complète contre l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine. Plus récemment, la mutation CCR5Δ32 a été rapportée comme étant associée à certaines maladies hépatiques et des traitements expérimentaux chez l’homme par inhibiteurs du CCR5 ont entraînés des cas d’hépatotoxicité sévère. De même, il a été rapporté que l’expression pancréatique de CCR5 était augmentée chez les patients atteints de pancréatite chronique. Cependant, le rôle du récepteur CCR5 et de ses ligands dans la pathogénie des maladies hépatiques et pancréatiques n’est pas connu.<p>Dans un premier temps, nous avons démontré dans un modèle expérimental d’hépatite médiée par les lymphocytes T qu’il existe une production hépatique de CCL3, CCL4 et CCL5 au cours de la maladie et que le foie des souris malades est caractérisé par une infiltration accrue de cellules CCR5+. En utilisant des souris CCR5-déficientes, nous avons ensuite montré que l’absence de CCR5 est associée à une maladie plus sévère, à une production accrue de cytokines pro-inflammatoires et des chimiokines liant le CCR5 (CCL3, CCL4 et CCL5), ainsi que par un recrutement plus important de cellules inflammatoires, particulièrement des cellules CCR1+. Nous avons ensuite montré que la production accrue des ligands du CCR5 joue un rôle important dans l’exacerbation de la maladie observée chez les souris CCR5-déficientes, puisque leur neutralisation réduit fortement la sévérité de la maladie ainsi que le recrutement hépatique de cellules inflammatoires.<p>Dans un second temps, nous avons étudié l’expression et le rôle du CCR5 et de ses ligands dans un modèle murin de pancréatite aiguë sécrétagogue, induite par des injections répétées d’un analogue de la cholécystokinine. Précocément après l’induction de la maladie, nous avons observé une augmentation de l’expression de CCL2 (MCP-1), CCL3 et CCL4 alors que l’augmentation d’expression de CCL5 est observée plus tardivement au cours de la maladie. Nous avons ensuite montré que les souris CCR5-déficientes développent une pancréatite plus sévère, ainsi qu’une production accrue de CCL2, CCL3 et CCL4, et un infiltrat inflammatoire plus marqué que les souris ‘’wild-type’’. Nous avons également montré que la production accrue de ces chimiokines joue un rôle dans l’exacerbation de la pancréatite aiguë chez les souris CCR5-déficientes. En effet, la neutralisation simultanée de ces chimiokines par des anticorps monoclonaux réduit significativement la sévérité de la maladie pancréatique chez ces souris. De même, la neutralisation simultanée des ligands du CCR5 chez des souris wild-type réduit également la sévérité de la pancréatite aiguë, suggérant un rôle de ces molécules dans la pathogénie de la pancréatite aiguë.<p>En conclusion, nous avons montré que l’absence du récepteur CCR5 augmente la susceptibilité aux maladies inflammatoires hépatiques et pancréatiques expérimentales. Le développement d’inhibiteurs du CCR5 dans l’arsenal thérapeutique contre le virus de l’immunodéficience humaine devra tenir compte de ces données, d’autant plus que des cas d’hépatotoxicité sévère ont été récemment rapportés avec certains inhibiteurs en développement et que l’association du virus de l’immunodéficience humaine avec la présence de maladies hépatiques est fréquente. Enfin, ces travaux ouvrent de nouveaux champs d’investigation au niveau de l’étude d’association du CCR5Δ32 avec les maladies inflammatoires pancréatiques et hépatiques, et des perspectives thérapeutiques ciblant CCL3, CCL4 et CCL5. <p><p><p> / Doctorat