INTRODUÇÃO: As hérnias de parede abdominal têm elevada incidência em pacientes cirróticos. Ascite e desnutrição contribuem para que essas hérnias adquiram grandes proporções, causando sintomas álgicos, decréscimo da qualidade de vida e maior risco de complicações locais que exijam tratamento cirúrgico de urgência. Contudo, o tratamento conservador é o mais empregado pela elevada morbimortalidade associada a procedimentos cirúrgicos nesses pacientes. OBJETIVO: O objetivo deste estudo é analisar os resultados do tratamento cirúrgico de hérnias de parede abdominal em pacientes cirróticos. MÉTODOS: Estudo prospectivo, baseado no seguimento de pacientes cirróticos com hérnia de parede abdominal no Ambulatório de Transplante Hepático do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, durante o período de 01/01/2009 à 01/11/2014. Foram analisadas as características demográficas, da hepatopatia, do tipo de hérnia, ocorrência de complicações e mortalidade dos pacientes que foram submetidos à cirurgia eletiva ou mantidos em acompanhamento clínico. Desse último grupo, os pacientes que apresentaram complicações com indicação de cirurgia, foram submetidos à cirurgia de urgência. Os pacientes submetidos à cirurgia eletiva foram selecionados de forma randômica. RESULTADOS: Foram avaliados 246 pacientes nesse período do estudo. A cirurgia eletiva foi realizada em 57 pacientes. Desses, 186 permaneceram em acompanhamento clínico. A incidência de complicações exigindo tratamento cirúrgico de urgência foi de 22,7% (43 pacientes). A sobrevida a longo prazo foi maior entre os pacientes submetidos à cirurgia eletiva em relação aos pacientes em acompanhamento clínico (p=0,012). A cirurgia de urgência apresentou maior incidência de complicações pós-operatórias e maior mortalidade em comparação à cirurgia eletiva (p=0,005). CONCLUSÕES: O paciente cirrótico, com hérnia de parede abdominal, apresenta elevada mortalidade em sua evolução, independente da realização da correção cirúrgica da hérnia. A cirurgia eletiva proporcionou maior sobrevida em comparação aos pacientes mantidos em acompanhamento clínico. A cirurgia de urgência foi um fator de risco para maior morbidade e mortalidade / INTRODUCTION: Cirrhotic patients have higher incidence of abdominal wall hernias. Ascistes and sarcopenia are risk factors to development of huge hernias, leading to pain, poor quality of life and need of urgent surgery due local complications. However, hernia surgery is usually delayed among cirrhotic patients due higher morbidity and mortality. OBJECTIVE: This study aimed to analyze the surgical treatment of abdominal wall hernias in cirrhotic patients. METHODS: A prospective, analytical study, based on follow-up of cirrhotic patients with abdominal wall hernia that were followed in Liver Transplant Clinic at the Hospital das Clinicas, Faculty of Medicine, University of São Paulo, during the period from January 2009 to November 2014. We analyzed demographics, characteristics of liver disease, type of hernia, complications and mortality of patients who underwent elective hernia surgery or were kept in exclusive clinical follow up. The exclusive clinical group underwent urgent hernia surgery when indicated. Elective surgery was performed in unselected patients. RESULTS: We enrolled 246 patients during the study period. Elective surgery was performed in 57 patients. 186 patients had clinical follow up, incidence of urgent surgery was 22,7% (43 patients). Elective surgery provided better long term survival then clinical follow up (p=0.012). Urgent surgery had higher morbidity and it was an independent risk factor for mortality (p=0.005). CONCLUSIONS: cirrhotic patients with abdominal wall hernia have higher mortality, regardless of performing the surgical correction. Hernia elective repair provided better survival than patients in conservative treatment. Urgent surgery imposes higher morbidity and mortality than elective surgery

