Både kronisk smärta och musik har existerat från begynnelsen och de utövar stort inflytande på människan multidimensionellt. Musiken har genom tiderna använts för att påverka stämning och humör. Syftet med denna studie var därför att undersöka om musik har lindrande effekt på kronisk smärta. Metoden var en litteraturstudie där tolv vetenskapliga artiklar låg till grund för resultatet. Teoretisk referensram var Rosmarie Parses omvårdnadsteori, som beskriver människans symbios med miljön. Dessutom menar Parse att det ska finnas alternativ till den traditionella medicinen. Resultatet visade att musiken hade lindrande effekt både fysiologiskt och psykologiskt. Förutom smärtlindrande effekt uppstod avslappning och kognitiva förändringar som ökade patientens känsla av inre styrka. Denna styrka kan hjälpa patienten att ta makten över sin smärta så den inte överskuggar hela tillvaron. Musik i omvårdnaden är lätt att implementera då den är enkel, ofarlig och kostnadseffektiv. Den passar även utmärkt som egenvårdsåtgärd. / Both chronic pain and music have existed from the beginning of time and they exercise a great deal of influence over the human being on multidimensional levels. Music has been used throughout time to affect atmosphere and mood. Hence, the purpose of this study was to investigate whether music can relieve chronic pain. The method used was a literature review where our results were based on twelve scientific articles. The nursing care theories of Rosmarie Parse, where she describes the symbiosis between human and environment, served as a reference frame. In addition, Parse believes that there should be an alternative to traditional medicine. The results showed that music relieved pain both physiologically and psychologically. Apart from its pain relieving effects it resulted in relaxation and cognitive changes in the patient, which increased his sense of inner strength. This strength can in turn help the patient to take control over his pain so that it doesn’t overshadow his everyday life. It is easy to implement music in nursing care as it is simple, harmless and cheap. Music is also an excellent method of self-care.

<p><strong>Background: </strong>Total joint arthroplasty (TJA) is considered the treatment of choice to alleviate pain and improve function of patients with osteoarthritis. However,recent evidence suggests that a significant proportion of patients continue to report pain, or worsening of their symptoms well after their joint replacement. We call this chronic pain “<em>phantom joint pain</em>” as it persists despite the fact hat the affected joint has been replaced.</p> <p>Chronic pain of neuropathic origin may be a consequence of surgery or in patients with osteoarthritis (OA); there may be a combination of nociceptive and neuropathic pain (NP) mechanisms. As there are no definitive physiological indicators for NP or gold standards for diagnosis, Guidelines on Neuropathic Pain Assessment advocate the use of screening tools to evaluate the patient’s pain experiences and potentially characterize various pain features.</p> <p>Despite suggestions that phantom joint pain post TJA is a common problem there is limited information about its prevalence among Canadians. To date there are no studies that have characterized neuropathic vs. non- neuropathic chronic pain features in a TJA population.</p> <p><strong>Purpose: </strong>The purpose of this work was to determine the<em> </em>prevalence of chronic pain following total hip (THA) or knee (TKA) arthroplasty, and to identify the proportion of the cohort with chronic pain whose symptoms suggested the pain was of neuropathic origin. In addition we evaluated the ability of the NP Subscale of the McGill pain questionnaire [NP-MPQ (SF-2)] to identify individuals with NP vs. Non NP in the TJA population.</p> <p><strong>Methods:</strong> A retrospective cohort study (2-4 years post joint replacement) of 148 participants with primary unilateral TJAidentified from a large joint arthroplasty database (n=1143). Chronic pain was defined as post surgical pain reported 6-12 months following surgery to be 3 or higher (out of 5) on the Oxford Hip/Knee Scores, and that pain was the same or worse than reported preoperatively. A postal survey was used to administer the NP-MPQ (SF-2)and the Self-Administered Leeds Assessment of Neuropathic Signs and Symptoms (S–LANSS) (1.5-3.5 years post TJA). S-LANSS was the “non reference standard” for classification of neuropathic pain. Human research ethics approvals from Sunnybrook Health Sciences Centre and McMaster University/Hamilton Health Sciences were obtained prior to the study.</p> <p><strong>Results</strong>: The response rate to the postal survey to identify those with chronic pain of neuropathic origin was 53%. Thirteen percent of individuals experienced chronic pain; among individuals with chronic pain, neuropathic subtype was found in 28% (S-LANSS ≥ 12) - 43% [NP-MPQ (SF-2) ≥ 0.91]. Receiver Operating Characteristic (ROC) analysis for NP-MPQ (SF-2) yielded an area under the curve of 0.89 (95% CI: 0.82, 0.97). A cut off score of 0.91 NP-MPQ (SF-2),<strong> </strong>maximized sensitivity (89.5%) and specificity (75.0%). Our results revealed moderate correlation (r=0.56; 95% CI: 0.40, 0.68) between the S-LANSS and NP-MPQ (SF-2)scores in patients with NP post TJA.</p> <p><strong>Conclusion: </strong>Based on our results, a considerable percentage of individuals (13%) experience chronic pain following TKA and THA. Moreover, among individuals with chronic pain symptoms, a significant proportion (28-43%) of those experience pain that appears to have a neuropathic component, even 1.5 to 3.5 years following surgery.Overall prevalence of NP in TJA was 3.3 to 4.5%. The NP-MPQ (SF-2)subscale demonstrated “good” discriminatory ability, thus it might be useful in identifying patients with NP following TJA. Moderate association exists between the scales and this could affect prevalence rates in studies; or diagnosis of NP of individual patients based on the criterion used.</p> / Master of Science (MSc)

