ETIOLOGIE, CLASSIFICATION ET TRAITEMENT DES FISTULES TRAUMATIQUES GÉNITO-URINAIRES ET GÉNITO-DIGESTIVES BASSES (FTUG-DB) DANS L’EST DU CONGO. Objectif généralContribution à l’amélioration de la prise en charge de la FTUG-DB en RDC en :1) Clarifiant les étiologies des FTUG-DB en RDC.2) proposant une meilleure classification de la FTUG-DB afin de définir une stratégie opératoire adaptée.3) Évaluant les traitements de la FTUG-DB à l’hôpital Panzi.Objectifs spécifiques1. L’importance des fistules iatrogènes en RDC nous a amenés à étudier l’incidence et les caractéristiques des fistules d’origine iatrogènes (2 articles).- Cesarean delivery-related fistulae in the Democratic Republic of Congo. Onsrud M1, Sjøveian S, Mukwege D. International Journal of Gynecology and Obstetrics. 2011; 114(1):10-14- Complete destruction of urethra and bladder neck following symphysiotomy and results of attempted corrective surgery. Onsrud M1, Sjøveian S, Mukwege D. Acta Obstetricia et Gynecologica. 2008; 87(5):574-5762. Suite à la découverte de cette nouvelle étiologie qu’est la fistule traumatique due au viol avec extrême violence, nous avons voulu la définir, en comprendre les raisons afin de prévenir leur survenue et déterminer la morbidité résultante de la fistule traumatique après viol (4 articles).- Sexual violence-related fistulas in the Democratic Republic of Congo. Onsrud M1, Sjøveian S, Luhiriri R, Mukwege D. Int J Gynaecol Obstet. 2008 Dec; 103(3):265-9. - Rape as a strategy of war in the Democratic Republic of the Congo. Mukwege DM1, Mohamed-Ahmed O, Fitchett JR. Int Health. 2010 Sep; 2(3):163-4.- Rape with Extreme Violence: The New Pathology in South Kivu, Democratic Republic of Congo. Denis Mukengere Mukwege, Cathy Nangini. International Journal and Obstetrics 2009; 6(12)- No more! Organized rape in the Democratic Republic of the Congo must stop now. Mukwege D. International journal of gynecology and Obstetrics 2011; 114(1):1-33. Les classifications des fistules vésico-vaginales existantes nous semblaient incomplètes et peu prédictives des résultats opératoires. Nous avons proposé une classification des fistules uro-génitales sur la base de notre expérience, afin de déterminer une stratégie opératoire adaptée et de prédire les résultats du traitement (1 article).- Panzi Classification for Uro-Genital Fistula.Denis Mukwege, Lisa Peters, Christine Amisi, Janis M. Miller. (soumis au journal « The Lancet Global Health »)4. Face à l’augmentation inquiétante de viol d’enfants, nous avons développé une classification des fistules uro-génitales et digestives basses chez les enfants de moins de cinq ans et défini les attitudes thérapeutiques adaptées à cette classification (2 articles). - Classification of gender-based genitourinary and rectovaginal trauma in girls under 5 years of age. Mukwege D. International Journal of Gynecology and Obstetrics 2014; 124(2): 97-98- Treatment of rape-induced urogenital and low gastro-intestinal lesions in girls aged 5 and lessDenis Mukwege, Désiré Alumeti, Guy-Bernard Cadière, Jacques Himpens, (soumis au journal « International journal of gynecology and Obstetrics »)5. Les anciennes techniques chirurgicales par voie haute nous ont semblé très délabrantes. Nous avons proposé une nouvelle approche minimale invasive originale dans le traitement chirurgical des fistules traumatiques recto-vaginales hautes - Minimally invasive treatment of traumatic high rectovaginal fistulas. Mukwege D, Mukanire N, Himpens J, Cadière GB. Surg Endosc. 2015 (publication disponible online)6. Finalement, nous avons évalué les résultats du traitement chirurgical des FTUG-DB obstétricales à l’hôpital de Panzi (1 article).- Surgical outcome of obstetric fistula: a retrospective analysis of 595 patients. Sjøveian S, Vangen S, Mukwege D, Onsrud M. Acta Obstetrica et Gynecologica Scandinavica 2011; 90(7): 753-760CONCLUSIONLa FTUG-DB post-viol est rare en comparaison avec la FTUG-DB obstétricale mais cette étiologie nécessite une prévention et un traitement spécifique. Le viol est parfois réalisé avec une extrême violence et constitue une nouvelle pathologie à l’est de la RDC. Le VEV est utilisé comme stratégie de guerre.Un pourcentage important des FTUG-DB à l’Est de la RDC est d’origine iatrogène principalement par césarienne, mais aussi par hystérectomie et par symphysiotomie qui peut entraîner la destruction complète de l’urètre. La fistule due à une césarienne peut être considérée comme une entité clinique à part des FTUG-DB qui nécessite une stratégie