Submitted by Geandra Rodrigues (geandrar@gmail.com) on 2018-01-10T16:42:49Z No. of bitstreams: 1 mariafernandaalmeidafalci.pdf: 946270 bytes, checksum: 41d13f46f28f742ca8622a9ef2a67301 (MD5) / Rejected by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br), reason: Colocar minúsculas no título: cirrose hepática on 2018-01-22T16:19:05Z (GMT) / Submitted by Geandra Rodrigues (geandrar@gmail.com) on 2018-01-22T16:25:50Z No. of bitstreams: 1 mariafernandaalmeidafalci.pdf: 946270 bytes, checksum: 41d13f46f28f742ca8622a9ef2a67301 (MD5) / Rejected by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br), reason: Favor corrigir: Verificar se Kátia tem acento Membro da banca: Barbosa, Katia Valeria Bastos Dias Sobrenome composto Antunes-Corrêa, Lígia de Moraes Membro da banca: Corrêa, Lígia de Moraes Antunes- on 2018-01-24T12:10:45Z (GMT) / Submitted by Geandra Rodrigues (geandrar@gmail.com) on 2018-01-24T12:27:14Z No. of bitstreams: 1 mariafernandaalmeidafalci.pdf: 946270 bytes, checksum: 41d13f46f28f742ca8622a9ef2a67301 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2018-01-24T13:45:59Z (GMT) No. of bitstreams: 1 mariafernandaalmeidafalci.pdf: 946270 bytes, checksum: 41d13f46f28f742ca8622a9ef2a67301 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-01-24T13:45:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 mariafernandaalmeidafalci.pdf: 946270 bytes, checksum: 41d13f46f28f742ca8622a9ef2a67301 (MD5) Previous issue date: 2017-11-20 / Introdução: Estudos demonstram uma importante alteração hemodinâmica em indivíduos cirróticos, que está relacionada com a severidade da doença hepática. Fato que incita o interesse em conhecer o comportamento dessas variáveis durante situação de estímulo fisiológico como o exercício físico. Objetivo: Avaliar o metaborreflexo muscular de indivíduos cirróticos em resposta ao exercício físico. Métodos: Foram avaliados 15 indivíduos cirróticos (CH), classificados quanto a severidade em Child-Pugh A, B e C e 15 controles saudáveis (CS) de ambos os sexos, pareados por idade (51±13 vs. 42±14 anos, p=0,09, respectivamente). A força de contração voluntária máxima (CVM) foi calculada pela média aritmética de três tentativas no dinamômetro de preensão de mão (JAMAR). A pressão arterial medida minuto a minuto (método oscilométrico - DIXTAL2023), e o fluxo sanguíneo muscular do antebraço (pletismografia de oclusão venosa - Hokanson) foram registradas simultaneamente durante 3 minutos basais seguidos de 3 minutos de exercício físico isométrico realizado a 30% da CVM. A vasodilatação muscular do antebraço foi calculada pela divisão do fluxo sanguíneo muscular pela pressão arterial média. Para análise da contribuição metaborreflexa nesse comportamento hemodinâmico, o manguito posicionado no braço dominante do voluntário foi insuflado a pressão supra sistólica por 2 minutos consecutivos seguidos. A sensibilidade metaborreflexa foi calculada pelo delta absoluto entre o 1º e 2º minuto de oclusão circulatória pós exercício no braço dominante e a média do registro basal. Foi adotado como significativo p≤0,05. Resultados: Existiam 9 pacientes Child-Pugh A, 4 pacientes Child-Pugh B e 2 pacientes Child-Pugh C. Em repouso ambos grupos apresentavam níveis semelhantes das variáveis hemodinâmicas Pressão Arterial Sistólica (PAS) Pressão Arterial Diastólica (PAD), Pressão Arterial Média (PAM), e Frequência Cardíaca (FC), Fluxo Sanguíneo (FS) e Condutância (Cd) (p=0,4, p=0,6, P=0,4, p=0,11, p=0,15 e p=0,12 respectivamente). Durante o exercício físico, no entanto o grupo CH apresentou importante prejuízo na resposta pressórica. A PAM foi significativamente menor no delta absoluto do segundo minuto (efeito interação p=0,01). Além disso, as variáveis PAS, PAD e PAM apresentaram um delta absoluto do minuto 3 significativamente inferior no grupo CH (efeito interação p=0,05, p=0,01, p=0,01, respectivamente). Tal comportamento pode ser explicado, pelo comprometimento do metaborreflexo muscular do Grupo CH para as variáveis PAS, PAD e PAM no delta do primeiro minuto da oclusão (p=0,02, p=0,03 e p<0,00, respectivamente) e também no delta do segundo minuto da oclusão (p<0,00, p<0,00 e p=0.04). Por fim, ambos grupos apresentaram comportamento fisiológico normal das variáveis FC, FS e Cd durante os 3 minutos de exercício físico. Conclusão: Indivíduos Cirróticos apresentam importante prejuízo na regulação da pressão arterial durante o exercício físico que pode ser explicado, pelo menos em parte, por uma resposta metaborreflexa muscular deprimida. / Introduction: Studies show an important hemodynamic change in cirrhotic individuals, which is related to the severity of liver