Contexte : Au Canada, une personne sur cinq vit avec une douleur chronique, une maladie fréquemment associée à d’autres maladies chroniques. Comme pour la plupart des maladies chroniques, l’engagement réussi du patient dans la gestion des symptômes est essentiel pour la gestion de la douleur chronique. Dans le contexte de multiples maladies, l’autogestion implique une priorisation quotidienne des symptômes et des maladies, ainsi que des prises de décision, ce qui peut être exigeant. L’autogestion des maladies chroniques peut nécessiter une compétence plus complexe et des tâches pour aborder les différentes implications de chaque maladie. Objectif : Notre objectif de recherche était d’explorer les types et les processus de priorisation des symptômes dans l'autogestion chez les adultes vivant avec de la douleur chronique et d'autres maladies chroniques. Devis : Cette recherche a été menée dans le cadre d’une étude plus vaste adoptant un devis mixte séquentiel explicatif. Cette recherche s’est concentrée plus particulièrement sur la partie qualitative de l’étude. Lieu(x) : Les participants recrutés pour la composante qualitative ont participé à un entretien individuel semi-structuré en ligne ou en personne au Centre hospitalier de l’Université de Montréal. Participants : Au total, 25 participants ont été interviewés, dont 18 femmes et 7 hommes. Méthodes : Les participants étaient éligibles pour participer à l’étude s’ils avaient 18 ans ou plus, vivaient avec de la douleur depuis plus de trois mois et avaient au moins une autre condition médicale pour laquelle ils recevaient un traitement ou s’engageaient dans la gestion des symptômes. Les entretiens semi-structurés ont été menés en personne ou virtuellement et ont été retranscrits intégralement. Une analyse thématique réflexive a été utilisée pour explorer les récits des patients, et une approche ouverte et itérative a été adoptée pour coder les entretiens et générer des thèmes. Résultats : Le premier thème, axé sur la priorisation des symptômes, a montré différents processus de priorisation, notamment la priorisation d'une maladie dominante, la priorisation de plusieurs maladies pour éviter des conséquences indésirables, et enfin l'absence ou les processus automatiques de priorisation. Dans le deuxième thème, nous avons identifié plusieurs caractéristiques d'une maladie, en l'occurrence la douleur chronique, qui en faisaient une priorité d'autogestion : sa nature incontrôlable et handicapante, son omniprésence, son imprévisibilité, son caractère désagréable et son invisibilité pour autrui. Dans le dernier thème, nous avons souligné que certains facteurs psychosociaux influencent les niveaux d'engagement dans l'autogestion et les processus de priorisation, notamment le soutien social et la relation patient-médecin. Conclusions : La douleur chronique était la maladie la plus souvent priorisée par les participants dans leurs tâches d’autogestion. En raison de ses caractéristiques, c’était la maladie qui avait le plus d’impact négatif sur le fonctionnement quotidien. / Context. In Canada, one out of five people lives with chronic pain, a condition frequently co-occurring with other chronic illnesses. As with most chronic illnesses, successful patient engagement in symptom management is key. In the context of multiple illnesses, self-management involves daily prioritization of symptoms and illnesses, and decision-making, which can be challenging. Self-management of chronic illnesses can require more complex competence and tasks to address the different implications of each illness. Objective. Our research objective was to explore types and processes of self-management symptom prioritization among adults living with chronic pain and other chronic illnesses. Design. This research was carried out as part of a larger study that adopted an explanatory sequential mixed-methods design. This study focused more specifically on the qualitative part of the study. Settings. Participants recruited for the qualitative component took part in a semi-structured individual interview online or in person at the Centre hospitalier de l’Université de Montréal. Participants. In total, 25 participants were interviewed, including 18 women and 7 men. Methods. To participate in the qualitative part of the study, participants were selected from the larger study and were eligible if they were 18 years old or older, experiencing pain for more than three months, and had at least one other chronic illness for which they were receiving treatment or engaged in symptom management. Semi-structured interviews were conducted in-person or virtually and were transcribed verbatim. Reflexive thematic analysis was used to explore patients’ narratives, and an open and iterative approach was adopted to code interviews and generate themes. Findings. The first theme, focus on symptom prioritization, showed different prioritization processes, including prioritizing a dominant illness, prioritizing multiple illness to avoid undesirable consequences, and finally absence of or automatic processes of prioritization. In the second theme, we identified several characteristics of an illness, in this case chronic pain that made it a self-management priority: uncontrollable and disabling nature, omnipresence, unpredictability, unpleasantness and invisibility to others. In the last theme, we highlighted that some psychosocial factors influence levels of engagement in self-management and prioritization processes, including social support and the patient-physician relationship. Conclusions. Chronic pain was the medical condition most often prioritized by participants in their self-management tasks. Because of its characteristics, it was the medical condition that had the most negative impact on day-to-day functioning.