opératoire spécifique. Ces résultats démontrent la nécessité de formation du personnel médical pour diminuer les FTUG-DB d’origine iatrogène. Les classifications des FTUG dans la littérature sont nombreuses, incomplètes, ambigües et peu prédictives .La classification de Panzi a été créée pour les FTUG. Elle est simple et hautement significative en terme de prédictivité du résultat chirurgical sur une série prospective de 728 patientes. La prise en charge des lésions génito-urinaires et digestives basses après viol chez les fillettes de 5 ans et moins selon la classification proposée dans la thèse, donne de bon résultat sur le plan fonctionnel et cosmétique.L’approche par laparoscopie et une stratégie opératoire selon une classification du délabrement du rectum, a permis de traiter les fistules recto-vaginal hautes, parfois larges et fibrosées, sans morbidité et avec succès dans 90% des cas.Les fistules post-obstétricale traitées à l’hôpital Panzi existaient à la fois chez les patientes primipares et multipares. Les fistules réparées pour la première fois, sans fibrose et avec une taille <2 cm, ont eu le meilleur résultat chirurgical. Ces résultats soulignent la nécessité d’être opéré d’emblée dans un hôpital de référence.Notre travail a confirmé que déterminer l’étiologie et la classification de ces fistules permet une meilleure stratégie opératoire et de transférer d’emblée les patientes sélectionnées vers un hôpital de référence. / Doctorat en Sciences médicales (Santé Publique) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Le pronostic de la carcinose péritonéale (CP) s’est nettement amélioré et son traitement permet aujourd’hui chez certains patients sélectionnés d’atteindre des survies prolongées. L’un des facteurs pronostics majeurs est l’étendue de la CP, évaluée par l’Indice de carcinose péritonéale (PCI). La prise en charge de la CP doit évoluer vers un double objectif : une évaluation précise du caractère chirurgicalement totalement extirpable des lésions (possibilité d’une CCR complète) et une détection la plus précoce possible de la maladie. Or sur ces deux objectifs, nos examens d’imagerie sont régulièrement mis en défaut, et ce n’est souvent qu’on moment de la laparotomie qu’une évaluation précise de la CP est possible.Dans ce projet nous nous sommes intéressés à l’apport potentiel de deux nouvelles technologies dans l’exploration de la CP : l’endoscopie péritonéale souple et la chromoendoscopie virtuelle.Dans la première partie de cette thèse, nous présentons notre technique d’exploration péritonéale par monotrocart (SILPE) au cours de laquelle nous réalisons en plus de l’endoscopie rigide, une endoscopie souple. Nous avons montré que cette technique est sûre et faisable. Dans une série de 183 SILPE, cette procédure a pu être réalisée dans 90,2% des cas. Cinq complications post-opératoires ont été observées (3%). La valeur prédictive positive de la SILPE pour prédire une CCR complète était de 79,5%. Le PCI était de 9,7±7,5 lors de la SILPE et de 13,5±9,6 lors de la laparotomie (p<0,0001). Le nombre de régions explorées était 13,0±0,3 en laparotomie et 12,2±1,6 en SILPE (p<0,0001). Le nombre de régions envahies était 6,9±4,5 en laparotomie et 5,4±3,8 en SILPE (p<0,0001). La sensibilité globale de la SILPE dans la détection de la CP dans les différentes régions était de 75%, avec une spécificité de 97%, soit une précision de 85%. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous avons étudié l’apport de la chromoendoscopie virtuelle dans l’exploration de la cavité péritonéale et la détection de la CP.Nous sommes partis de l’hypothèse que le péritoine, comme tout autre organe soumis à un processus métastatique, subit des modifications selon le principe de la niche métastatique, pouvant être détectées par cette technologie. Le FICE est un système de chromoendoscopie virtuelle, qui contient 10 réglages différents permettant d’obtenir 10 images virtuelles, construites à partir d’images ayant des longueurs d’ondes réduites différentes. Nous avons d’abord mené une étude de faisabilité clinique au cours de laquelle des endoscopies péritonéales avec le système FICE étaient réalisées. Grâce à un système d’évaluation par deux questionnaires, nous avons déterminés les trois canaux du FICE adaptés à l’exploration du péritoine (canaux 2, 6 et 9). Pour la luminosité, la LB a été jugée meilleure (p<0,0001). En ce qui concerne la qualité du contraste, l’architecture vasculaire, la différentiation des organes, et la détection