A instabilidade hemodinâmica que é verificada no choque séptico tem como componente a redução da perfusão dos tecidos, que conhecidamente agrava a sua morbi-mortalidade. Sabendo-se disso, a escolha precoce e correta da terapia a ser instituída, incluindo o tipo e o tempo de administração de fluidos, é importante para que se aumente a taxa de sobrevivência desses pacientes. Deste modo, este experimento foi delineado para melhor compreender macro e micro hemodinamicamente esta síndrome, com o intuito de verificar os efeitos do tratamento precoce com a solução hipertônica-isoncótica e pentoxifilina em suínos em choque séptico experimental. Para tanto, avaliou-se os efeitos da solução hipertônica-isoncótica (Hyperhaes®) frente a sua associação ou não à pentoxifilina, em comparação ao cristalóide Ringer lactato. Foram utilizados 29 suínos machos e fêmeas com 29 kg em média. O choque séptico foi induzido por solução intravascular (0,6 x 1010 ufc/kg) da cepa O55 enteropatogênica de Escherichia coli, administrada durante 60 minutos. Os animais foram observados sem intervenção por 30 minutos e o tratamento foi escolhido randomicamente: grupo Ringer lactato (32ml/kg em 20 minutos, n=9); solução hipertônica-isoncótica (4 ml/kg em 5 minutos, n=7); solução hipertônica-isoncótica com pentoxifilina (4ml/kg e 25mg/kg, respectivamente, em 5 minutos, n=8) e grupo Controle (sem tratamento, n=5). Os animais receberam solução fisiológica 0,9% como fluidoterapia de manutenção (10 ml/kg/hora) sem qualquer outra intervenção além dos tratamentos estipulados em cada grupo, ao longo do período de avaliação. Foi realizada avaliação hemodinâmica bem como da ventilação e oxigenação. Nos tempos 120 e 150 minutos observou-se a saturação venosa mista de oxigênio dos animais e no caso desta se encontrar abaixo de 70% fez-se novo fluido de resgate (grupos HS e HSPTX receberam 32 ml/kg de solução fisiológica 0,9% em 20 minutos e grupo RL, 32 ml/kg de Ringer Lactato, também em 20 min.). Amostras de tecido para exame histopatológico foram colhidas do coração, pulmão, jejuno, cólon, fígado e rins, e mantidos em solução 10% de formol tamponado. A inoculação de E. coli resultou em estado rápido e progressivo de deterioração hemodinâmica dos animais, com a presença de hipertensão pulmonar e sua conseqüente disfunção cardíaca (baixo débito cardíaco e fração de ejeção). Houve, em todos os grupos, a redução progressiva da pressão arterial média e sua estabilização em valores próximos a 50 mmHg aos 90 minutos, com a pressão arterial média pulmonar seguindo esta mesma tendência. Já em relação ao índice de resistência vascular sistêmica, ao longo do tempo, observou-se uma diminuição significativa entre os grupos Controle e HSPTX (p < 0,01) e entre os grupos Controle e RL (p < 0,05), com os valores do grupo Controle ficando acima dos demais. Quanto ao índice de fluxo portal houve diferença significativa entre os grupos HS e RL ao longo do tempo (p 0,05) (decréscimo de 2,08 ml/min. do grupo HS em relação ao grupo RL). Já entre os grupos RL e HSPTX verificou-se uma diferença significativa (p < 0,001) de comportamento ao longo do tempo em relação aos valores de lactato, com o grupo HSPTX sofrendo aumento de 0,02 mmol/dl/min. em relação ao grupo RL. Os grupos HS e HSPTX mostraram redução dos valores do gradiente veno-arterial de CO2 em relação aos grupos Controle e RL (-0,08 a -0,05 mmHg/min.), mas houve, em contrapartida, um acréscimo dos valores do gradiente jejuno-arterial de CO2 dos grupos HS e HSPTX em relação ao RL (0,01 e 0,04 mmHg/min., respectivamente). A saturação venosa mista de oxigênio sofreu redução em seus valores durante a infusão de bactérias em todos os grupos e após a instituição dos tratamentos apresentou melhora em seus níveis apenas nos grupos HS e HSPTX, ficando acima de 70%, porém sem diferença estatística quando comparados aos grupos RL e Controle. Com isso, as soluções de HS e HSPTX provaram serem opções para a terapia alvo-dirigida na fase inicial da sepse experimental em suínos, embora haja a necessidade de maior investigação sobre a origem dos altos níveis de lactato encontrados no grupo HSPTX / The septic shock hemodynamic instability has as major component the reduction of tissue perfusion, which is known to aggravate morbidity and mortality. Knowing this, the early and correct choice of therapy to be instituted, including the type and time of fluid inoculation is an important step to help increase the survival rate of these patients. Thus, this experiment was designed to better understand the macro and micro-hemodynamic events of this syndrome, in order to verify the perfusion effects of early treatment with hypertonic-isoncotic saline solution and pentoxiphylline in septic shocked pigs. We studied the effects of hypertonic-isoncotic saline solution (Hyperhaes ®) compared to its association or not to pentoxiphylline, and compared to crystalloid Ringer lactate. We used 29 male and female pigs of 29kg on average. Septic shock was induced by an intravascular solution (0.6 x 1010 cfu/kg) of an enteropathogenic strain (O55) of Escherichia coli for 60 minutes. The animals were observed without intervention for 30 minutes and treatment was chosen randomly: group Ringer lactate (32ml/kg in 20 minutes, n = 9); hypertonic-isoncotic saline solution (4 ml/kg in 5 minutes, n = 7); hypertonic-isoncotic saline solution with pentoxiphylline (4ml/kg and 25mg/kg, respectively, in 5 minutes, n = 8) and Control group (no treatment, n = 5). The animals received maintenance fluid (10 ml/kg/hour 0.9% saline solution) without any other intervention than the treatments of each group during the evaluation period. Hemodynamic, ventilation and oxygenation assessments were performed. The mixed venous oxygen saturation was observed at 120 and 150 minutes and when it was below 70% a new fluid therapy was given (HSPTX and HS groups received 32 ml/kg of saline solution 0.9% in 20 minutes and RL group 32 ml/kg Ringer\'s lactate also in 20 min.). Tissue samples of the heart, lungs, jejunum, colon, liver and kidneys were collected for histopathological examination and kept in 10% buffered formaldehyde. Inoculation of E. coli resulted in a state of rapid and progressive hemodynamic deterioration with pulmonary hypertension and its consequent