L’invalidation de leur expérience par les professionnel·le·s de la santé est partagée par un grand nombre de personnes vivant avec de la douleur chronique. Elle correspond au fait de ne pas prendre au sérieux ce que l’autre personne communique ou de discréditer ses émotions. Le témoignage des personnes qui vivent de la douleur n’est donc pas perçu comme égal et compétent. Les injustices épistémiques, soit la disqualification d’une personne comme agente de savoir, sont une forme d’invalidation. Ce cadre théorique a été mobilisé dans la littérature dans le contexte de la relation médicale afin de comprendre l’invalidation de la douleur chronique. Cependant, ces études, très théoriques, tendent elles-mêmes à reproduire des injustices épistémiques en ne donnant pas la voix aux personnes directement concernées par ces injustices. Les mécanismes ciblés comme favorisant les injustices épistémiques et les conséquences découlant de celles-ci sont donc identifiés de façon théorique, sans égard au vécu réel des patient·e·s. Similairement, les avenues proposées pour favoriser la justice épistémique ne tiennent pas compte des besoins et préférences de réel·le·s patient·e·s. Ce projet de recherche vise à mieux comprendre les injustices épistémiques de façon globale et intégrative dans la relation médicale au moyen d’entretiens qualitatifs narratifs conduits auprès de dix-sept personnes vivant avec de la douleur chronique. Il vise à identifier les mécanismes sous-jacents aux injustices épistémiques et leurs conséquences individuelles, politiques et structurelles. Les avenues pour favoriser la justice épistémique sont également recensées dans la littérature, comparées et analysées à la lumière du témoignage de réel·le·s patient·e·s. Une avenue intégrative, le partenariat patient, est identifiée. / Experiences of chronic pain invalidation by healthcare practitioners are shared by many people living with chronic pain. Invalidation can include not taking seriously someone’s testimony, imposing one's thoughts, or discrediting someone’s emotions. In those cases, the testimony is not perceived as equal and competent. Epistemic injustices, that is, the disqualification of a person as a knower, are a form of invalidation. This theoretical framework has been used in the context of the medical relationship, and to understand the invalidation of chronic pain. However, these studies are theoretical, and tend to reproduce epistemic injustices by not giving a voice to the people directly impacted by these injustices. The mechanisms underlying epistemic injustices and the consequences resulting from them are therefore identified theoretically, without regard to the actual experience of patients. Similarly, the avenues proposed to promote epistemic justice do not consider the needs and preferences of real patients. This research project aims at better understanding epistemic injustices in a global and integrative way in the medical relationship by means of qualitative narrative interviews conducted with seventeen people living with chronic pain. It aims at identifying the mechanisms underlying the epistemic injustices and their individual, political and structural consequences. Avenues for promoting epistemic justice are also identified in the literature, compared, and analyzed though patients’ testimonies. An integrative avenue, patient partnership, is identified.