disease. This fact incites the interest in knowing the behavior of these variables during a physiological stimulus situation such as physical exercise. Objective: To evaluate the muscular metaborreflex of cirrhotic individuals in response to physical exercise. Methods: Fifteen cirrhotic subjects (CH), classified as severity in Child-Pugh A, B and C and 15 healthy controls (CS) of both sexes, matched for age (51 ± 13 vs. 42 ± 14 years, p = 0.09, respectively). The maximum voluntary contraction force (CVM) was calculated by the arithmetic mean of three attempts in the hand grip dynamometer (JAMAR). Blood pressure measured minute by minute (oscillometric method - DIXTAL2023), and forearm muscle blood flow (venous occlusion plethysmography - Hokanson) were recorded simultaneously for 3 baseline minutes followed by 3 minutes of isometric physical exercise performed at 30% of CVM . Muscle vasodilation of the forearm was calculated by dividing muscle blood flow by mean arterial pressure. For analysis of the metaborreflex contribution in this hemodynamic behavior, the cuff placed on the dominant arm of the volunteer was inflated to supra-systolic pressure for 2 consecutive minutes followed. Metaborreflex sensitivity was calculated by the absolute delta between the 1st and 2nd minute of circulatory occlusion after exercise in the dominant arm and the mean of the basal register. It was adopted as significant p≤0.05. Results: There were 9 Child-Pugh A patients, 4 Child- Pugh B patients and 2 Child-Pugh C patients. At rest both groups had similar levels of hemodynamic variables. Systolic blood pressure (SBP) Diastolic blood pressure (DBP), mean arterial pressure (P = 0.4, p = 0.6, P = 0.4, p = 0.11, p = 0, 15 and p = 0.12 respectively). During exercise, however, the CH group presented a significant loss of blood pressure response. WFP was significantly lower in the absolute second minute delta (interaction effect p = 0.01). In addition, the SBP, PAD and PAM variables presented an absolute delta of minute 3 significantly lower in the CH group (interaction effect p = 0.05, p = 0.01, p = 0.01, respectively). This behavior can be explained by the involvement of the muscular group meta-reflexion of the CH Group for the variables PAS, DBP and MAP in the first minute delta of the occlusion (p = 0.02, p = 0.03 and p <0.00, respectively), and also in the second minute delta occlusion (p <0.00, p <0.00 and p = 0.04). Finally, both groups presented normal physiological behavior of the variables CF, FS and Cd during the 3 minutes of physical exercise. Conclusion: Cirrhotic individuals present an important impairment in blood pressure regulation during exercise, which can be explained, at least in part, by a depressed metaborreflex muscular response.

INTRODUÇÃO: Diversas doenças crônicas do fígado resultam em desenvolvimento de fibrose do parênquima, condição que pode culminar em perda de função do órgão e hipertensão portal grave com indicação de transplante. Nas últimas décadas, alguns estudos têm buscado demonstrar a possibilidade de modulação farmacológica do processo de fibrogênese hepática. Particularmente com relação às obstruções biliares, tem-se sugerido que a administração de corticosteróides pode promover melhora no prognóstico tardio das crianças portadoras de atresia das vias biliares submetidas a portoenterostomia (cirurgia de Kasai). Nenhum trabalho experimental foi realizado com o objetivo de verificar essa hipótese e os modelos descritos para estudo de outras drogas com potencial antifibrogênico, como a pentoxifilina, não incluíram animais jovens. MÉTODOS: Foram operados 119 ratos jovens (21º ou 22º dias de vida), submetidos a laparotomia com ligadura do ducto biliar comum (LDBC) ou cirurgia simulada (CS). Os animais foram divididos em 5 grupos, conforme o procedimento cirúrgico e a medicação administrada: 1. LDBC + água destilada; 2. CS + água destilada; 3. LDBC + pentoxifilina (PTX); 4. LDBC + prednisolona (PRED); 5. LDBC + pentoxifilina + prednisolona (PTX+PRED). Cada grupo foi dividido em 2 subgrupos conforme a duração do experimento (15 ou 30 dias). Ao final do período, os animais foram pesados e submetidos a retirada de um fragmento de fígado, coletado para análise histológica através das colorações de hematoxilina-eosina e de picrossírius. As