des nodules de CP, le canal 2 du FICE était jugé supérieur (p<0,0001). Dans un 2ème travail, nous avons créé un modèle murin de CP naissante. Les souris ont été opérées puis sacrifiées à des dates différentes. L’intervention consistait en une endoscopie péritonéale souple, au cours de laquelle les nodules de CP étaient pris en photo en LB et en FICE. 935 images correspondant à 85 nodules ont été analysées. Nous avons ensuite décomposé chaque image endoscopique en ces trois composantes élémentaires R-G-B. Nous avons par la suite comparé les contrastes obtenues avec ces différentes longueurs d’ondes. Nous avons pu ainsi déterminer la longueur d’onde du spectre de la LB qui donnait le meilleur contraste entre nodule de CP et péritoine avoisinant. Il s’agit de la lumière monochromatique à 460 nm (p<0,0001), avec un contraste moyen à 0,240±0,151. Ces résultats ont fait l’objet d’un dépôt de brevet via InsermTransfert. / The prognosis of peritoneal carcinomatosis (PC) has improved and today, its treatment could lead to long-term survivals in some selected patients. One of the major prognosis factors of this condition is the extent of the disease measured in terms of Peritoneal cancer index (PCI). The management of PC has to evolve towards two main goals: first an accurate evaluation of the disease burden in order to recognize the patients amenable to complete cytoreduction (CCR), and second an early detection of the disease. Unfortunately, current imaging methods strongly lack sensitivity in determining small tumor nodules, and it is often only at the time of laparotomy that an accurate evaluation of the PCI is possible.In this work, we have studied the potential role of two new techniques in the evaluation of PC: peritoneal flexible endoscopy and virtual chromoendoscopy.In the first part of the thesis, we present our technique of single incision laparoscopic peritoneal exploration (SILPE), in which we perform a peritoneoscopy with both a rigid endoscope and a flexible endoscope. Through a series a 183 SILPE, we showed that this technique is safe and feasible. The SILPE procedure was successful in 90.2% of the cases. Five postoperative complications were observed (3%). The positive predictive value of SILPE to predict CCR was 79.5%. The PCI was 9.7±7.5 at the time of SILPE, and 13.5±9.6 at the time of laparotomy (p<0.0001). The number of the regions explored by SILPE was 12.2±1.6, and by laparotomy 13.0±0.3 (p<0.0001). The number of affected regions was 5.4±3.8 at the time of SILPE and 6.9±4.5 at the time of laparotomy (p<0.0001). The overall sensitivity of SILPE in the detection of PC in the different regions was 75%, with a specificity of 97%, thus an accuracy rate of 85%. In the second part of this thesis, we have studied the role of virtual chromoendoscopy in the peritoneal exploration and PC detection. We started from the hypothesis that, as any organ subject to a metastatic process, the peritoneum would change according to the theory of the metastatic niche, changes that could be detected by this technology. FICE is a virtual chromoendoscopy system that is merchandised with 10 factory-determined presets, built from different reduced single-wavelength images. We have first carried out a feasibility study in human in which peritoneal endoscopies using the FICE system were performed. Thanks to an evaluation plan based on two questionnaires, we have determined the three FICE channels suitable for peritoneal exploration (channels 2, 6, and 9). For brightness, white light endoscopy was judged superior to all FICE channels (p<0.0001). FICE Channel 2 was superior to white light endoscopy and other FICE channels, in terms of contrast, visualization of vascular architecture, differentiation between organs, and detection of PC (p<0.0001). In a second study, we created a murine model of an incipient PC. Mice had peritoneal explorations with FICE at different times. For each PC nodule detected, one white light endoscopy and 10 FICE images were recorded. 935 images corresponding to 85 nodules were analyzed. Each image was then divided into its elementary red, green and blue band images. Therefore, we compared the contrasts obtained with each wavelength. Thus, we’ve determined the wavelength of the white light specter that provides the highest contrast between PC nodule and background peritoneum. It was the monochromatic light with a wavelength at 460 nm (p<0.0001), with a mean contrast value of 0.240±0.151. A patent via InsermTransfert has been filed.