cardiac dysfunction (low cardiac output and ejection fraction). There was, in all groups, a progressive reduction of mean arterial pressure that stabilized close to 50 mmHg at 90 minutes, with the mean pulmonary arterial pressure following the same trend. In relation to systemic vascular resistance index, over time, there was a significant differentiation between HSPTX and Control groups (p 0.01) and Control and RL groups (p 0.05), with the Control group values above the others. In the rate of portal blood flow there was significant difference between HS and RL groups over time (p 0.05) (decline of 2.08 ml/min. by HS group when compared to RL group). HSPTX and RL groups showed a significant behavior difference (p < 0.001) over time in their lactate levels, with the group HSPTX increasing their values 0.02 mmol/dl/min in relation to the RL group. Both HSPTX and HS groups dropped the veno-arterial gradient of CO2 in relation to the RL and Control groups (-0.08 to -0.05 mmHg / min.). However, there was an increase in the jejunum-arterial gradient of CO2 values on HSPTX and HS groups compared to RL (0.01 and 0.04 mmHg / min., respectively). The mixed venous oxygen saturation had a decreasing in its values during the bacteria infusion in all groups, but only the HS and HSPTX groups, after treatment, showed improvement in their levels (above 70%), nevertheless, there was no statistical difference among groups. HS and HSPTX solutions proved to be options for targeted therapies in the early phase of sepsis in pigs, although exist the need of more research to find out the origin of high lactate levels in the HSPTX group

Introdução: Este estudo foi desenhado para avaliar o impacto da reposição de fluidos na aeração pulmonar, oxigenação e hemodinâmica pacientes com diagnóstico de choque séptico e síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). Métodos: Durante o período de 1 ano, um estudo prospectivo observacional foi realizado com 32 pacientes com diagnóstico de choque séptico e SDRA. Os parâmetros cardiorrespiratórios foram mensurados utilizando um cateter de Swan-Ganz (n = 29) ou um cateter de PICCO (n = 3). A aeração pulmonar e o fluxo sanguíneo regional pulmonar foram avaliados pelo exame de ultrassom pulmonar à beira-leito. As medidas foram realizadas antes (T0), ao final (T1) e 40 minutos após (T2) a infusão de fluidos, consistindo em um litro de solução salina administrado em 30 minutos nas primeiras 48 horas do início do choque séptico e SDRA. Resultados: O escore de ultrassom pulmonar aumentou em 23% em T2, de 13 no tempo basal a 16 (p < 0,001). O índice cardíaco e as pressões de enchimento cardíaco aumentaram significativamente em T1 (p < 0,001) e retornaram aos valores de base em T2. O aumento no escore de ultrassom pulmonar secundário à infusão de fluidos foi estatisticamente correlacionado com o aumento do índice cardíaco e não foi associado ao aumento do \"shunt\" pulmonar ou ao aumento do fluxo sanguíneo regional pulmonar. Em T1, PaO2/FiO2 aumentou significativamente (p < 0,005) de 144 (123 - 198) a 165 (128 - 226) e retornou aos valores de base em T2, e o escore de ultrassom pulmonar continuou a aumentar. Conclusão: A reposição de fluidos precoce melhora transitoriamente a hemodinâmica e deteriora a aeração pulmonar. As mudanças na aeração podem ser observadas à beiraleito com o auxílio do ultrassom pulmonar e podem ser úteis como medida protetora contra a reposição excessiva de fluidos / Introduction: The study was designed to assess the impact of fluid loading on lung aeration, oxygenation and hemodynamics in patients with septic shock and acute respiratory distress syndrome (ARDS). Methods: During a 1-year period, a prospective observational study was performed in 32 patients with septic shock and ARDS. Cardiorespiratory parameters were measured using Swan Ganz (n=29) or PiCCO catheters (n=3). Lung aeration and regional pulmonary blood flows were measured using bedside transthoracic ultrasound. Measurements were performed before (T0), at the end of volume expansion (T1) and 40 minutes later (T2), consisting of 1-L of saline over 30 minutes during the first 48h following onset of septic shock and ARDS. Results: Lung ultrasound score increased by 23 % at T2, from 13 at baseline to 16 (p < 0.001). Cardiac index and cardiac filling pressures increased significantly at T1 (p < 0.001) and returned to control values at T2. The increase in lung ultrasound score was statistically correlated with fluid loading-induced increase in cardiac index and was not associated with increase in pulmonary shunt or regional pulmonary blood flow. At T1, PaO2/FiO2 significantly increased (p < 0.005) from 144 (123 to 198) to 165 (128 to 226) and returned to control values at T2 whereas lung ultrasound score continued to increase. Conclusions: Early fluid loading transitorily improves hemodynamics and oxygenation and worsens lung aeration. Aeration changes can be detected at the bedside by transthoracic lung ultrasound which may serve as a safeguard against excessive fluid loading

Orientador: Francisco Hideo Aoki / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-26T19:53:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Sauer_CarlosRobertodeOliveira_M.pdf: 4893312 bytes, checksum: 191dcebcc690c95e22eb505e300a4963 (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Introdução: Síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SRIS) é uma situação clínica na qual ocorrem as alterações fisiológicas da sepse, mas que é desencadeada por uma agressão não infecciosa ao organismo. Foi definida em 1991, em consenso internacional, e, assim como a sepse, está associada à insuficiência de múltiplos órgãos e sistemas (IMOS) e à mortalidade. Não há muitos dados epidemiológicos a respeito da SRIS, mas sabe-se que a sepse grave e choque séptico são juntos a principal causa de morte nas unidades de terapia intensiva (UTIs) não coronarianas nos EUA e,no Brasil, são responsáveis por mais de 54.000 internações anualmente, com uma mortalidade associada de 32,9% e 64,1%, para sepse grave e choque séptico, respectivamente. Após documentar, em estudo fisiológico com cateter de artéria pulmonar, um caso de choque distributivo com depressão do miocárdio no pós-operatório imediato de uma cirurgia