lâminas coradas pelo picrossírius foram utilizadas para análise quantitativa (morfometria digital) da área preenchida por colágeno e da área total dos espaços-porta. Após a obtenção desses valores, foi calculada a fração de área de colágeno de cada grupo. RESULTADOS: Os animais do grupo PTX apresentaram maior ganho de peso do que os dos grupos PRED e PTX+PRED. Os animais dos 3 grupos terapêuticos (PTX, PRED e PTX+PRED) apresentaram diminuição da área preenchida por colágeno nos espaços-porta. A área total dos espaços-porta foi maior no grupo PTX. CONCLUSÕES: A evolução da fibrose hepática induzida pela ligadura biliar em ratos jovens pôde ser modificada com o uso de medicamentos. A administração de prednisolona e pentoxifilina, isoladamente ou em associação, resultou em diminuição da área preenchida por colágeno nos espaços-porta / INTRODUCTION: Many chronic liver diseases lead to progressive establishment of hepatic fibrosis, condition that can ultimately result in loss of organ function and severe portal hypertension demanding hepatic transplantation. Within the last decades, some studies have been conducted in order to demonstrate the possibility of drug modulation of hepatic fibrogenesis. Particularly related to biliary obstruction, it has been suggested that administration of corticosteroids could promote better late outcomes for biliary atresia children submitted to Kasais portoenterostomy. There is no published experimental study related to that issue, and described models used to test potential antifibrogenic drugs, such as pentoxifylline, have not included growing animals. METHODS: In this experimental study, 119 young rats (21st or 22nd days) were submitted to laparotomy and bile duct ligation (BDL) or sham surgery (SHAM). Animals were divided into 5 groups, according to surgical procedure and administered solution: 1. BDL + distilled water; 2. SHAM + distilled water; 3. BDL + pentoxifylline (PTX); 4. BDL + prednisolone (PRED); 5. BDL + pentoxifylline + prednisolone (PTX+PRED). Each group was further divided into 2 subgroups according to the length of the experiment (15 or 30 days). At the end of the defined period, animals were weighed and one hepatic fragment was collected from each one for histological analysis using hematoxylin-eosin and Sirius red stains. Sirius red stained slides were examined for quantitative analysis (digital morphometry) of collagen-filled area and portal space total area. RESULTS: PTX group animals presented increased weight gain compared to PRED or PTX+PRED groups. Animals from the 3 therapeutic groups (PTX, PRED and PTX+PRED) showed diminished collagen-filled area in portal spaces. Total portal space area was increased in PTX group slides. CONCLUSIONS: Hepatic fibrosis induced by bile duct ligation in young rats could be modulated by pharmacologic interventions. Pentoxifylline and prednisolone administration, associated or not, resulted in diminished collagen-filled area in portal spaces

Orientador: Gabriel Hessel / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-20T13:44:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Alcantara_RobertaVacaride_D.pdf: 665519 bytes, checksum: b1cdfc8920d36cc06cf754f99e2c24af (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: Objetivo: Identificar preditores não invasivos de varizes esofágicas em crianças e adolescentes com hepatopatia crônica e obstrução extra-hepática da veia porta (OEHVP). Casuística e métodos: Estudo prospectivo que incluiu 53 crianças e adolescentes com hepatopatia crônica ou OEHVP, sem antecedente de hemorragia digestiva ou tratamento de varizes esofágicas (VE), com até 20 anos de idade. Dois grupos foram formados: grupo I (35 pacientes com hepatopatia crônica) e grupo II (18 com OEHVP). Foram realizados hemograma, RNI, albumina, bilirrubina total, ultrassonografia de abdome e endoscopia digestiva alta. O índice esplênico (IE) foi determinado dividindo a dimensão longitudinal do baço pelo limite superior dos valores de referência da literatura. As variáveis foram comparadas quanto à presença ou não de VE, varizes gástricas (VG) e gastropatia da hipertensão portal (GHP) através de análise univariada (? ², exato de Fischer e Wilcoxon) e multivariada (regressão logística). A acurácia foi determinada a partir da área sob a