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / The presence of a chronic pain condition can have a profound impact on one’s self-concept. Some individuals may have had to make major lifestyle changes. As a result, some people may start to define themselves in terms of their pain, such that their self-schema and pain-schemas become intertwined in a process termed schema-enmeshment. It is thought that schema-enmeshment is related to psychological distress making it a prime target for intervention. Little research has been conducted on interventions to reduce schema-enmeshment. Acceptance-based interventions may be especially appropriate in reducing schema-enmeshment or the connection between self and illness symptoms as these interventions tend to emphasize learning to live with pain and other symptoms and to work toward important life goals rather than continually fighting against the condition and allowing it to control their life. This study is a randomized trial comparing Acceptance and Commitment Therapy (ACT) to education about pain management in a sample of women with Fibromyalgia Syndrome (FMS). The primary aim of this study was to assess the efficacy of ACT in reducing schema-enmeshment between self and pain, as well as enmeshment between self and other symptoms and FMS as a whole. In addition, this study also explored the role of pain acceptance, specifically activity engagement as a mediator of the relationship between treatment group membership and changes in schema-enmeshment. The data was analyzed as an intent-to-treat analysis using the “last measure carried forward” method. Results indicated that the ACT group reported statistically significant differences in self schema-enmeshment with FMS, fatigue, and cognitive symptoms, but not with pain, following the intervention, compared to the educational control group. In each of these cases, the ACT group experienced greater reductions in schema-enmeshment compared to the education group. Interestingly, no statistically significant differences were observed for schema-enmeshment with pain. Statistically significant group differences were also observed for acceptance of pain following the intervention. Finally, a mediational model in which changes in activity engagement (a form of pain acceptance) served as the mediator of the relationship between treatment group and changes in schema-enmeshment with FMS was tested. The model was tested using a bootstrapping method, and results revealed a trend toward a significant indirect effect of changes in activity engagement leading to changes in schema-enmeshment with FMS. Taken together, the results of this study indicate that ACT may be a promising intervention for targeting maladaptive beliefs about the self in relation to illness, especially schema-enmeshment of self with illness and illness symptoms. Additionally, there is evidence that ACT may target key constructs such as activity engagement, which may be related to other cognitive and behavioral changes. Future directions for research and clinical practice related to ACT as an intervention for FMS are discussed in depth.

Indiana University-Purdue University Indianapolis (IUPUI) / While the majority of chronic pain patients report receiving inadequate care, there is evidence that female and Black patients receive less analgesic medications and treatment for their chronic pain compared to male and White patients, respectively. While treatment disparities have been evidenced in the literature, there is little understanding of provider-factors, such as their decision-making awareness and attitudes, which may contribute to the differences in treatment. This investigation employed quantitative and qualitative procedures to examine the relationship between patient demographics and chronic pain treatment variability, providers’ awareness of these non-medical influences on their decisions, and the extent to which providers’ gender and racial attitudes associate with their treatment decisions. Twenty healthcare trainees made pain treatment decisions (opioid, antidepressant, physical therapy, pain specialty referral) for 16 computer-simulated patients presenting with chronic low back pain; patient sex and race were manipulated across vignettes. Participants then selected among 9 factors, including patient demographics, to indicate which factors influenced their treatment decisions for the simulated patients and completed gender and racial attitude measures. After online study completion, follow-up semi-structured interviews were conducted to discuss the medical/non-medical factors that influence trainees’ clinical treatment decisions. Quantitative analysis indicated that 5%-25% of trainees were actually influenced (p<0.10) by patient sex and race in their treatments, and on the whole, trainees gave higher antidepressant ratings to White than Black patients (p<.05). Fifty-five percent demonstrated concordance, or awareness, between their actual and reported use of patient demographics. Follow-up McNemar’s test indicated trainees were generally aware of the influence of demographics on their decisions. Overall, gender and racial attitudes did not associate with trainees’ treatment decisions, except trainees’ complementary stereotypes about Black individuals were positively associated with their opioid decisions for White patients. During qualitative interviews, aware and unaware trainees discussed similar themes related to sex and racial/ethnic differences in pain presentation and tailoring treatments. We found that (1) a subset of trainees were influenced by patient sex and race when making chronic pain treatment decisions, (2) trainees were generally aware of the influence of patient demographics, and (3) trainees discussed differences in pain presentation based on patients’ sex and ethnic origin. These findings suggest trainees’ are influenced by patient demographics and hold stereotypes about patient populations, which may play a role in their decision-making.