redutora de mama, sem qualquer associação a quadro infeccioso, foi feita, sem sucesso, uma extensa busca de casos semelhantes na literatura médica. Inclusive, nesta revisão, foi encontrada uma grande incidência de cirurgias estéticas de mama no Brasil: quase 280.000 por ano, dentre as quais 131.000 são mamoplastias redutoras. Objetivos: avaliar a prevalência de SRIS e SRIS grave no pós-operatório da cirurgia estética de mama e, secundariamente, avaliar os fatores de risco associados a sua ocorrência e discutir as possíveis implicações da SRIS nos cuidados peri-operatórios das cirurgias estéticas de mama. Casuística e método: foram realizados dois estudos epidemiológicos, um retrospectivo no Hospital Estadual de Sumaré¿UNICAMP (HES), a mesma instituição onde foi verificado esse caso de SRIS grave, envolvendo todas as pacientes que foram submetidas somente a mamoplastia redutora (de 2001 a 2012, com 154 pacientes) e outro estudo prospectivo no Hospital do Instituto do Coração de Campinas (Hospital ICC), onde também foram avaliadas pacientes submetidas à inserção e à troca de próteses mamárias, associadas ou não à lipoaspiração (primeiro semestre de 2012, com 24 pacientes). Resultados: no HES encontrou-se 17 casos de SRIS (11,0%) e três casos de SRIS grave (1,9%), sendo verificado, dentre estes, um caso de SRIS grave com choque. Não houve diferença entre os grupos de pacientes com e sem SRIS para 29 variáveis clínicas,-epidemiológicas e farmacológicas analisadas. Observou-se uma tendência a maior frequência de SRIS em pacientes submetidas a anestesia por halogenados, mas sem significância estatística (p>0,05). No estudo do Hospital ICC foi verificada uma prevalência de SRIS 29,2%. Nesse segundo estudo, além de se aproximar da realidade das cirurgias estéticas de nosso país, pois foi feito em um hospital particular não ligado a qualquer universidade, pudemos contar com o critério do leucograma, colhido após a cirurgia. Após exaustiva revisão da literatura médica, foram encontrados alguns possíveis fatores confundidores da análise, a saber:os anestésicos inalatórios (halogenados e óxido nitroso), o propofol, a anestesia peridural, o próprio tecido mamário (em sua anatomia e fisiologia apresenta interfaces com sistema imune) e o órgão adiposo (participa da constituição da mama e possui funções endócrinas, além de ser ontologicamente ligado ao sistema imune). Ao revisar o tipo de cirurgia realizado e a fisiopatogenia da SRIS, encontramos mais duas questões com relevância em termos saúde coletiva: a imunossupressão e a ativação da cascata de coagulação associadas à SRIS poderiam gerar uma população de mulheres mais suscetíveis às complicações infecciosas, à trombose venosa profunda (TVP) e ao trombo-embolismo pulmonar (TEP). Novamente, foram feitos novos levantamentos bibliográficos para abordar estas questões, sendo encontradas inúmeras referências associando o uso inadequado de antibióticos a complicações bacterianas (superinfecções) e artigos descrevendo, nesta situação específica de pós-operatório, o frequente descumprimento dos protocolos de profilaxia de TVP/TEP. Conclusão: na cirurgia estética de mama ocorre uma incidência de SRIS próximo a 30% (quando são utilizados os 4 critérios diagnósticos de SRIS) e uma incidência de SRIS grave de quase 2%. Também foi descrito um caso clínico de SRIS grave com choque no pós-operatório da cirurgia estética de mama, algo presente no dia a dia dos profissionais que atendem estas pacientes, mas sem prévio relato na literatura médica. Não foi encontrada qualquer associação entre SRIS e os fatores de risco analisados. É necessário estarmos atentos para uma melhor definição da importância deste quadro em termos de saúde pública, com um olhar protetor para a população de mulheres submetidas à cirurgia estética de mama, vulneráveis às complicações do pós-operatório numa frequência que pode ser maior que a esperada / Abstract: Introduction : SIRS is a clinical situation where the physiological changes due to sepsis occur, but triggered by a noninfectious aggression to the organism. It was defined in 1991, with international consensus, and like sepsis it is associated to multiple system organ failure (MSOF) and mortality. There is not much epidemiological data related to SIRS but it is known that severe sepsis and septic shock are together the leading cause of death in non-coronary ICUs in the U.S. and, In Brazil, they are responsible for more than 54,000 hospitalizations annually, with an associated mortality of 32.9% and 64.1% for severe sepsis and septic shock, respectively. After reporting, in a physiological study of pulmonary artery catheter, a case of septic shock with myocardial depression in the immediate postoperative of reductive mammoplasty, without any sign of infection, an extensive literature review was done without success, seeking similar cases in the medical literature. Moreover, in this review, a high frequency of cosmetic surgery in breast were found in Brazil: almost 280,000 per year, of which 131,000 were reductive mammoplasties. Objective: Assess the prevalence of SIRS and severe SIRS in the postoperative of cosmetic breast surgery and , secondarily , assess the risk factors associated to its occurrence and discuss the possible implications of SIRS in the perioperative care of cosmetic breast surgery. Patients and Methods: Two epidemiological studies were conducted, one was a retrospective epidemiological survey which took place at the Sumaré State Hospital ¿ UNICAMP, the same institution where this case was found, involving all patients who underwent reduction mammoplasty ( from 2001 to 2012, with 154 patients) and the other was a prospective study developed at the Campinas Heart Institute Hospital, where patients subjected to placement and replacement of breast implants, associated or not to liposuction were assessed (first semester of 2012, with 24 patients). Results At the Sumaré State Hospital 17 cases of SIRS were found (11.0%), and three cases of severe SIRS (1.9%), among which there was one case of severe SIRS with shock. There was no difference between the group of patients with and without SIRS, regarding the 29 clinical, epidemiological and pharmacological variables that were analyzed. A tendency for a higher frequency of