en sciences médicales / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Abstract Calcific aortic valve disease (CAVD) is the most common valvular heart disease in the Western world. Although it shares mainly the same risk factors as coronary heart disease (CHD), i.e. similar initial events in both diseases but with time, they lead to different clinical outcomes. Thus, when it affects the coronary arteries, the disease leads to an obstructive or rupture-prone plaque whereas in the aortic valve, it causes massive calcification and ossification. This obstructs the blood flow from the left cardiac ventricle, causing myocardial hypertrophy, and if left untreated, heart failure and death. Many of the pathobiological differences between CAVD and CHD remain unknown. Currently, there are no effective lifestyle- or pharmacologic treatments for CAVD and the only therapy is a valve replacement operation. In this thesis, several studies utilizing large-scale methods were undertaken to profile the molecular events leading to CAVD. Surgically removed valves from patients in different stages of the disease were obtained and gene transcripts, microRNA-molecules and several proteins were identified as being differentially expressed. Several of these were investigated further, including two pro-inflammatory CC-type chemokine ligands 3 and 4 (CCL3 and CCL4), microRNA-125b, several granzyme-proteins and heat-shock protein 90. The results of this thesis provide a large dataset of hundreds of molecular changes associated with CAVD. It is proposed that they can be used as a basis for the generation of new hypotheses and assist in the design of experiments to clarify the mechanisms driving CAVD. / Tiivistelmä Aorttaläpän kalkkeutuva ahtauma on länsimaiden yleisin sydänläppäsairaus. Riskitekijät ovat pääosin samat kuin sepelvaltimotaudissa, ja molemmat saavat alkunsa samalla tavalla. Ajan myötä ne kuitenkin johtavat varsin erilaisiin kliinisiin ilmenemismuotoihin: sepelvaltimoihin kasvaa ahtauttavia ja repeytymisherkkiä plakkeja, kun taas aorttaläppään muodostuu runsaasti kalkkia ja luuta. Se haittaa verenvirtausta sydämen vasemmasta kammiosta aorttaan, mikä aiheuttaa sydänlihaksen paksuuntumista. Hoitamattomana tauti johtaa lopulta sydämen vajaatoimintaan ja kuolemaan. Monet syyt eroihin sepelvaltimotaudin ja aorttaläpän ahtauman välillä ovat edelleen tuntemattomia. Tällä hetkellä aorttaläpän ahtaumaan ei ole olemassa tehokasta elintapa- tai lääkehoitoa, ja ainoa hoitomuoto onkin vioittuneen aorttaläpän korvaaminen proteesilla. Tässä väitöskirjatyössä tehtiin useita laaja-alaisia molekyylitason profilointitutkimuksia, joilla selvitettiin aorttaläpän ahtaumaan mahdollisesti johtavia mekanismeja. Aineistona oli leikkauksessa potilailta poistettuja, erilaisissa taudin vaiheissa olevia aorttaläppiä. Niistä kerättiin tietoja kaikkien geenien ilmentymisestä, mikroRNA-molekyyleistä sekä koko proteomitason muutoksista. Useat tunnistetuista molekyyleistä valittiin jatkotutkimuksiin niiden tarkempien ominaisuuksien selvittämiseksi. Näitä olivat tulehdusta välittävät kemokiinit CCL3 ja CCL4, mikroRNA-125b, useat grantsyymiproteiinit sekä lämpöshokkiproteiini 90. Väitöskirjatyön tuloksista voidaan muodostaa ainutlaatuinen aineisto sadoista erilaisista aorttaläpän ahtaumaan johtavista molekyylitason muutoksista. Sitä voidaan hyödyntää uusien tutkimushypoteesien muodostamisessa sekä aorttaläpän ahtauman tarkempien mekanismien selvittämiseen tähtäävien kokeellisten tutkimusten suunnittelussa.