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Le rétrécissement aortique (RAo) est la valvulopathie la plus fréquente dans les pays industrialisés. Il entraine une augmentation chronique de la postcharge imposée au ventricule gauche (VG) se caractérisant par une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG), une ischémie et une fibrose myocardique, une dysfonction diastolique et à long terme une insuffisance cardiaque. Indépendamment de la sévérité de la valvulopathie, plusieurs facteurs comme l’obésité, le diabète, l’insulinorésistance semblent influencer le remodelage ventriculaire dans cette condition. Ces troubles métaboliques sont associés à un état pro-inflammatoire, notamment du tissu adipeux, impliquant des médiateurs également associés à l’hypertrophie cardiomyocytaire et la fibrose myocardique. A l’heure actuelle, le remplacement valvulaire aortique (RVAo) chirurgical est le seul traitement ayant montré son impact sur la diminution de la morbi mortalité dans le RAo. Cette chirurgie est devenue peu risquée de nos jours et permet une diminution conséquente de la masse ventriculaire gauche (MVG) dans la première année. Néanmoins certains facteurs, en particulier un remodelage important en préopératoire et l’existence d’un mismatch patient-prothèse (PPM), semblent influencer le remodelage inverse après la chirurgie pouvant expliquer la persistance d’une fibrose myocardique ou de symptômes après l’opération. Nous avons émis les hypothèses suivantes : a) un état pro inflammatoire médié par le tissu adipeux épicardique (TAE) et les leucocytes circulants serait associé à un remodelage pathologique dans l’histoire naturelle du RAo, b) l’existence d’un PPM après RVAo serait associé à un moins bon pronostic indépendamment du poids corporel, c) l’horloge biologique jouerait un rôle dans la modulation de la réponse myocardique à un stimulus hypertrophique et à l’ischémie myocardique, d) l’apparition d’une dysfonction ventriculaire droite (VD) postopératoire, serait associée à un mauvais pronostic après RVAo. Nous avons donc inclus prospectivement les patients porteurs d’un RAo serré sans dysfonction VG, sans autre valvulopathie, adressés depuis 2009 au Centre des Valvulopathies du CHRU de Lille pour un premier RVAo. Une évaluation clinique, biologique ainsi qu’une échocardiographie transthoracique (ETT) pré et postopératoire (avant la sortie) ont été réalisées. Pour une partie de la population, différents prélèvements biologiques (sang et TAE) ont été effectués au moment du bloc opératoire afin de réaliser des analyses de transcriptomique sur le TAE et de cytométrie en flux sur les cellules sanguines circulantes. Une partie de la population a également été revue en ETT à 1 an et tous les patients ont été suivis à distance. Nous avons pu montrer que : a) la quantité de TAE était indépendamment associée à un remodelage VG plus sévère dans le RAo mais n’était pas associée à l’importance du remodelage inverse après RVAo. D’après nos premiers résultats, ce remodelage VG plus sévère semble associé à une dysrégulation de gènes impliqués dans la réponse immunitaire adaptative, dans la régulation de la réponse immunitaire et dans l’activation des cellules lymphocytaires T et également à un nombre de leucocytes et de monocytes circulants plus important, b) une surface fonctionnelle indexée de la prothèse aortique implantée lors du RVAo de moins de 0,85 cm²/m² était le paramètre valvulaire le plus puissant pour prédire les évènements cardiovasculaires à distance de l’opération chez les patients non obèses. De manière surprenante, chez les patients obèses aucune association n’était retrouvée entre cette surface fonctionnelle et le devenir des patients après RVAo, c) il existe une variation circadienne de la tolérance à l’ischémie-reperfusion imposée lors du RVAo [...] / Aortic stenosis (AS) is the most common valvular heart disease (VHD) in Western countries. It causes a chronic increase in left ventricular (LV) afterload characterized by left ventricular hypertrophy (LVH), ischemia and myocardial fibrosis, diastolic dysfunction and long-term heart failure. Regardless of the severity of stenosis, several factors such as obesity, diabetes, insulin resistance seems to impact the LV remodeling in this condition. These metabolic disorders are associated with a pro-inflammatory state, including adipose tissue, involving mediators perceived in cardiomyocyte hypertrophy and myocardial fibrosis. To date, surgical aortic valve replacement (SAVR) is the only option that has shown an impact on mortality. This surgery has become less risky and leads to a significant decrease in the left ventricular mass (LVM) in the first year. Nevertheless, some factors, including the existence of a patient-prosthesis mismatch (PPM), seem to influence this reverse remodeling after surgery, which may explain the persistence of myocardial fibrosis or symptoms after the surgery. We have made the following hypotheses: a) a pro-inflammatory state mediated by epicardial adipose tissue (EAT) and circulating leukocytes would be associated with pathological remodeling in the natural history of AS, b) the existence of a PPM after SAVR would be associated with a poorer prognosis regardless of body weight status, c) the circadian clock would play a role in modulating the myocardial response to a hypertrophic stimulus and myocardial ischemia, d) the onset of postoperative right ventricular (RV) dysfunction, would be associated with poorer prognosis after SAVR. We therefore prospectively included patients with severe AS without LV dysfunction, or another VHD, referred to our Heart Valve Center in Lille University Hospital since 2009 for a first SAVR. Clinical and biological evaluation and pre- and postoperative (before discharge) trans-thoracic echocardiography (TTE) were performed for all patients. In a sub-group of patients, biological samples (blood and TAE) were collected at the time of surgery to perform transcriptomic analysis on EAT and flow cytometry on the circulating blood cells. TTE was also performed 1-year after SAVR in a sub-group and all patients were followed-up for cardiovascular events. We found that: a) the amount of EAT was independently associated with worse LV remodeling in AS but not with the magnitude of reverse remodeling after SAVR. According to our first results, this more severe LV remodeling seems to be associated with dysregulation of genes involved in the adaptive immune response, in the regulation of the immune response and in the activation of T lymphocyte cells and also with a number of circulating leukocytes and monocytes more important, b) the indexed effective orifice area of the aortic prosthesis calculated by TTE with the unique cut-off of 0.85cm²/m² showed the best accuracy to predict major events after SAVR in lean or overweight patients but not in obese, c) perioperative myocardial injury is transcriptionally orchestrated by the circadian clock in patients undergoing SAVR, with poorer tolerance in patients operated on in the morning, d) heart failure is more frequently observed in patients operated on in the morning, unrelated to the occurrence of acute kidney injury after SAVR, e) the early and severe post-operative decline in RV longitudinal function reverses within a year and is not predictive of long-term outcomes after SAVR. Subsequently, we will continue to explore the link between adipose tissue and the natural course of LV remodeling, cardiovascular events after SAVR in particular the impact of circadian variations on the occurrence of heart failure and the RV function after SAVR.