SIRS in patients undergoing anesthesia by halogenated substances was observed, but without statistical significance (p>0.05).At the Campinas Heart Institute Hospital, the prevalence of SIRS was of 29.2%. In this second study, in addition to being similar to the reality of cosmetic surgeries of our country, because it was conducted in a private hospital not related to any university, we could rely on the leucocyte count, collected after surgery. After an exhaustive review of the medical literature, some possible confounding analysis factors were found, namely: inhalational anesthetics (nitrous oxide as the halogenated), propofol, epidural anesthesia, the breast tissue itself (in their anatomy physiology presents interfaces with the immune system) and the adipose organ (part of the constitution of the breast, it has endocrine functions and is ontologically linked to the immune system). When reviewing the type of surgery performed and the pathophysiology of sepsis, we found two other relevant issues: immunosuppression and activation of the coagulation cascade associated to SIRS could generate a population of women transiently more susceptible to infectious complications, Deep Vein Thrombosis (DVT) and Pulmonary Thromboembolism (PTE). Again, we reviewed the literature to address these issues, numerous references were found involving the inappropriate use of antibiotics for bacterial complications (superinfection) and articles describing the incorrect use of the protocols for prophylaxis of DVT / PTE. Conclusion: In cosmetic breast surgery there is an incidence of SIRS close to 30% ( when the four diagnostic criteria for SIRS are used) and an incidence of severe SIRS close to 2%. Moreover, a clinical case of SIRS was described in the postoperative of cosmetic breast surgery, which is present in the everyday routine of the professionals that work with these patients but has not previously been related in the medical literature. No association was found between SIRS and the analyzed risk factors / Mestrado / Clinica Medica / Mestre em Clinica Medica

Orientador: Marcos Ferreira Minicucci / Coorientador: Ana Lúcia Gut / Resumo: O estresse oxidativo é reconhecido como característica fundamental da sepse e pode ser uma via comum para o desenvolvimento da lesão renal aguda (LRA). Alguns biomarcadores para a detecção precoce da LRA tem sido estudados, no entanto, apesar da importância no combate ao estresse oxidativo, a atividade da superóxido dismutase 1 (SOD1) ainda não foi avaliada na LRA em pacientes críticos. Nosso objetivo foi avaliar a atividade eritrocitária da SOD1 como preditora de LRA em pacientes com choque séptico. Este é um estudo prospectivo observacional que avaliou 175 pacientes consecutivos, maiores de 18 anos e com choque séptico na admissão na Unidade de Terapia Intensiva (UTI). Foram excluídos 43 pacientes. Assim, 132 pacientes foram incluídos no estudo. Nas primeiras 24 horas da admissão dos pacientes, foram coletados os dados demográficos e amostras de sangue para determinação da atividade eritrocitária da SOD1 e da concentração do malondialdeído (MDA). Todos os pacientes foram acompanhados durante a internação na UTI e o desenvolvimento da LRA foi avaliado. Além disso, também foram avaliados 17 indivíduos controle. A média de idade dos pacientes com choque séptico foi 63,2 ± 15,7 anos, 53% eram homens e a mediana do tempo de internação na UTI foi de 8 (4- 16) dias. Aproximadamente 51% dos pacientes desenvolveram LRA durante a internação na UTI. A mediana da atividade eritrocitária da SOD1 foi 2,92 (2,19- 3,92) U/mgHb. Quando comparado com os indivíduos controle, os pacientes com ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Oxidative stress is recognized as a fundamental characteristic of sepsis and may be a common pathway for the development of acute kidney injury (AKI). Some biomarkers for early detection of AKI have been studied, however, despite the importance in combating oxidative stress, the activity of superoxide dismutase 1 (SOD1) has not been evaluated in AKI in critically ill patients. Our objective was to evaluate erythrocyte SOD1 activity as predictor of AKI in patients with septic shock. This is a prospective observational study that evaluated 175 consecutive patients over the age of 18 years with septic shock upon Intensive Care Unit (ICU) admission. Forty-three patients were excluded. Thus, 132 patients were enrolled in the study. In the first 24 hours of the patients' enrollment, demographic information was recorded and blood samples were taken to determine the erythrocyte SOD1 activity and the concentration of malondialdehyde (MDA). All patients were followed throughout the ICU stay, and the development of AKI was evaluated. In addition, we also evaluated 17 control subjects. The mean age of patients with septic shock was 63.2 ± 15.7 years; 53% were male, and the median ICU stay was 8 (4-16) days. Approximately 51% of patients developed AKI during the ICU stay. The median erythrocyte SOD1 activity was 2.92 (2.19-3.92) U/mg Hb. When compared to control subjects, septic shock patients had a higher serum MDA concentration [shock group: 1.4 (0.8-2.2) µmol/L vs control group: 0.8 (0.5-1.1) µmol/L; p: 0.003] and lower erythrocyte SOD1 activity [shock group: 2.9 (2.2-3.9) U/mgHb vs control group: 4.4 (3.3-4.7) U/mgHb; p: 0.001]. In univariate analysis, erythrocyte SOD1 activity was lower in patients who developed AKI. The ROC curve analysis revealed that lower erythrocyte SOD1 activity was associated with AKI development at the cutoff of < 3.32 U/mg Hb. In the logistic regression... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