Les infections respiratoires et plus particulièrement la pneumonie représentent la première cause de mortalité infantile dans le monde. L’essor des technologies de diagnostic moléculaire a permis de mettre en évidence une étiologie très hétérogène des infections respiratoires ainsi qu’un taux élevé de co-infection virale et bactérienne dont l’impact clinique reste difficile à évaluer. La recherche translationnelle menée au cours de ce projet de thèse avait pour objectif de décrire l’étiologie des infections respiratoires ainsi que l’impact des co-infections sur la modulation de la réponse immunitaire innée. Nous avons développé un modèle d’étude in-vitro d’infection successive de cellules présentatrice d’antigènes (CPA) humaines par le virus Influenza (IAV) et Streptococcus pneumoniae (SP) et étudié la modulation de la réponse inflammatoire. Les résultats obtenus démontrent que la co-infection des CPA par ces deux pathogènes majeurs de la pneumonie impacte fortement sur leur viabilité et induit une dérégulation importante de la réponse inflammatoire. Au cours de la co-infection, la chémokine pro-inflammatoire IP-10 est exprimée de manière synergique suggérant un rôle jusqu’à présent non décrit de cette chémokine dans la pathogénèse de la pneumonie. Nous avons également démontré que les micro-ARNs (dont le miR-200a-3p) participent activement à la régulation de la réponse inflammatoire, en ciblant des régulateurs de la voie de signalisation JAK-STAT (SOCS-6) et indirectement la voie de synthèse d’IP-10. Récemment, nous avons évalué la réponse inflammatoire d’enfants âgés de moins de 5 ans hospitalisés pour une pneumonie, en partenariat avec les équipes médicales et scientifiques du Paraguay via le réseau GABRIEL. Ce volet d’étude confirme 1) une étiologie variée de la pneumonie chez l’enfant et 2) un taux d’IP-10 sérique significativement plus élevé chez les enfants co-infectés et présentant une pneumonie très sévère. / Respiratory infections, especially pneumonia are the leading cause of death among children under 5 years-old worldwide. Advances in molecular diagnostic have highlighted heterogeneous etiologies of respiratory infections with a high proportion of viral and bacterial co-infections whose clinical impact remain difficult to assess. The translational research conducted during this thesis aimed to describe the etiology of respiratory infections and the impact of viral and bacterial co-infections on the innate immunity.We have developed an in-vitro study model of sequential infection of antigen presenting cells (APC) by the human influenza virus and Streptococcus pneumoniae and studied the modulation of the inflammatory response. The results show that APC co-infection by those two major pathogens of pneumonia strongly impacts cells viability and induces a significant deregulation of the inflammatory response. During co-infection, pro-inflammatory chemokine IP-10 is synergistically expressed suggesting a role so far undescribed for this chemokine in the pathogenesis of pneumonia. We also demonstrated that micro-RNAs (including miR-200a-3p) actively participate in the regulation of the inflammatory response by targeting the signaling pathway regulators JAK-STAT (SOCS-6) and indirectly IP-10 signalling pathway.Recently, we evaluated the inflammatory response of children aged under 5 hospitalized for pneumonia, in partnership with medical and scientific teams of Paraguay involved in the GABRIEL network. This study confirmed 1) a varied etiology of childhood pneumonia and 2) a significant elevated IP-10 serum level among children with very severe pneumonia caused by mixed viral and bacterial co-infections.

Le virus Nipah (NiV) est un Paramyxovirus zoonotique hautement pathogène, porté par les chauves-souris frugivores, qui a émergé en 1998 en Malaisie. Les épidémies liées à ce virus encéphalitogène continuent de se succéder en Inde et au Bangladesh avec une mortalité pouvant dépasser les 90%. Devant l’absence de traitement et de vaccin, le NiV a été placé parmi les pathogènes de classe 4 requérant le plus haut niveau de biosécurité pour sa manipulation. L’étude des interactions entre le virus et les cellules du sang nous a permis de montrer que le NiV utilise les héparanes sulfates présents sur les leucocytes pour s’accrocher et se disséminer dans l’organisme et atteindre les cellules endothéliales. L’héparine inhibe ce processus ainsi que l’infection in vitro et in vivo mettant en avant une perspective de traitement applicable dans les pays émergents. Par ailleurs, l’analyse transcriptomique des cellules endothéliales infectées par le NiV a révélé l’implication