Essai cinique randomisé / Objectifs : Démontrer la supériorité de l’analgésie périopératoire optimale par rapport aux traitements analgésiques usuels ou conventionnels pour diminuer l'intensité de la douleur aiguë postopératoire (DAPO), la fréquence d'apparition de la douleur chronique post chirurgicale (DCPC) et améliorer la qualité de vie des patients. Méthodes : Un essai clinique randomisé à double insu, sur 57 patients ayant subi une trapéziectomie à l'hôpital Notre-Dame du CHUM. Après avoir reçu une analgésie locorégionale via un cathéter du plexus brachial, le groupe expérimental a reçu une perfusion de bupivacaïne 0,5%, débutée dans la salle de réveil et poursuivie pendant 72 h en ambulatoire, grâce à une pompe à perfusion. Le groupe de contrôle a reçu une solution saline. Les deux groupes ont reçu du célécoxib durant cette même période. L'évolution du profil de la douleur, du fonctionnement de la main et de la qualité de vie des patients ont été saisis à l'aide de questionnaires et de tests fonctionnels en préopératoire et pendant six mois de suivi. Les résultats ont été analysés à l'aide du modèle linéaire général. Une différence de 2 au niveau de l'intensité de la douleur, mesurée par l'échelle visuelle analogique (EVA : 0-10), a été considérée statistiquement significative. Résultats : Notre méthode a abouti à une diminution significative de l'intensité de la DAPO et de la douleur chronique (DC) par rapport à la méthode conventionnelle. Les activités générales, la qualité du sommeil et la concentration des patients étaient significativement meilleures chez le groupe qui a reçu la nouvelle méthode. De plus, dans ce groupe il y avait deux fois moins des patients qui ont continué à souffrir de DC que le groupe de contrôle. Conclusion : Dans la chirurgie de la main, une couverture analgésique périopératoire est essentielle pour réduire l’intensité de la DAPO, la fréquence de la DCPC et pour améliorer la qualité de vie des patients. Mots-clés : essai clinique, douleur chronique, chirurgie, main, analgésie préventive, plexus brachial. / Objectives: Demonstrate the superiority of Optimal Perioperative Analgesia compared to Usual Analgesic Treatment to reduce the intensity of Acute Postoperative Pain (APOP), the frequency of occurrence of Chronic Post Surgical Pain (CPSP) and improve patients’ quality of life. Methods: A double-blinded randomized clinical trial conducted in Notre-Dame Hospital on 57 patients who underwent a trapeziectomy. After locoregional analgesia via a catheter in the brachial plexus, the experimental group received an infusion of bupivacaine 0.5%, which started in the recovery room and continued for 72 h as an outpatient through an infusion pump. Meanwhile, the control group received a saline solution. Both groups took celecoxib during the same period. The evolution of pain profile, hand function and patients’ quality of life have been obtained using questionnaires and functional tests in the preoperative period and through months of follow-up. Results were analyzed using General Linear Model. A difference of 2 in the intensity of pain, measured by Visual Analogue Scale (VAS: 0-10), was considered statistically significant. Results: This method resulted in a significant decrease in the intensity of APOP and Chronic Pain (CP) compared to usual treatment. General activities, quality of sleep and patients’ concentration were better in the experimental group. Moreover, two times less patients continued to suffer from the CP than in the placebo group. Conclusion: In hand surgery, a perioperative analgesic coverage is necessary to reduce the APOP intensity, the CPSP frequency and to improve patients’ quality of life. Keywords: clinical trial, chronic pain, surgery, hand, preemptive analgesia, brachial plexus.

Introduction : La douleur chronique non cancéreuse (DCNC) est prévalente, notamment en première ligne où l’on traite la plupart des maladies chroniques. Cette étude de cohorte vise à décrire l’usage des analgésiques, la prévalence et le traitement des effets secondaires des analgésiques utilisés, la satisfaction ainsi que les croyances et attitudes face à la douleur et son traitement chez des patients souffrant de DCNC et suivis en première ligne. Méthodologie : Des patients souffrant de DCNC (douleur qui dure depuis six mois et plus), ressentie au minimum deux fois par semaine avec une intensité d’au moins 4 sur une échelle de 0 à 10 (10 = la pire douleur possible) et qui possèdent une ordonnance active d’un médecin de famille pour un médicament contre la douleur, ont été recrutés à travers le Québec. Ils ont complété une entrevue téléphonique et un questionnaire auto-administré afin de documenter les caractéristiques de leur douleur, son impact psychosocial et émotionnel ainsi que leur satisfaction et croyances face à la douleur et son traitement. L’information concernant la pharmacothérapie reçue a été collectée en utilisant les banques de données administratives de la Régie d’assurance maladie du Québec et les dossierspatients des pharmacies communautaires. Résultats : Les 486 patients qui ont participé à l’étude avaient une moyenne d’âge de 58,4 ans. Ils ont rapporté une douleur qui dure en moyenne depuis 11,7 ans évaluée à 6,5 sur une échelle de 0 à 10. Sur la période d’une année, 52,9% des patients ont reçu des analgésiques prescrits par deux ou trois médecins de famille. Les analgésiques les plus dispensés étaient les anti-inflammatoires non stéroïdiens (72,2%) et les opioïdes (65,6%). Bien que 90% des patients ont rapporté des effets gastro-intestinaux, les proportions de ceux n’ayant pas reçu de médicaments pour soulager la constipation ou les nausées et/ou vomissements étaient respectivement 36,4% et 54,4%. Le niveau de satisfaction était faible, notamment face à l’information reçue concernant la douleur et son traitement. La peur des effets néfastes des analgésiques constitue la barrière face à l’optimisation de la pharmacothérapie de la douleur la plus souvent rapportée par les patients. Conclusion : En première ligne, la prise en charge de la douleur chronique non cancéreuse modérée à sévère paraît sous-optimale. Elle implique différents médecins de famille suggérant un manque de cohérence et de continuité. Les effets secondaires aux analgésiques sont prévalents et souvent non traités; la satisfaction est faible et les patients paraissent réticents à prendre les médicaments contre la douleur. Ces résultats indiquent clairement la nécessité d’optimiser la pharmacothérapie de ces patients. / Background: Chronic non-cancer pain (CNCP) is highly prevalent and mostly managed in primary care. This study sought to describe the use of analgesics in primary care, the prevalence and management of adverse reactions, as well as patients’ satisfaction with treatment and their barriers to pain management. Methods: Patients reporting CNCP (pain for six months and more), present at least twice weekly, with an average pain intensity of at least 4 on a 0-10 scale(10=worst pain possible) and having an active analgesic prescription from a primary-care physician were recruited in a cohort study conducted in Quebec (Canada). They completed a telephone interview and a self-administered questionnaire to document the characteristics and impact of their pain, their emotional well-being, their satisfaction with pain treatment and beliefs/attitudes about pain and its management using validated measurement instruments. Information on pharmacotherapy was retrieved using an administrative provincial database and pharmacies’ charts. Results: A total of 486 patients participated in this study. Their mean age was 58.4 years(SD=12.5) and they had pain for 11.7 years (SD=11.1) with an average pain intensity of 6.5. Over a one year period, 52.9% of patients had analgesics prescriptions from two or three primary-care physicians. The most commonly dispensed analgesics were nonsteroidal anti-inflammatory drugs (72.2%) and opioids (65.6%). Though 90% reported adverse gastrointestinal effects, 36.4% and 54.4% of these patients took no medication for constipation or nausea, respectively. Patient satisfaction was low, particularly regarding information about pain and its treatment The most important patients’ barriers to optimal management included fear of harmful effects of analgesics. Conclusions: In primary care, the management of moderate to severe CNCP is not always optimal. It involves several primary-care physicians indicating that the management is presently complex and lack of coherence and continuity. The prevalence of adverse effects of pain medication is high and often left untreated, patients’ satisfaction is low, and patients are reluctant to take pain medication.

Thèse réalisée en co-tutelle avec l'Université Claude Bernard de Lyon 1, en France. / La gestion de la douleur neuropathique reste un challenge en médecine, malgré le nombre de traitements actuellement disponible. L’expérimentation animale a généré beaucoup d’informations concernant la douleur, mais ces connaissances demeurent insuffisantes pour développer de nouveaux analgésiques plus efficaces tout en restant sécuritaires. La douleur est un symptôme clinique complexe avec de multiples origines, et les mécanismes de douleur centraux et périphériques dépendent de l’évolution de la pathologie. Il est donc essentiel d’investiguer plus profondément les mécanismes moléculaires responsables de l’initiation et du maintien de la douleur, afin de cibler de nouvelles voies de transmission de la nociception plus prometteuses pour soulager la neuropathie et développer de meilleures stratégies thérapeutiques. Ce projet s’est donc intéressé plus particulièrement à la famille des tachykinines issues du gène TAC1 (substance P, ses précurseurs et métabolites, et neurokinine A sont les peptides ciblés pour ce projet de recherche), une famille de neuropeptides qui joue un rôle critique dans la transmission nociceptive. Pour réaliser cette étude, nous avons d’abord développé une stratégie de quantification afin de quantifier les expressions des différents neuropeptides bioactifs cibles, par HPLC-MS/MS. Puisqu’il existe différentes stratégies de quantification des peptides par HPLC-MS/MS, une méthode analytique fiable et robuste était nécessaire pour répondre aux objectifs de recherche. Nous avons développé une méthode utilisant la quantification relative avec un étalon interne stable marqué isotopiquement. En effet, pour quantifier les neuropeptides d’intérêt de l’étude, c’est la stratégie qui s’est avérée la plus reproductible et précise. Suite à la mise au point de la stratégie de quantification, nous avons utilisé des modèles animaux, souvent nécessaires pour faire progresser la recherche scientifique sur la compréhension de la douleur. Le modèle de constriction chronique du nerf sciatique (CCI) est un modèle validé, largement utilisé pour induire et étudier la douleur neuropathique. Afin de s’assurer du développement de la neuropathie, deux tests comportementaux, les