Introdução: É provável que o tratamento precoce da sepse grave e do choque séptico possa melhorar o desfecho dos pacientes. Objetivo: O objetivo deste estudo foi avaliar como o atraso no início da ressuscitação da sepse influencia a gravidade da doença, a intensidade das medidas de ressuscitação necessárias para atingir estabilidade hemodinâmica, o desenvolvimento da disfunção orgânica e a função mitocondrial. Métodos: Estudo experimental, prospectivo, randomizado e controlado, realizado em um laboratório experimental de um hospital universitário. Trinta e dois porcos submetidos à anestesia geral e ventilados mecanicamente foram randomizados (8 animais por grupo) em um grupo controle sadio ou para um de três grupos em que induziu-se peritonite fecal (instilação peritoneal de 2,0 g/kg de fezes autólogas) e, após 6 (deltaT-6h), 12 (deltaT-12h) ou 24 (deltaT-24h) horas, iniciou-se um período de 48 horas de ressuscitação protocolada. Resultados: O retardo no início da ressuscitação da sepse foi associada a sinais progressivos de hipovolemia e ao aumento dos níveis plasmáticos de interleucina-6 e do fator de necrose tumoral alfa. O atraso no início do tratamento da sepse resultou em balanço hídrico progressivamente positivo (2,1 ± 0,5 mL/kg/h, 2,8 ± 0,7 mL/kg/h e 3,2 ± 1,5 mL/kg/h, respectivamente, para os grupos deltaT-6h, deltaT-12h, e deltaT-24h, p < 0,01), maior necessidade de administração de noradrenalina durante as 48 horas de ressuscitação (0,02 ± 0,04 mcg/kg/min, 0,06 ± 0,09 mcg/kg/min e 0,13 ± 0,15 mcg/kg/min, p=0,059), redução da capacidade máxima de respiração mitocondrial cerebral dependente do Complexo II (p=0,048) e tendência a aumento da mortalidade (p=0,08). Houve redução do trifosfato de adenosina (ATP) na musculatura esquelética em todos os grupos estudados (p < 0,01), com os valores mais baixos nos grupos deltaT-12h e deltaT-24h. Conclusões: O aumento do tempo entre o início da sepse e o início das manobras de ressuscitação resultou no aumento da gravidade da doença, na maior intensidade das manobras de ressuscitação e na disfunção mitocondrial cerebral associada à sepse. Nossos resultados suportam o conceito da existência de uma janela crítica de oportunidade para ressuscitação da sepse / Introduction: Early treatment in sepsis may improve outcome. Objective: The aim of this study was to evaluate the impact of delays in resuscitation on disease severity, need for resuscitation, and the development of sepsis-associated organ and mitochondrial dysfunction. Methods: Prospective, randomized, controlled experimental study performed at an experimental laboratory in a university hospital. Thirty-two anesthetized and mechanically ventilated pig were randomly assigned (n = 8 per group) to a nonseptic control group or one of three groups in which fecal peritonitis (peritoneal instillation of 2 g/kg autologous feces) was induced, and a 48 hour period of protocolized resuscitation started 6 (deltaT-6 hrs), 12 (deltaT-12 hrs), or 24 (deltaT-24 hrs) hours later. Results: Any delay in starting resuscitation was associated with progressive signs of hypovolemia and increased plasma levels of interleukin-6 and tumor necrosis factor-alfa prior to resuscitation. Delaying resuscitation increased cumulative net fluid balances (2.1 ± 0.5 mL/kg/hr, 2.8 ± 0.7 mL/kg/ hr, and 3.2 ± 1.5 mL/kg/hr, respectively, for groups deltaT-6 h rs, delta T-12 hrs, and ?T-24 hrs; p < 0.01) and norepinephrine requirements during the 48-hr resuscitation protocol (0.02 ± 0.04 mcg/kg/min, 0.06 ± 0.09 mcg /kg/min, and 0.13 ± 0.15 mcg/kg/min; p=0.059), decreased maximal brain mitochondrial Complex II respiration (p=0.048), and tended to increase mortality (p=0.08). Muscle tissue adenosine triphosphate decreased in all groups (p < 0.01), with lowest values at the end in groups deltaT-12 hrs and deltaT-24 hrs. Conclusions: Increasing the delay between sepsis initiation and resuscitation increases disease severity, need for resuscitation, and sepsis-associated brain mitochondrial dysfunction. Our results support the concept of a critical window of opportunity in sepsis resuscitation

Os mecanismos fisiopatológicos associados aos efeitos benéficos da reanimação guiada pela saturação venosa mista de oxigênio (SvO2) durante a sepse não são claros. Nosso objetivo foi avaliar os efeitos de um algoritmo de reanimação guiado pela SvO2 incluindo fluidos, noradrenalina e dobutamina na hemodinâmica, resposta inflamatória e estresse oxidativo cardiovascular durante um modelo experimental que se assemelha clinicamente ao choque séptico. Dezoito porcos anestesiados e cateterizados (35-45 kg) foram submetidos à peritonite por inoculação fecal (0,75 g/Kg). Depois de permanecerem hipotensos, antibióticos foram administrados e os animais foram randomizados em dois grupos: controle (n=9), com suporte hemodinâmico visando pressão venosa central de 8-12 mmHg, débito urinário de 0,5 ml/kg por hora, e pressão arterial média acima de 65 mmHg; e grupo SvO2 (n=9), com os objetivos acima referidos, além de SvO2 acima de 65%. As intervenções duraram 12 hs e incluíram Ringer Lactato e norepinefrina (ambos os grupos) e dobutamina (grupo SvO2). A resposta inflamatória foi avaliada pela concentração plasmática de citocinas, expressão de CD14 de neutrófilos, geração de espécies reativas de oxigênio e apoptose. O estresse oxidativo foi avaliado pelas concentrações de nitratos no miocárdio e no plasma, a atividade miocárdica e vascular de NAD(P)H oxidase, conteúdo de glutationa do miocárdio e expressão de nitrotirosina. A reanimação guiada por SvO2 foi associada com melhor índice sistólico, oferta de oxigênio e diurese. A sepse induziu em ambos os grupos um aumento significativo na concentração de IL-6, nas concentrações de nitrato de plasma e diminuição persistente na expressão de CD14 em neutrófilos. A apoptose e a geração de espécies reativas de oxigênio por neutrófilos não foram diferentes entre os grupos. As estratégias de tratamento não alteraram significativamente os parâmetros de estresse oxidativo. Assim, uma abordagem destinada a otimizar a SvO2 durante a sepse melhora a hemodinâmica, porém sem qualquer efeito significativo sobre a resposta inflamatória e estresse oxidativo. Os efeitos benéficos associados a esta estratégia podem estar relacionados a outros mecanismos. / The pathogenetic mechanisms associated to the beneficial effects of mixed venous oxygen saturation (SvO2)-guided resuscitation during sepsis are unclear. Our purpose was to evaluate the effects of an algorithm of SvO2-driven resuscitation including fluids, norepinephrine and dobutamine on hemodynamics, inflammatory response and cardiovascular oxidative stress during a clinically resembling experimental model of septic shock. Eighteen anesthetized and catheterized pigs (35-45 Kg) were submitted to peritonitis by fecal inoculation (0.75 g/Kg). After hypotension, antibiotics were administered, and