de chimiokines dans la pathogenèse. CXCL10 apparaît en effet comme un marqueur voir une cible dans le cadre du développement de l’encéphalite virale, et l’interféron type 1 comme l’un des facteurs essentiels de la résistance des souris au NiV. Enfin, j’ai montré que la protéine non structurale C du NiV joue un rôle essentiel dans sa virulence, en atténuant la réponse interféron, en perturbant la réponse chimiokine lors de l’infection et en intervenant dans le maintien de la balance génome / antigénome lors du cycle réplicatif viral. Ces résultats permettent une meilleure compréhension de la pathogenèse du NiV et ouvrent de nouvelles perspectives de traitement contre ce virus zoonotique très dangereux pour l’homme / Nipah virus (NiV) is a highly pathogenic zoonotic Paramyxovirus that emerged in 1998 in Malaysia from frugivorous bats. The outbreaks of this encephalitic virus still occur annually in India and Bangladesh with the mortality rate reaching up to 90%. The lack of an effective vaccine or treatment limits experimentation with live virus to specially equipped BioSafety Level 4 laboratories. Studies of the interaction between the virus and blood cells revealed that NiV uses Heparan sulfates to stick on the surface of leukocytes for its dissemination within the host and reach endothelial cells. Heparin provided de possibility to inhibit this mechanism of transinfection, such as the infection in vitro and in vivo, opening new perspectives of low cost treatment for emerging countries. Then, transcriptomic analysis of NiV infected endothelial cells revealed the importance of cytokine in the pathogenesis. While CXCL10 appears as a good marker of encephalitis, interferon type 1 explains why mice are resistant to the infection with NiV. Finally, we show the essential role of the non structural C protein of NiV in its virulence, by limiting the interferon response, unbalancing the chemokine response during the infection and through the regulation of the genomic/antigenomic balance during the viral replication cycle. These results shed new light on NiV related pathogenesis and open new perspectives of treatment against this highly lethal zoonotic virus

A leptospirose é uma zoonose causada por bactérias do gênero Leptospira. A patogênese da doença em humanos é observada principalmente no pulmão, fígado e rins. Neste trabalho, foi avaliado o papel da resposta imune inata na proteção contra a leptospirose usando camundongos como modelo experimental. Os animais foram infectados com L. interrogans e o desenvolvimento da doença foi acompanhado, observando-se a morte de animais C3H/HeJ, enquanto C3H/HePas apresentou icterícia e BALB/c não apresentou sintomas. O perfil de mRNA foi medido por qPCR nas amostras de rim, fígado e pulmão e as concentrações de proteinas TNF-<font face=\"Symbol\">&#945;, TGF-<font face=\"Symbol\">b, MCP-1, MIP-1<font face=\"Symbol\">&#945;, MIP-2 e IL-8 foram analisadas por ELISA em extratos dos tecidos e no soro. Os resultados demonstraram que L. interrogans estimula a expressão prematura de TNF-<font face=\"Symbol\">&#945;, TGF-<font face=\"Symbol\">b, MCP-1, MIP-1<font face=\"Symbol\">&#945;, MIP-2 e IL-8 na linhagem BALB/c resistente à infecção. A análise histológica indica que estes mediadores podem estar relacionados com o influxo de diferentes células do sistema imune desempenhando importantes funções na proteção contra leptospirose. / Leptospirosis is a worldwide zoonosis caused by Leptospira. The pathogenesis in humans is mainly observed in lungs, livers and kidneys. In this work the role of innate immune response in protection against leptospirosis is being studied using different mice models. The animals were infected intraperitoneally with virulent cells of L. interrogans serovar Copenhageni and the development of the disease was followed, being observed mortality of C3H/HeJ mice, whereas C3H/HePas presented jaundice and BALB/c mice remained asymptomatic. Samples of liver, kidney, lungs and sera were analyzed following the profiles of mRNA and protein of the cytokines TNF-<font face=\"Symbol\">&#945; and TGF-<font face=\"Symbol\">b and chemokine MCP-1, MIP-1<font face=\"Symbol\">&#945;, MIP-2 and CXCL1/IL-8. We showed that Leptospira infection stimulates early expression of cytokine TNF-<font face=\"Symbol\">&#945; and TGF-<font face=\"Symbol\">b and chemokine MCP-1, MIP-1<font face=\"Symbol\">&#945;, MIP-2 and IL-8 in the resistant mice strain BALB/c. Histological analysis indicates that the expression of those molecules can be related to the influx of distinct immune cells, which play a role in the naturally acquired protective immunity.