Bariatric surgery represents the first-line treatment for morbid obesity, resulting in weight loss and improved diabetes control. The positive effect of bariatric surgery on type-2 diabetes is unclear. Increased secretion of insulin regulating enterohormone glucagon-like-peptide 1 (GLP-1) has been observed in rats with experimental type 2-like diabetes following duodenal-jejunal bypass (DJB) and ileal transposition (IT). Sodium dependent glucose co-transporter (SGLT1) is involved in the secretion of GLP-1 that in turn regulates insulin secretion. In the present study, an attempt was made to elucidate the impact of DJB and IT on SGLT1 mediated glucose transport. Transport measurements using phlorizin inhibited uptake of SGLT1-specific glucose analogue [14C] α-Methyl-D-glucopyranoside (AMG) were performed to determine the changes in SGLT1 transport upon these surgical procedures. The data indicated that DJB decreased SGLT1-mediated glucose absorption in the small intestine which contributes to the body-weight independent improvement of type 2 diabetes. However, IT did not change the SGLT1-mediated glucose transport. Immunohistochemical analysis revealed that in IT, the transposed ileum showed increased diameter, increased villi length and increased number of GLP-1 secreting L-cells. The weight-independent improvement in glycemic control after IT is not related to SGLT1-mediated glucose absorption but may be linked to increased GLP-1 secretion. Along with this, the study also focused on the regulation of SGLT1 by several RS1 derived tripeptides in mouse and human intestinal tissues (ex vivo). Phlorizin inhibited uptake of AMG was measured without and with tripeptides. QEP and thiophosphorylated QSP down-regulated SGLT1 activity in small intestine in a concentration-dependent manner. Among the tested tripeptides, QEP showed higher activity and further analysis in various species demonstrated its universal role in SGLT1 regulation. The data thus indicates that RS1 derived tripeptides QEP and thiophosphorylated QSP may be employed for the treatment of type 2 diabetes. / Bariatrische Operationen repräsentieren die Behandlung erster Wahl bei krankhafter Fettleibigkeit, resultierend in Gewichtsverlust und verbesserter Diabetes-Kontrolle. Der positive Effekt bariatrischer Operationen auf den Typ-2 Diabetes ist unklar. Erhöhte Sekretion von Insulin, welches das Enterohormon „Glucagon-like-peptide 1“ (GLP-1) reguliert, wurde beobachtet bei Ratten mit experimentellem Typ 2-ähnlichem Diabetes nach duodenalem-jejunalem Bypass (DJB) und ilealer Transposition (IT). Der Natrium-abhängige Glucose Cotransporter (SGLT1) ist beteiligt an der Sekretion von GLP-1, das wiederum die Insulin-Sekretion reguliert. In der vorliegenden Studie wurde der Versuch unternommen, die Bedeutung von DJB und IT für den durch SGLT1 vermittelten Glucose-Transport aufzuklären. Transportmessungen der durch Phlorizin hemmbaren Aufnahme des SGLT1-spezifischen Glucose-Analogs [14C] α-Methyl-D-glucopyranosid (AMG) wurden durchgeführt, um die durch diese chirurgischen Eingriffe bedingten Änderungen des Transports durch SGLT1 zu bestimmen. Die Daten deuten darauf hin, dass DJB die SGLT1-vermittelte Glucose Absorption im Dünndarm verringert, was zu einer körpergewichts-unabhängigen Verbesserung des Diabetes Typ 2 beiträgt. Aber IT veränderte den SGLT1-vermittelten Glucose-Transport nicht. Immunhistochemische Analysen zeigten, dass bei IT das transponierte Ileum einen vergrößerten Durchmesser, eine erhöhte Länge der Villi und eine erhöhte Anzahl der GLP-1 sekretierenden L-Zellen aufwies. Die gewichtsunabhängige Verbesserung der glykämischen Kontrolle nach IT steht nicht im Zusammenhang mit der durch SGLT1-vermittelten Glucose-Absorption, sondern könnte verbunden sein mit einer erhöhten GLP-1 Sekretion. Damit einhergehend fokussiert sich die Studie auch auf die Regulation des SGLT1 durch verschiedene, von RS1 abgeleitete Tripeptide in Darm-Gewebe von Maus und Mensch (ex vivo). Die phlorizin-hemmbare Aufnahme von AMG wurde gemessen mit und ohne Tripeptide. QEP und thiophosphoryliertes QSP regulierten die SGLT1-Aktivität herunter im Dünndarm auf eine konzentrationsabhängige Weise. Unter den getesteten Tripeptiden zeigte QEP eine höhere Aktivität und weitere Analysen in verschiedenen Spezies zeigten seine universelle Rolle in der SGLT1-Regulation.Die Daten zeigen daher, dass die von RS1 abgeleiteten Tripeptide QEP und thiophosporyliertes QSP eingesetzt werden könnten zur Behandlung von Typ2 Diabetes.