curva ROC. Resultados: As VE foram observadas em 48,5% dos pacientes do grupo I e em 83,3% do grupo II. Plaquetopenia (p=0,0015), esplenomegalia (p=0,0003), razão plaquetas/IE (p=0,0007), presença de shunt esplenorrenal (p=0,0329) e a espessura do ligamento venoso (p=0,0151) se mostraram indicadores preditivos de VE entre os pacientes do grupo I. Após análise multivariada, a plaquetopenia (odds=21,7) se manteve um indicador independente da presença de VE entre os pacientes com hepatopatia crônica. Entre os pacientes do grupo II observou-se diferença estatística quanto à presença de varizes na vesícula (p=0,0245) e espessura da parede da vesícula biliar (p=0,0289). O número de plaquetas (p=0,0369), o IE (p=0,0041) e a razão plaquetas/IE (p=0,0192) se mostraram indicativos de VG entre os pacientes do grupo I. A presença de plaquetopenia foi maior entre os pacientes do grupo II com VG (p=0,0216). GHP foi estatisticamente maior entre os pacientes do grupo I com plaquetopenia (p=0,0286), presença de shunt esplenorrenal (p=0,0384), menor razão plaquetas/IE (p=0,0369) e maior espessura do ligamento venoso (p=0,0226). Conclusões: O número de plaquetas, o índice esplênico, a razão plaquetas/IE, a presença de shunt esplenorrenal e a espessura do ligamento venoso foram indicativos de VE entre os pacientes com hepatopatia crônica. A presença de varizes na vesícula e maior espessura da parede da vesícula foram indicativos de VE entre os pacientes com OEHVP. Plaquetopenia, esplenomegalia e menor razão plaquetas/IE foram indicativos de VG entre os pacientes do grupo I. Plaquetopenia foi indicativa de VG entre os pacientes do grupo II. Plaquetopenia, presença de shunt esplenorrenal, RNI alargado, menor razão plaquetas/IE e maior espessura do ligamento venoso foram indicativos de GHP entre os pacientes com hepatopatia crônica / Abstract: Aim: Identify non-invasive predictors of esophageal varices in children and adolescents with chronic liver disease and extra hepatic portal venous obstruction (EHPVO). Casuistic and methods: Prospective evaluation of 53 patients younger than 20 with chronic liver disease or EHPVO and no history of bleeding or prophylactic treatment of esophageal varices (EV). They were divided in 2 groups: group I (35 with chronic liver disease) and group II (18 with EHPVO). Their blood count, INR, albumin, bilirubin, abdominal ultrasound and upper endoscopy results were taken. A splenic index (SI) was determined by dividing the patients' spleen dimension by its uppermost limit according to their age. The variables were compared to the presence of EV, gastric varices (GV) and portal hypertensive gastropathy (PHG). The univariate (?² test, Fischer's exact test and Wilcoxon rank sum test) and multivariate (logistic regression) analysis were performed. A ROC curve was constructed and the area under the ROC was calculated. Results: EV were observed in 48,5% of group I patients and in 83,3% of group II patients. Low platelet count (p=0,0015), splenomegaly (p=0,0003), SI (p=0,0007), splenorenal shunt (p=0,0329) and lesser omental thickness (p=0,0151) were statistically predictors of EV among group I patients. The multivariate analysis showed low platelet count (odds=21,7) as an independent predictor of EV in patients with chronic liver disease. Gallbladder varices (p=0,0245) and gallbladders' wall thickness (p=0,0289) statistically predicted EV among group II patients. Platelet count (p=0369), SI (p=0,0041) and platelet/SI ratio (p=0192) were significant predictors of GV among group I patients. Low platelet count predicted GV among group II patients (p=0,0216). PHG occurred more often among group I patients who had low platelet count (p=0,0286), splenorenal shunt (p=0,0384), lower platelet/SI ratio (p=0,0369) and thicker lesser omental thickness (p=0,0226). Conclusions: Platelet count, splenic index, platelet/SI ratio, splenorrenal shunt and lesser omental thickness were indicative of EV among children and adolescents with chronic liver disease. Gallbladder varices and thicker gallbladders' wall were indicative of EV among EHPVO patients. Low platelet count, splenomegaly and lesser platelet/SI ratio were indicative of GV among group I patients. Low platelet count was indicative of GV among group II patients. Low platelet count, splenorenal shunt, bigger INR, lesser platelet/SI ratio and thicker lesser omentum were indicative of PHG among chronic liver disease patients / Doutorado / Pediatria / Doutor em Saude da Criança e do Adolescente