Le mélanome métastatique reste un enjeu majeur de santé publique. Les avancées fulgurantes de ces dernières années ont permis d’améliorer la prise en charge thérapeutique, notamment avec l’arrivée des anticorps bloquant ou agonistiques ciblant les molécules de co-inhibition ou de co-stimulation. Cependant, certains patients sont réfractaires à tout traitement. Il est donc nécessaire de mettre en évidence l’importance de certains paramètres immunologiques permettant d’améliorer le suivi des patients de stade III à haut risque de récidive. De plus, il est primordial de découvrir des marqueurs prédictifs associés à la réponse à ces différents traitements immunomodulateurs. Nous avons identifié une association entre une fréquence élevée de CD45RA+CD4+ et de CD3-CD56- au sein des métastases ganglionnaires avec la survenue d’une récidive anticipée.Une forte expression de NKG2D à la surface des lymphocytes T CD8+, une faible proportion de Tregs ou une faible expression de PD-L1 à la surface des T circulants sont associées à une meilleure survie. Aussi, la mise en place d’un test in-vitro étudiant les réactivités fonctionnelles des lymphocytes infiltrant les tumeurs a permis de dégager l’importance de l’expression de CD95/Fas sur les T CD4+ circulants et de CD137/4-1BB sur les T CD8+ circulants dans la prédiction de la réponse à l’ipilimumab (anti-CTLA-4) et à la combinaison ipilimumab + nivolumab (anti-PD-1). Par ailleurs, le pattern d’expression des récepteurs de chimiokines à la surface des lymphocytes T périphériques permet de détecter les localisations métastatiques de mélanome. Cette étude a révélé également l’importance biologique de l’axe CCR9/CCL25 dans l’immunosurveillance naturelle anti-tumorale. / Metastatic melanoma (MM) is an unmet medical need. The development of immune checkpoint blockers (ICB) improved patient’s clinical outcomes. However, some patients still do not respond to these therapies. To adress these issues, we must find some immunological parameters which predict the relapse of high risk resected stage III melanoma patients. Moreover, it is an urgent need to identify some predicting parameters to these ICB. In our studies, high frequencies of CD45RA+CD4+ and CD3-CD56- in metastatic lymph nodes are associated with a short relapse-free survival. Higher expression of NKG2D on CD8 T cells, low Tregs and low PD-L1 expression on circulating T cells are associated with a prolonged overall survival.Furthermore, we designed an in-vitro test to assess intratumor lymphocytes reactivities to ICB and cytokines (IL-2 and IFNα2a). Low expression of CD95/Fas on CD4+ circulating T cells and high expression of CD137/4-1BB on circulating CD8+ T cells are associated with the response to ipilimumab (anti-CTLA-4) and to the combination ipilimumab + nivolumab (anti-PD-1), respectively. In addition, the chemokine receptor pattern expressed at the surface of circulating lymphocytes could predict the metastatic spreading of melanoma. In this last study, we demonstrated the critical role of CCR9/CCL25 pathway in the natural anti-cancer immune surveillance.