filaments de von Frey et le test de Hargreaves, ont été employés avant et après la CCI. Les cerveaux, les élargissements lombaires et les plasmas des animaux ont été prélevés afin d’effectuer les analyses pour quantifier la modulation d’expression des différents neuropeptides bioactifs cibles entre le groupe animal contrôle et le groupe pathologique. Ceci a révélé une augmentation significative des concentrations spinales de β-tachykinine58-71, SP et SP3-11 chez les rats neuropathiques, signifiant donc que l’expression de ces trois peptides est étroitement liée. Au contraire, la concentration spinale de SP5-11 est diminuée de façon significative chez les animaux neuropathiques. De plus, les concentrations cérébrales de β-tachykinine58-71 et SP sont significativement plus élevées chez les rats neuropathiques. Tandis qu’aucune différence significative n’est notée au niveau des concentrations spinales ou cérébrales de NKA, β- tachykinine58-70, SP6-11 et SP1-7. Ceci suggère que la β-tachykinine58-71, SP, SP3-11 et SP5-11 pourraient potentiellement servir de biomarqueurs de la douleur neuropathique. Nous avons aussi utilisé un modèle de souris knock-out, déficientes au niveau du gène du récepteur TRPV1 (TRPV1-/-), afin d’étudier les modulations d’expression de différentes tachykinines en fonction de la présence ou non du récepteur TRPV1, connu pour être étroitement lié aux tachykinines. Le récepteur vanilloïde TRPV1 est impliqué dans la transmission du signal douloureux en étant surexprimé, contribuant à la ensibilisation. Nos résultats ont montré que les concentrations spinales et cérébrales de SP et NKA sont significativement diminuées dans les tissus des souris TRPV1-/-. Ceci démontre la contribution des tachykinines dans la modulation du seuil douloureux, ainsi qu’un lien entre l’expression de SP et NKA et celle du récepteur TRPV1 dans les systèmes nerveux central et périphérique. En effet, les récepteurs vanilloïdes, et plus particulièrement le récepteur TRPV1, jouent un rôle central dans le processus de stimuli nociceptifs. Il est aussi connu que plusieurs ligands du TRPV1, tels que l’eugénol, la vanilline, le [6]-gingérol, ou des agonistes endogènes comme certains endovanilloïdes atténuent la douleur neuropathique en agissant sur le récepteur TRPV1. Suite à ces résultats, nous nous sommes intéressés aux métabolites de SP. En effet, différents mécanismes permettent la libération de SP suite à une lésion et à l’établissement de la douleur neuropathique. Il est bien documenté que le foie est l’organe principal du métabolisme. Par conséquent, au niveau sanguin, ce seront des métabolites de SP qui pourront être exprimés. Nous avons donc choisi d’étudier la stabilité métabolique de SP dans des microsomes de foie de rat, de souris et d’humain. Nos résultats ont montré que SP est rapidement dégradée et que le profil métabolique est différent selon l’espèce étudiée. Par conséquent, plusieurs métabolites de SP semblent intéressants et possèdent des activités pharmacologiques qui leur sont propres, dont SP1-7, SP3-11 et SP5-11. SP, ses métabolites et ses précurseurs, ainsi que NKA s’avérant intéressants en tant que biomarqueurs potentiels de la douleur neuropathique, il semblait aussi important de développer une méthode pour les quantifier dans le plasma. En effet, il est plus aisé de collecter du plasma pour éviter de sacrifier l’animal dans le but de réaliser des études cinétiques à long terme ou de développer des méthodes de dosages applicables à l’humain. Nous avons donc développé une méthode HPLC-MS/MRM afin de pouvoir estimer le niveau endogène des neuropeptides cibles dans le plasma. En revanche, nous n’avons pas eu la chance de pouvoir quantifier ces peptides dans le plasma collecté lors de l’étude animale. Il reste encore de nombreuses études à réaliser avant de pouvoir répondre à toutes les questions concernant la douleur neuropathique, sa transmission et les traitements possibles. Ce projet de doctorat a permis de commencer à éclairer la recherche sur la voie des tachykinines. / The management of neuropathic pain remains a challenge in medicine, despite the availability of numerous drugs. Animal experimentation has generated a tremendous amount of information about pain, but this knowledge is still insufficient for new more efficient and safe analgesics. Pain is a complex clinical symptom with multiple origins, and peripheral and central pain mechanisms depend on the pathology evolution. Thus, it is essential to further investigate the mechanisms responsible for the initiation and maintenance of pain in order to develop better effective therapies. This project is particularly focused on the tachykinin family encoded by TAC1 gene (substance P, its precursors and metabolites, neurokinin A), a family of neuropeptides that plays a critical role in nociceptive transmission. We initially developed a quantification strategy in order to study the targeted bioactive neuropeptide expression modulation by HPLC-MS and HPLC-MS/MS. And it is critical to develop reliable and robust analytical methods to reach the objectives. So, we developed a method using relative quantification with stable isotopic labeled internal standards. In fact, in order to quantify target neuropeptides, this strategy was the most reproducible and accurate. Following the development of the relative quantification strategy, we used validated animal models, fundamental to better knowledges of painful molecular mechanisms. The model of chronic