La sleeve gastrectomie (SG) est une opération qui consiste à réduire le volume de l’estomac. L’hypothèse que d’autres mécanismes indépendants de la perte de poids sont impliqués dans l’amélioration des complications métaboliques de l’obésité après SG a été émise. L’effet de la SG chez des souris soumis à un régime High Fat Diet a été étudié chez trois groupes d’animaux : SG, sham pair fed (SPF) et sham. Le test de tolérance au glucose montrait une amélioration de l’insulinorésistance des animaux SG à J23. Au niveau hépatique les animaux SG montraient une diminution significative de la stéatose. Il existe donc des mécanismes améliorant les complications hépatiques et métaboliques de l’obésité qui sont en partie indépendants de la réduction de l’apport calorique. Dans le second volet nous avons étudié l’évolution à long terme des lésions hépatiques liées à la NASH chez des patients obèses morbides avec une NASH lors de la chirurgie bariatrique. Dix patients d’une cohorte prospective ont été inclus. La deuxième biopsie a été réalisée à une médiane de 57 mois après le RYGB. La perte de poids moyenne était de –13,3 points de l’IMC lors du suivi. La rémission du syndrome métabolique et du diabète a été observée chez 71,6 % et 100 % des patients respectivement. Le NAS score a été amélioré chez tous les patients. Le taux sérique moyen du fragment clivé de la cytokératine 18 (M30), marqueur de l’apoptose hépatocytaire, était significativement abaissé. Le RYGB a permis une amélioration à long terme des lésions hépatocytaires liées à la NASH chez les patients obèses morbides. L’amélioration post-opératoire de la souffrance hépatocytaire corrèle avec la baisse du taux sérique du M30. / The mechanisms responsible for weight loss and improvement of metabolic disturbances have not been completely elucidated. We investigated the effect of sleeve gastrectomy (SG) on body weight, adipose tissue depots, glucose tolerance, and liver steatosis independent of reduced caloric intake in high-fat-diet-induced obese mice. Mice fed a high fat diet were divided into 3 groups: SG, sham-operated ad libitum fed and sham-operated pair fed. SG mice showed improved glucose tolerance and lower levels of liver steatosis. This was associated with a decrease in the ratios of the weight of pancreas, epididymal and inguinal adipose tissues to body weight. Reduced white adipose tissue inflammation, modification of adipose tissue development, and ectopic fat are potential mechanisms that may account for the reduced caloric intake independent effects of SG. We also investigated long-term impact of RYGB surgery on liver complications in morbidly obese patients with NASH. Ten morbidly obese patients with biopsy-proven NASH were followed after RYGB and underwent a second liver biopsy. The median interval between the RYGB and second liver biopsy was 57 months. Clinical and biological data were obtained at baseline and ≥40 months after RYGB. RYGB was associated with significant weight loss, improved hepatic steatosis, resolution of hepatic inflammation and hepatocyte ballooning. Hepatocyte apoptosis, as evaluated by serum K18 fragment improved within the first year and at 57 months. Hepatic fibrosis resolved in 90% of cases. RYGB in morbidly obese patients with NASH is associated with a long-term beneficial impact on hepatic steatosis, inflammation, injury and, possibly, fibrosis.

L'utilisation de systèmes d'aide à la chirurgie implantaire assistés par ordinateur en chirurgie implantaire en cancérologie permettrait de réaliser une chirurgie moins invasive et de planifier le résultat de la réhabilitation, limitant les risques de séquelles radio-induites, comme l'ostéoradionécrose, engageant le pronostic vital du patient. La stabilisation des guides radio-chirurgicaux devrait se faire de manière non invasive afin de limiter le traumatisme osseux. Nous avons mis au point et testé cliniquement deux systèmes de repositionnement non invasifs, l'un intra-oral, l'autre extra-oral, couplés à un logiciel de planification implantaire. Les critères évalués sont la précision, le coût, le temps de mise en place et de dépose des systèmes, ainsi que 6 critères subjectifs (ergonomie, facilité de fabrication, réalisation, utilisation, encombrement, stabilité peropératoire et confort pour le patient). 9 patients ont été implantés ; 2 implants n'ont pas pu être mis en place. Le résultat prothétique est conforme à la planification. Pour le système extra-oral, l'erreur entre les implants planifiés et les implants mis en place est de 6,04° en rotation, 2,14 mm à l'émergence et 2,16 mm à l'apex. Le temps de mise en place et de dépose du système est de 7,8 minutes. Pour le système intra-oral, l'erreur est de 5,05° en rotation, 1,13 mm à l'émergence et 1,82 mm à l'apex. Le temps de mise en place et de dépose du système est de 7,6 minutes. La précision des systèmes est inférieure à celle des systèmes d'ancrage invasifs (minivis) ; les critères subjectifs répondent au cahier des charges fixé. L'application de ces systèmes aux implants extra-oraux est en développement.