Human immunodeficiency virus (HIV) infection has reached epidemic proportions in South Africa. The availability of highly active anti-retroviral therapy (HAART) prolongs life in HIV-infected persons, who may subsequently present with chronic manifestations of HIV-infection. The respiratory morbidity attendant to HIV-infection, even in the presence of HAART is high, the aftermath of which is lung tissue destruction and bronchiectasis. As a consequence of the political decision not to offer HAART to HIV-infected children, a number of children in South Africa have been left with severe consequences of uncontrolled HIV-infection. Bronchiectasis is one of those and because children with this devastating condition were numerous in the Pretoria region, the author and her colleagues began a Chronic Lung Disease Clinic in that region. This prompted the idea of investigating both the epidemiological profiles of these children and an attempt to intervene with both standard bronchiectasis guideline care and the use of a form of therapy commonly employed in other forms of bronchiectasis. This thesis explores those ideas. Important new and novel findings that were consequent were; that bronchiectasis is diagnosed late in HIV-infected children at a mean age of 6.9 years. The predominant organisms cultured from the airways are Haemophilus influenzae and parainfluenzae in 49% of samples. Pseudomonas aeruginosa (PA), common in cystic fibrosis (CF)-bronchiectasis is an uncommon pathogen in HIV-related bronchiectasis; isolated in only 2% of specimens. Tuberculosis (TB), at least as reported, is a significant antecedent of bronchiectasis, reported in 48.5%of children. A further 21.2% of the patients had received more than two courses of anti-TB treatment. However, proof of TB infection has been lacking. Respiratory morbidity is significant with the mean forced expiratory flow in one second (FEV1) of 53%, in this cohort at the time of presentation. Thirty-six percent of all children were exposed to environmental tobacco smoke, although this was not correlated with disease severity or HIVdisease progression. There is elevation of immunoglobulins in HIV-related bronchiectasis, with a mean IgE of 79 kU/l. This was not, though, associated with HIV disease progression as previously described in adult studies, nor with the presence of allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA). The elevation in IgE was also not associated with an elevation of T helper-2 mediated cytokines, confirming the lack of association with atopy. The predominant cytokine, identified is interleukin (IL)-8, both systemically and locally (in airway secretions). There was elevation of other T helper-1 driven cytokines, reflecting an ability to mediate adequate inflammatory responses, which was independent of the level of immunosuppression. With the presence of HAART, there was a decline in the pro-inflammatory cytokines over time, which may be attributed to the ongoing effect of HAART that ties in to, or goes beyond the restoration of T cell numbers. Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells (sTREM), an innate immune marker, is elevated in children with HIV-related bronchiectasis when compared to a control group of children with cystic fibrosis-related bronchiectasis. sTREM is not associated with the presence of exacerbations and the level of immunosuppression. The use of an anti-inflammatory drug erythromycin also did not impact the sTREM values. There was also no relationship between sTREM and pro and antiinflammatory cytokines and chemokines. Fluorine-18-fluorodeoxyglucose positron emission tomography (18F-FDG PET) could not reliably predict the presence of pulmonary exacerbations. Its diagnostic value was limited to identifying disease activity in acute pneumonia. 18F-FDG PET also had no significant correlation with CRP, inflammatory cytokines or markers of HIV disease activity. In a randomised controlled trial of erythromycin, a cost-effective immunomodulatory drug, compared to placebo, erythromycin was ineffective in reducing the number of pulmonary exacerbations. Erythromycin also failed to demonstrate any effect on systemic and local pro- and anti-inflammatory cytokines/chemokines. With access to anti-retroviral therapy, airway clearance, nutritional rehabilitation and vigilant follow up there was an improvement in pulmonary function parameters and stability of the degree of bronchiectasis that we propose is probably in keeping with an organ system disease modifying effect that may be, an as yet, undefined and undescribed byproduct of HAART. / Thesis (PhD)--University of Pretoria, 2012. / Paediatrics and Child Health / unrestricted

The paradigm shift in cardiovascular biology has been the understanding that atherosclerosis involves not just a mechanical deposition of lipids in the vessel wall, but a dynamic process involving the inflammatory response with cellular infiltration and inflammatory mediator expression. Typical cellular elements that have been studied include endothelial cells, vascular smooth muscle, T lymphocyte and the macrophage. Recent data suggests a role for the human mast cell. The human mast cell is a tissuedwelling cell, typically perivascular in distribution. This multifunctional cell responds rapidly to challenge with the release of inflammatory mediators that can orchestrate an immune response and may have relevance to atherogenesis. Mast cells have been shown to modulate various aspects of cardiovascular disease such as atherogenesis (endothelial activation, cytokine generation and foam cell formation) as well as rupture of an unstable atheromatous plaque. Mast cell activation in the context of cardiovascular disease may occurby cognate cell-cell interactions (interactions with macrophages, T cells, endothelial cells or smooth muscle) or by non-cognate means (such as lipoproteins and other proatherogenic components). More studies are required in order to better understand the molecular role of mast cells in vascular inflammatory disease.

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