O carcinoma hepatocelular (CHC) é a principal causa de morte em pacientes com cirrose hepática. O prognóstico para o CHC é muito pobre; trata-se de um tumor agressivo que progride rapidamente e, portanto, o diagnóstico precoce é o único meio de aumentar a sobrevida dos pacientes. O presente estudo sugere a tioacetamida (TAA) como modelo experimental de carcinogênese no microambiente cirrótico e busca identificar os mecanismos iniciais do desenvolvimento tumoral durante a cirrose. Neste trabalho, ratos Wistar machos foram injetados com TAA i.p. 3 vezes/semana por 14, 21 e 35 semanas. Foram examinados os efeitos sobre a função hepática, morfologia, desenvolvimento e características de lesões pré-neoplásicas (LPNs), bem como expressão tecidual e gênica dos marcadores tumorais mais comuns no CHC. O tratamento com TAA promoveu alterações que compreenderam a deposição de tecido cicatricial com desenvolvimento de cirrose hepática, inflamação, aumento da proliferação celular e da apoptose, desenvolvimento de LPNs e modificações na expressão dos marcadores tumorais. As alterações celulares e estruturais do tecido hepático resultaram em redução do ganho de peso dos animais e aumento do peso e do volume do fígado, proporcional ao tempo de tratamento. O índice de atividade histológica foi maior no fígado cirrótico e alcançou maior valor após 35 semanas de tratamento. Marcadores sanguíneos de lesão hepática aumentaram nos animais tratados ao passo que os marcadores de função mostraram melhora com o passar do tempo. Os níveis de alfa-fetoproteína foram maiores após 14 semanas de tratamento. A administração de TAA por 21 semanas resultou em maior número de LPNs, com predomínio de lesões persistentes sobre remodelantes em número e tamanho. A proliferação celular foi exacerbada nos fígados cirróticos sendo mais elevada em 14 semanas e apresentando redução significativa após 35 semanas. O número de corpúsculos apoptóticos foi maior no tecido cirrótico e a apoptose foi mais pronunciada em 21 semanas. O painel imuno-histoquímico composto por GPC3, HSP70 e GS demonstrou maior positividade para a combinação HSP70+GS, uma vez que a expressão de GPC3 foi baixa em todos os grupos. A análise dos marcadores moleculares GPC3, survivina e LYVE1 concordou com os resultados das LPNs. A expressão gênica de survivina foi maior em 14 semanas, quando foi observada também maior proliferação, e diminuiu ao longo do tratamento. A expressão de LYVE1 diminuiu nos grupos de 14 e 21 semanas, porém, foi significativamente elevada em 35 semanas. A partir desses resultados, concluímos que o modelo da TAA foi adequado para a indução de cirrose e para o desencadeamento da hepatocarcinogênese. As fases de iniciação e promoção foram identificadas em todos os períodos avaliados, entretanto, a TAA mostrou-se uma importante ferramenta para a fase de promoção aumentando a proliferação celular e o tamanho das LPNs. O tratamento por 21 semanas foi o mais eficaz em aliar a iniciação e promoção da hepatocarcinogênese, como mostrado pelo número e pelo tamanho das lesões. Contudo, nenhum grupo desenvolveu CHC indicando que a TAA, provavelmente, necessita ser associada com outras substâncias tendo em vista seu principal efeito como agente promotor. / Hepatocellular carcinoma (HCC) is the main cause of death in patients with liver cirrhosis. The prognosis for HCC is very poor; it is an aggressive tumor that progresses rapidly and therefore early diagnosis is the only way to increase the survival of these patients. This study suggests the thioacetamide (TAA) as experimental model of carcinogenesis in cirrhotic microenvironment and seeks to identify the initial mechanisms of tumor development during cirrhosis. In this study, male Wistar rats were injected ip with TAA 3 times / week for 14, 21 to 35 weeks. We examined the effects on liver function, morphology, characteristics and development of preneoplastic lesions (PNLs), as well as tissue gene expression and the most common tumor markers in HCC. Treatment with TAA made changes that comprised the deposition of scar tissue in the liver