the animals were randomized to two groups: control (n=9), with hemodynamic support aiming central venous pressure 8 to 12 mmHg, urinary output 0.5 ml/Kg per hour, and mean arterial pressure greater than 65 mmHg; and group SvO2 (n =9), with the goals above, plus SvO2 greater than 65%. The interventions lasted 12 h, and lactated Ringer\'s and norepinephrine (both groups) and dobutamine (SvO2 group) were administered. Inflammatory response was evaluated by plasma concentration of cytokines, neutrophil CD14 expression, oxidant generation, and apoptosis. Oxidative stress was evaluated by plasma and myocardial nitrate concentrations, myocardial and vascular NAD(P)H oxidase activity, myocardial glutathione content, and nitrotyrosine expression. Mixed venous oxygen saturation-driven resuscitation was associated with improved systolic index, oxygen delivery, and diuresis. Sepsis induced in both groups a significant increase on IL-6 concentrations and plasma nitrate concentrations and persistent decrease in neutrophil CD14 expression. Apoptosis rate and neutrophil oxidant generation were not different between groups. Treatment strategies did not significantly modify oxidative stress parameters. Thus, an approach aiming SvO2 during sepsis improves hemoynamics, without any significant effect on inflammatory response and oxidative stress. The beneficial effects associated with this strategy may be related to other mechanisms

Submitted by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2013-04-29T22:32:04Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_SepseChoqueSeptico.pdf: 2391193 bytes, checksum: a762f9467ec756b5fa92b7b4f1fc8c6b (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Rosa Silva(arosa@ufpa.br) on 2013-04-30T15:20:11Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_SepseChoqueSeptico.pdf: 2391193 bytes, checksum: a762f9467ec756b5fa92b7b4f1fc8c6b (MD5) / Made available in DSpace on 2013-04-30T15:20:11Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23898 bytes, checksum: e363e809996cf46ada20da1accfcd9c7 (MD5) Dissertacao_SepseChoqueSeptico.pdf: 2391193 bytes, checksum: a762f9467ec756b5fa92b7b4f1fc8c6b (MD5) Previous issue date: 2009 / Trata-se de um estudo prospectivo, que analisou fatores preditivos relacionados com a evolução da sepse e choque séptico em pacientes portadores de doenças oncológicas linfoproliferativas e tumorações sólidas que foram admitidos na Unidade de Terapia Intensiva Pediátrica do Hospital Ophir Loyola e validou o escore PRISM III para predizer a evolução dos mesmos. Foram incluídos os pacientes na faixa etária de 30 dias a 16 anos internados no período de dezembro de 2007 a março de 2008 e que sobreviveram nas primeiras 24 horas. Os dados dos pacientes, constando parâmetros epidemiológicos, clínicos, laboratoriais, tratamento realizado e evolução para óbito ou alta foram coletados através de uma ficha clínica, assim como o escore PRISM coletado nas primeiras 24 horas de admissão na unidade. Realizou-se a análise estatística de regressão logística, através das variáveis epidemiológicas, clínicas e laboratoriais. Os resultados demonstraram que a idade média dos pacientes foi de 72,8 meses, sendo que 66,18% do sexo masculino, com média de tempo de internação de 12,10 dias, e a maior porcentagem (69,12%) procedente do interior do estado e de outros estados. A causa mais frequente de admissão foi a sepse (41,18%), mais da metade apresentou neutropenia febril (55,88%) e precisaram de drogas inotrópicas-vasoativas (55,88%), utilizaram ventilação mecânica 47,06%, evoluindo para o óbito em 51,47% dos casos. A análise de regressão logística univariada evidenciou como fator de risco significante para o óbito o tempo de internamento, utilização de drogas inotrópicas-vasoativas e ventilação mecânica. A análise do óbito em relação ao escore PRISM III também foi significante. A análise multivariada apresentou como mais significativos fatores de risco de óbito a utilização de drogas inotrópicas-vasoativas, o uso de ventilação mecânica e o escore PRISM III. O início precoce do tratamento intensivo para crianças com câncer apresentando sepse e choque séptico pode ser um fator capaz de influenciar a mortalidade desses pacientes. / This is a prospective study that analyzed predictive factors related with the evolution of sepsis and the septic shock, regarding patients carrying oncologic lymphoproliferative disorder and solid tumorations which where admitted in the Pediatric Intensive Care Unit of the Hospital Ophir Loyola, and also validated the PRISM III score in order to predict the evolution of these patients. The study included patients in the age bracket of 30 days – 16 years hospitalized between December 2007 and March 2008 whom survived for the first 24 hours. The data of the patients consisted in epidemiologic, clinical and laboratorial parameters, treatment received and evolution to death or recovery, that were collected from a clinical chart, as well as the PRISM score collected in the first 24 hours since admitted in the unit. The logistic regression statistics analysis was performed through the epidemiologic, clinical and laboratorial variables. The results demonstrated that the average age of the patients was 72.8 months, of whom 66.18% were male with a hospitalization average time of 12.10 days, and also that the major percentage (69.12%) came from the countryside and other states. The most common cause of admission was sepsis (41.18%); more than half of the patients presented neutropenic fever (55.88%) and required inotropic-vasoactive drugs (55.88%); used mechanic ventilation (47.06%) with 51.47 % of the cases concluding in death. The univariate logistic regression evidenced as significant risk factor for death the time of hospitalization, utilization of inotropic-vasoactive drugs and mechanic ventilation. The analysis of the death related to the PRISM score was also significant. The multivariate analysis presented as the most significant risk factors for death the utilization of inotropic-vasoactive drugs, the use of mechanic ventilation and the PRISM III score. The untimely start of the intensive treatment for children with cancer presenting sepsis and septic shock can be a factor capable to influence the mortality of these patients.