Les prothèses valvulaires cardiaques actuellement commercialisées présentent des inconvénients importants. Les prothèses biologiques (xéno ou allo greffes) sont soumises à une dégénérescence progressive, et les prothèses mécaniques nécessitent un traitement anticoagulant à vie. Des perspectives nouvelles sont apparues avec l'ingénierie tissulaire, dont le but est de créer à partir d'un support non cellularisé (matrice biodégradable de polymère de glycogène, ou xénogreffe décellularisée) un substitut valvulaire « vivant » offrant une meilleur longévité et des performances hémodynamiques optimales, ainsi que des capacités de remodelage et de croissance. Nous avons élaboré un modèle de xénogreffe porcine décellularise implanté en position systémique puis pulmonaire chez un agneau et testé plusieurs modes de recolonisation de cette matrice, par différents types de cellules. La spécificité de notre projet était de tester in vivo la possibilité de recolonisation de matrices valvulaires par des cellules autologues de moelle osseuse, les valves obtenues étant soumises à des forces mécaniques supposées être responsables de la recolonisation cellulaire et de la régénération de la matrice extra-cellulaire. La première étape a été l'optimisation d'un processus de décellularisation. Nous avons retenu un protocole combinant les effets de solutions hypotoniques et d'un détergent anionique, le sodium dodecyl sulfate. L'étape suivante a été de tester les propriétés mécaniques d'une valve xénogénique décellularisée dans un modèle ovin (qui est le modèle de référence en pathologie valvulaire cardiaque), en flux artériel systémique. Une matrice valvulaire porcine a été implantée dans une aorte thoracique descendante chez 6 agneaux. Ses propriétés mécaniques en contrainte systémique étaient bonnes, sans rupture ni dilatation anévrismale, 2 à 16 semaines après l'implantation. Nous avons ensuite testé la possibilité de colonisation de cette valve xénogénique décellularisée porcine par des cellules souches endogènes stimulées par l'injection de granulocyte-Colony Stimulating Factor (G-CSF). Ce montage a été implanté chez 6 agneaux puis une évaluation hémodynamique, macroscopique et histologique a été réalisée à 3, 6, 8 et 16 semaines. Alors que le G-CSF recombinant humain induisait une croissance significative du nombre de globules blancs périphériques chez l'agneau, l'effet sur la valve était délétère, et induisait des réactions inflammatoires et de fibrose ressemblant à un rejet de greffe après 16 semaines. Nous avons ensuite testé les propriétés mécaniques de cette valve après son implantation dans l'artère pulmonaire sous circulation extra-corporelle, ainsi que l'effet de l'injection in situ de cellules autologues mononucléées médullaires (CMM) juste avant l'implantation chirurgicale. Ces valves pulmonaires porcines décellularisées ont été implantées chez 15 agneaux. Chez 9 animaux, des CMM autologues ont été injectées dans la valve immédiatement avant son implantation (groupe CMM), et chez 6 animaux, aucune injection cellulaire n'était réalisée (groupe contrôle). Un suivi de 16 semaines était réalisé comprenant l'étude fonctionnelle de la valve (échographique et angiographique) ainsi qu'une étude histologique. Les évaluations échographiques ne montraient aucune régurgitation dans chacun des 2 groupes et les index de perméabilité valvulaire étaient similaires. Les études histologiques montraient une prolifération myointimale plus importante et des dépôts calciques étaient mis en évidence dans le groupe contrôle par rapport au groupe CMM. Toutes les valves étaient recouvertes d'une monocouche de cellules endothéliales. Cependant chez 2 animaux une infiltration inflammatoire importante était retrouvée dans l'adventice. Ces résultats suggéraient que l'injection in situ de cellules autologues médullaires pouvait réduire la détérioration de valves xénogéniques décellularisées, mais également dans des circonstances inconnues favoriser des réactions inflammatoires locales Nous avons alors supposé que l'injection in situ d'une sous-population de CMM, les cellules souches mésenchymateuses (CSM) pouvaient promouvoir in vivo la recolonisation de nos substituts valvulaire sans entraîner de risque d'augmentation des réactions inflammatoires locales. Nous avons prélevé des CCM autologues 7 jours avant l'implantation chirurgicale. De cet échantillon, des cellules souches mésenchymateuses (CSM) ont été isolées par une culture cellulaire spécifique. Les valves porcines décellularisées ont été implantées dans l'artère pulmonaire sous circulation extra-corporelle chez l'agneau, ayant été au préalable injectées soit de CMM (n=7), soit de CSM (n=7). L'évaluation fonctionnelle des valves a été réalisée après 16 semaines par échographie, les valves ont été explantées en vue de leur analyse macroscopique et histologique. Après 4 mois, les gradients moyens transvalvulaires et distaux étaient significativement plus bas dans le groupe avec CSM que dans le groupe CMM. L'index de perméabilité était également significativement plus élevé dans le groupe CSM que dans le groupe CMM.. L'examen histologique montrait également que la disposition de la matrice et la colonisation cellulaire était plus proche de celle de valve native dans le groupe CSM que dans le groupe CMM.