constriction injury of the sciatic nerve (CCI) is a validated model, widely used to induce and study neuropathic pain. To perform complete data, two behavioral tests, von Frey filaments and Hargreaves test, were used before and after the CCI to ensure the neuropathy establishment. The animal brains, lumbar enlargements and plasmas were collected to quantify the expression modulation of different targeted bioactive neuropeptides between the CCI group versus the control group. HPLC-MS/MS analyses revealed that the spinal β-tachykinin58-71, SP and SP3-11 concentrations were significantly up-regulated in neuropathic animals, meaning these peptide expressions are closely related to pain behavior. In contrast, the spinal SP5-11 concentration in neuropathic animals revealed a significant down-regulation compared with normal animals. Moreover, the brain β-tachykinin58-71 and SP concentrations were significantly up-regulated in neuropathic animals. Interestingly, no significant concentration differences were observed in the spinal cord and brain for NKA, β-tachykinine58-70, SP6-11 and SP1-7. This suggests that β-tachykinin58-71, SP, SP3-11 and SP5-11 could potentially serve as drug efficacy markers in early drug discovery. We also used a knock-out mice model, deficient in the TRPV1 receptor gene (TRPV1- /-) to study the expression modulation of different tachykinins according to the presence or absence the TRPV1 receptor. The TRPV1 receptor is known to be closely related to tachykinins. The over-expressed TRPV1 vanilloid receptor is involved in the transmission of painful signal, leading to the sensitization. Our results revealed that SP and NKA spinal and brain concentrations were significantly decreased in TRPV1-/- mice. These results suggest an important tachykinin contribution in the pain threshold modulation, and a close link between SP, NKA and TRPV1 expressions in the central and peripheral nervous systems. Vanilloid receptors, particularly the TRPV1 receptor, play a central role in the nociceptive stimuli transmission. It is also known that several TRPV1 agonists, such as eugenol, vanillin, [6]-gingerol, or endogenous agonists like endovanilloids alleviate pain in neuropathic and osteoarthritis models via their action on the TRPV1 receptor. There are several mechanisms leading to the SP release following an injury and the neuropathy development. Nowadays, it is well documented the liver is the main organ of the metabolism. Thus, SP metabolites could be expressed in the blood level. So we are interested to SP metabolic stability in rat, mouse and human liver microsomes. Our results showed that SP is rapidly degraded and the metabolic profile is different depending on the species studied. Several SP metabolites seem interesting and have pharmacological activities, including SP1-7, SP3-11 and SP5-11. As all these neuropeptides seemed interested targets like potential biomarkers of neuropathic pain, we developed a method to quantify them in the plasma. Additionally, it is easier to collect plasma to avoid sacrificing the animal in order to achieve long-term kinetic studies or develop assay methods applicable to humans. So we have developed a HPLC-MS/MRM analytical method to estimate the targeted neuropeptide endogenous levels in plasmas. However, we did not have the chance to quantify these peptides in collected plasmas during the animal study. A lot of studies are still required to clarify different pathways involved in neuropathic pain in order to develop better and safer therapeutic strategies. This project allowed to better understanding of mecanisms related to tachykinin activities.

The purpose of the present study was to investigate the influence of pain causal attributions on patient pain-related functioning, treatment engagement, and clinical outcomes. Additionally, the impact of discordant pain causal attributions between patients and their providers as well as between interdisciplinary providers was examined. Patients rated their pain functioning and causal pain attributions during a regular clinic visit. Following the patient’s visit both the behavioral medicine provider and internal medicine resident provided ratings of similar pain-related functioning domains and causal attributions. Follow-up data were collected from the electronic medical record three months following that clinic visit. Overall, results revealed that patients’ chronic pain attributions did influence pain-related functioning, however the impact was relatively small. There was insufficient evidence to conclude that chronic pain attributions influence a patient’s readiness to adopt self-management coping strategies and their subsequent treatment engagement. Additionally, results confirmed that different health care disciplines attribute the cause of patients’ chronic pain in distinct ways and these unique perspectives can lead to discrepant pain-related functioning assessments between providers. Discordant ratings between providers were shown to influence referring patterns for interdisciplinary services and the patient’s overall opioid dose. Similarly, discrepancies between patients and their providers influenced subsequent referral for behavioral health services, the patient’s attendance at those visits, and their overall morphine equivalent doses. Together the results indicate the important role pain attributions can play in chronic pain management and highlight the central role of the patient-provider and provider-provider relationship.