Choque séptico é caracterizado por desequilíbrio entre o transporte e o consumo de oxigênio, podendo acarretar hipóxia tecidual. A disfunção microcirculatória, característica cardinal da fisiopatologia do choque séptico, causa má distribuição de fluxo sanguíneo microvascular e, consequentemente, shunt de oxigênio, disóxia tissular e, teoricamente, diminuição no consumo de oxigênio (VO2) pela célula. No presente estudo, foi investigada a associação entre alterações microcirculatórias causadas pela sepse e o consumo de oxigênio em pacientes pediátricos. Dezessete crianças com choque séptico ressuscitadas foram estudadas em quatro momentos durante a internação na unidade de terapia intensiva (dentro de 24, 48 e 72 horas após a admissão ou diagnóstico de choque e após a resolução deste, antes da extubação traqueal). A microcirculação sublingual foi avaliada utilizando o método de imagem Sidestream dark field (SDF) e o VO2 foi calculado através da calorimetria indireta. Outras variáveis hemodinâmicas, como transporte de oxigênio, índice cardíaco, pressão arterial invasiva, lactato arterial e saturação venosa central, foram coletadas. Embora as variáveis hemodinâmicas tenham se mantido em níveis satisfatórios, graves alterações na microcirculação foram visualizadas, especialmente na densidade de vasos pequenos perfundidos (DVPP), na proporção de vasos pequenos perfundidos (PVPP) e no índice de fluxo microvascular (MFI). Foram encontradas assosciações significativas entre o VO2 e os parâmetros da microcirculação: dVO2 e dDVPP (&#946; coefficient= 6,875; p<0,001), dVO2 e dPVPP (&#946; coefficient=92,246; p<0,001) e dVO2 e dMFI (&#946; coefficient=21,213; p<0,001). Não foram encontradas correlações entre as alterações microcirculatórias e as outras variáveis. Em conclusão, este estudo mostrou que pacientes pediátricos com choque séptico apresentaram grave disfunção microvascular e que o fluxo microcirculatório alterado estava associado ao VO2, podendo estar implicado na fisiopatologia da disóxia tecidual da sepse. / Septic shock is characterized by the imbalance between oxygen delivery and consumption leading to tissue hypoxia. Microcirculatory dysfunction, a key element of septic shock pathogenesis, elicits maldistribution of microvascular blood flow and consenquently oxygen shunt, tissue oxygenation debt and, theoretically, impaired oxygen consumption (VO2). In this study, it was investigated if there is an association between microcirculatory changes and VO2 in pediatric patients with septic shock. Seventeen resuscitated patients with septic shock were studied in four moments (within 24hr, 48hr and 72hr of the admission or diagnosis of shock and after its resolution, prior to extubation). Sublingual microcirculation was evaluated using Sidestream dark field (SDF) imaging and VO2 was measured directly by indirect calorimetry. Other hemodynamic variables, like cardiac index, oxygen delivery, invasive arterial pressure, arterial lactate and central venous oxygen saturation were also recorded. Although global hemodynamic variables were within satisfactory ranges, microvascular variables were markedly altered, especially microvascular flow index (MFI), proportion of perfused small vessels (PPV) and perfused small vessel density (PVD). Significant associations between oxygen consumption and microcirculatory parameters were found: dVO2 and dPVD (&#946; coefficient= 6.875; p<0.001), dVO2 and dPPV (&#946; coefficient=92.246; p<0.001) and dVO2 and dMFI (&#946; coefficient=21.213; p<0.001). There was no correlation between microcirculatory alterations and other variables in this study. In conclusion, this study showed that pediatric patients with septic shock presented severe microcirculatory dysfunction and abnormal microvascular blood flow could be associated to oxygen consumption.

A sépsis e o choque séptico representam uma síndrome complexa de intensa resposta inflamatória sistêmica, com múltiplas anormalidades fisiológicas e imunológicas, comumente causadas por infecção bacteriana. A principal conseqüência dessa resposta é o comprometimento de muitos órgãos e tecidos. A disfunção cardíaca, decorrente de um prejuízo na contratilidade miocárdica, tem sido reconhecida como um fator importante que contribui para os altos índices de mortalidade observados na sépsis. Dados recentes do nosso laboratório indicam que alterações estruturais no miocárdio podem ser responsáveis pela disfunção cardíaca observada na sépsis. Considerando que a maquinaria contrátil interna das miofibras deve permanecer intimamente conectada com a membrana e a matriz extracelular, o presente estudo foi proposto para avaliar alterações nas comunicações intercelulares e acoplagem mecânica entre os cardiomiócitos vizinhos e avaliar a expressão de proteínas do arcabouço celular e da matriz extracelular (especificamente a laminina-?2) durante a sépsis grave. Nossos resultados mostraram que há uma diminuição na expressão das proteínas envolvidas na formação das gap junctions (conexina43) e junções aderentes (N-caderina), o que resultaria na perda da integridade estrutural dos discos intercalares, alterando o acoplamento mecânico e eletro-químico entre os cardiomiócitos vizinhos. Além disso, demonstramos que há redução na expressão de distrofina e das proteínas que constituem o complexo de glicoproteínas associadas a distrofina (CGD) durante a sépsis experimental. A redução ou perda da expressão de distrofina é o evento primário que ocorre seguido pela degeneração miofilamentar, caracterizada pela lise dos filamentos de actina e miosina. A diminuição na expressão das glicoproteínas associadas à distrofina: -distroglicana e laminina foram considerados eventos secundários. Os resultados sugerem que durante a sépsis induzida por ligação e perfuração do ceco (CLP), há perda de proteínas importantes envolvidas tanto no remodelamento do disco intercalar quanto na expressão de glicoproteínas envolvidas na ligação mecânica entre o citoesqueleto intracelular e a matriz extracelular. Embora estudos funcionais sejam necessários para determinar o efeito direto dessas alterações sobre o miocárdio podemos sugerir que as alterações estruturais são parcialmente responsáveis pela depressão miocárdica observada na sépsis. / Sepsis and septic shock represent a complex syndrome of systemic inflammatory response, with multiple physiological and immunological abnormalities, commonly caused by bacterial infection. The most important consequence of the response is the involvement of many organs and tissues. Cardiac dysfunction, caused by impairment in myocardial contractility, has been recognized as an important factor that