Devant la complexité croissante des pratiques chirurgicales et les préoccupations éthiques et médico-légales, les simulateurs chirurgicaux ont su montrer a priori leur utilité. Mais pour être vraiment efficaces, ils doivent être précis. Nous nous sommes intéressés dans le cadre de cette thèse, menée en étroite collaboration avec le service de gynécologie obstétrique de l'hôpital L'archet II de Nice, au développement d'un logiciel de simulation d'opérations chirurgicales réaliste. Basé sur la méthode des éléments finis, il prend en compte des lois de comportement hyperélastiques, supposées être parmi les mieux adaptées pour décrire le comportement mécanique des tissus mous. Après avoir mis en évidence des instabilités numériques de notre code éléments finis du fait de l'utilisation de ces lois, nous nous sommes intéressés à un modèle visco-hyperélastique. Ne cherchant pas en première approximation à rendre compte du comportement visqueux des organes, la part visqueuse de la loi de comportement a été déterminée de façon à être suffisamment faible pour ne pas modifier le comportement global des tissus mais suffisamment grande pour éliminer les instabilités. Une méthodologie d'identification par analyse inverse qui a nécessité, outre la mise au point de notre code éléments finis, le développement d'essais mécaniques appropriés, a été appliquée à l'identification des paramètres rhéologiques d'un corps utérin et d'une trompe de Fallope. De façon à identifier le comportement des organes au plus près de qu'il est in vivo, les essais expérimentaux ont été réalisés juste après leur ablation, dans une salle contiguë au bloc opératoire. Le développement d'un module de découpe, basé sur la méthode du "kill-element" nous a par ailleurs permis de simuler une suite d'opérations chirurgicales élémentaires allant de la stabilisation des organes, à l'aide de pinces chirurgicales, à leur découpe à l'aide de ciseaux chirurgicaux, pour lesquels nous avons observé de bons résultats qualitatifs.

Notre siècle est marqué par une incidence annuelle importante et grandissante des pathologies (surtout dégénératives) à l'origine de lomboradiculalgies invalidantes, ainsi que de leur traitement chirurgical qui, malgré une vraie explosion de méthodes et implants dédiés, ne parvient pas toujours à améliorer les symptômes et permettre au patient de reprendre une vie personnelle et professionnelle normale. L'objectif de ce travail de thèse, en partenariat entre le Laboratoire de Biomécanique, l'Agence Nationale pour la Recherche et la Technologie(ANRT), la société Eurosurgical/SpineNetwork et six centres cliniques partenaires, a été l'analyse des corrélations entre les paramètres biomécaniques du rachis, le résultat clinique et fonctionnel d'un traitement chirurgical, l'état général du patient et sa qualité de vie, afin de mieux comprendre les causes biomécaniques de la réussite ou de l'échec des traitements chirurgicaux sur le rachis lombaire et d'identifier les possibles facteurs clé. Après une analyse bibliographique approfondie pour évaluer l'existant, nous avons mis en place une collecte multicentrique de données (principalement rétrospective) et une méthodologie d'analyse quantitative, appuyée sur un logiciel permettant le calcul de paramètres biomécaniques à partir d'examens radiologiques (que nous avons tout d'abord validé). Ceci a permis, pour les 319 dossiers sélectionnés, une analyse de données in extenso à la fois clinique et biomécanique, qui met en parallèle le résultat clinique et la configuration du patient au cours de son suivi, soulignant les facteurs qui influencent le résultat et les paramètres biomécaniques permettant de les caractériser. Ainsi, un certain nombre de paramètres vertébraux a pu être relié à la détection précoce des complications (dégradation des étages adjacents, subsidence, perte de correction) et les résultats cliniques favorables ont été associés à certaines valeurs des paramètres rachidiens et pelviens, décrivant une géométrie rachidienne normale et équilibrée. De plus, l'analyse biomécanique quantitative à partir de radiographies de rachis permet de s'assurer de la correction obtenue et de sa stabilité dans le temps, de la configuration normale, associée à un équilibre économique du patient, ainsi que de la normalité de la cinématique des étages traités ou adjacents. Ces éléments peuvent compléter l'examen clinique et enrichir les indices dont le clinicien dispose, concernant le pronostique d'un traitement choisi, qu'il soit bon ou marqué par un risque de récidive ou de complication, modifiant et appuyant ainsi la prise en charge du patient.