contributes to the high mortality observed in sepsis. Evidence from our laboratory indicates that myocardial structural changes could be responsible for sepsis-induced myocardial dysfunction. Taking into account that the contractile machinery inside the myofibers must remain intimately connected with the membrane and extracellular matrix, the present investigation sought to evaluate changes in intercellular communications and mechanical coupling between the neighbor cardiomyocytes and the expression of the cell scaffold protein and extracellular matrix (specifically merosin laminin-2 chain) during the severe sepsis. Our results showed a decrease in the expression of proteins involved in formation of gap junctions (connexin-43) and adherens junctions (N-cadherin). These alterations may result in the loss of intercalated disc structural integrity, changing the mechanical and electrical-chemical coupling between neighboring cardiomyocytes. Additionally, we demonstrated the decrease of dystrophin and dystrophin-glycoprotein complex (DGC) components resulting from severe septic injury. The reduction or loss of dystrophin is the primary event that occurs followed by miofilamentar degeneration characterized by actin and myosin lysis. The decrease of glycoproteins associated with dystrophin: -dystroglican and laminin were considered secondary events. The results suggest that during experimental severe sepsis induced by cecal ligation and puncture (CLP), there is loss of important proteins involved in both the remodeling of the intercalated disc and the glycoproteins expression implicated in the mechanical link between the intracellular cytoskeleton and extracellular matrix. Although the functional studies are needed to determine the direct effect of these alterations on myocardium, we can suggest that myocardial structural changes may be partly responsible for sepsis-induced cardiac depression.

A sépsis e o choque séptico representam uma síndrome complexa de intensa resposta inflamatória sistêmica, com múltiplas anormalidades fisiológicas e imunológicas, comumente causadas por infecção bacteriana. A principal conseqüência dessa resposta é o comprometimento de muitos órgãos e tecidos. A disfunção cardíaca, decorrente de um prejuízo na contratilidade miocárdica, tem sido reconhecida como um fator importante que contribui para os altos índices de mortalidade observados na sépsis. Dados recentes do nosso laboratório indicam que alterações estruturais no miocárdio podem ser responsáveis pela disfunção cardíaca observada na sépsis. Considerando que a maquinaria contrátil interna das miofibras deve permanecer intimamente conectada com a membrana e a matriz extracelular, o presente estudo foi proposto para avaliar alterações nas comunicações intercelulares e acoplagem mecânica entre os cardiomiócitos vizinhos e avaliar a expressão de proteínas do arcabouço celular e da matriz extracelular (especificamente a laminina-?2) durante a sépsis grave. Nossos resultados mostraram que há uma diminuição na expressão das proteínas envolvidas na formação das gap junctions (conexina43) e junções aderentes (N-caderina), o que resultaria na perda da integridade estrutural dos discos intercalares, alterando o acoplamento mecânico e eletro-químico entre os cardiomiócitos vizinhos. Além disso, demonstramos que há redução na expressão de distrofina e das proteínas que constituem o complexo de glicoproteínas associadas a distrofina (CGD) durante a sépsis experimental. A redução ou perda da expressão de distrofina é o evento primário que ocorre seguido pela degeneração miofilamentar, caracterizada pela lise dos filamentos de actina e miosina. A diminuição na expressão das glicoproteínas associadas à distrofina: -distroglicana e laminina foram considerados eventos secundários. Os resultados sugerem que durante a sépsis induzida por ligação e perfuração do ceco (CLP), há perda de proteínas importantes envolvidas tanto no remodelamento do disco intercalar quanto na expressão de glicoproteínas envolvidas na ligação mecânica entre o citoesqueleto intracelular e a matriz extracelular. Embora estudos funcionais sejam necessários para determinar o efeito direto dessas alterações sobre o miocárdio podemos sugerir que as alterações estruturais são parcialmente responsáveis pela depressão miocárdica observada na sépsis. / Sepsis and septic shock represent a complex syndrome of systemic inflammatory response, with multiple physiological and immunological abnormalities, commonly caused by bacterial infection. The most important consequence of the response is the involvement of many organs and tissues. Cardiac dysfunction, caused by impairment in myocardial contractility, has been recognized as an important factor that contributes to the high mortality observed in sepsis. Evidence from our laboratory indicates that myocardial structural changes could be responsible for sepsis-induced myocardial dysfunction. Taking into account that the contractile machinery inside the myofibers must remain intimately connected with the membrane and extracellular matrix, the present investigation sought to evaluate changes in intercellular communications and mechanical coupling between the neighbor cardiomyocytes and the expression of the cell scaffold protein and extracellular matrix (specifically merosin laminin-2 chain) during the severe sepsis. Our results showed a decrease in the expression of proteins involved in formation of gap junctions (connexin-43) and adherens junctions (N-cadherin). These alterations may result in the loss of intercalated disc structural integrity, changing the mechanical and electrical-chemical coupling between neighboring cardiomyocytes. Additionally, we demonstrated the decrease of dystrophin and dystrophin-glycoprotein complex (DGC) components resulting from severe septic injury. The reduction or loss of dystrophin is the primary event that occurs followed by miofilamentar degeneration characterized by actin and myosin lysis. The decrease of glycoproteins associated with dystrophin: -dystroglican and laminin were considered secondary events. The results suggest that during experimental severe sepsis induced by cecal ligation and puncture (CLP), there is loss of important proteins involved in both the remodeling of the intercalated disc and the glycoproteins expression implicated in the mechanical link between the intracellular cytoskeleton and extracellular matrix. Although the functional studies are needed to determine the direct effect of these alterations on myocardium, we can suggest that myocardial structural changes may be partly responsible for sepsis-induced cardiac depression.