cirrhosis, inflammation, increased cell proliferation and apoptosis, PNLs development and changes in the expression of tumor markers. The cellular and structural changes of the liver tissue resulted in reduced weight gain of the animals and an increase in liver weight and volume proportional to the treatment time. The histological activity index was higher in cirrhotic liver and achieved greater value after 35 weeks of treatment. Blood markers of liver damage in the treated animals increased while the function markers showed improvement over time. The alpha-fetoprotein levels were higher after 14 weeks of treatment. The administration of TAA for 21 weeks resulted in a greater number of PNLs, with a predominance of persistent lesions over remodeling lesions in number and size. Cell proliferation was exacerbated in cirrhotic livers and was higher in 14 weeks with a significant reduction after 35 weeks. The number of apoptotic corpuscles was higher in cirrhotic tissue and apoptosis was more pronounced in 21 weeks. Immunohistochemical panel of GPC3, HSP70 and GS showed higher rates of HSP70 + GS combination, since GPC3 expression was low in all groups. The analysis of molecular markers GPC3, surviving, and LYVE1 agreeded with the results obtained in the PNLs. Survivin gene expression was higher in 14 weeks, when it was observed also increased proliferation and decreased during treatment. The expression of LYVE1 decreased in groups of 14 and 21 weeks, however, was significantly higher in 35 weeks. From the results obtained, we conclude that the TAA model was suitable for induction of cirrhosis and the onset of hepatocarcinogenesis. The stages of initiation and promotion were identified in all periods, however, the TAA proved to be an important tool for the promotion phase increasing cell proliferation and size of PNLs. Treatment for 21 weeks was more effective in combining the initiation and promotion of hepatocarcinogenesis, as shown by the number and size of the lesions. However, no group has developed HCC indicating that the TAA probably needs to be associated with other substances because its primary effect is like promoting agent.

INTRODUÇÃO: A infecção pelo vírus da hepatite C é a principal causa de doença hepática crônica que progride para cirrose e carcinoma hepatocelular. Diversos fatores relacionados ao vírus e ao hospedeiro determinam a progressão para formas mais graves de fibrose hepática. A produção de espécies reativas de oxigênio (EROS) promovendo o estresse oxidativo contribui significativamente na fibrogênese hepática e pode ser gerada de múltiplas fontes, incluindo a cadeia respiratória mitocondrial, o citocromo p4502E1, peroxissomos e as NADPH oxidases (NOXs) no fígado. O sistema da NADPH (nicotinamide adenine dinucleotide phospate) oxidase tem uma participação muito importante na geração de EROS induzidas pelo vírus da hepatite C (VHC). Por isso, no presente estudo, investigamos dois polimorfismos de um único nucleotídeo (SNPs) na região reguladora dos genes codificadores da subunidade catalisadora da NADPH oxidase 4 (NOX4) e sua subunidade regulatória p22phox (CYBA) e a associação deles com variáveis metabólicas e histológicas em pacientes com VHC. MÉTODOS: Cento e setenta e oito pacientes portadores do VHC e virgens de tratamento (49,3% sexo masculino; 65% VHC genótipo 1) foram analisados. Todos os pacientes tinham VHC RNA positivo e foram genotipados para os SNPs rs3017887 na NOX4 e -675 T -> A na CYBA usando-se primer e probes específicos. RESULTADOS: Nenhuma associação foi vista entre as frequências genotípicas dos SNPs da NOX4 e CYBA com marcadores de inflamação ou grau de fibrose hepática na população total estudada. A presença dos genótipos CA + AA do SNP da NOX4 SNP teve associação com menor concentração sérica da alanino aminotransferase (ALT) na população masculina (CA + AA = 72,23 ± 6,34 U/L versus CC = 100,22 ± 9,85; média ± SEM; P = 0,05). O genótipo TT do SNP da CYBA teve associação com menor concentração sérica da ALT na população masculina (TT = 84,01 ± 6,77 U/L versus TA + AA = 109,67 ± 18,37 U/L; média ± SEM; P = 0,047). Por outro lado, o alelo menor do SNP da NOX4 foi inversamente associado com a frequência de síndrome metabólica (SM) na população masculina (odds ratio (OR): 0,15; 95% intervalo de confiança (IC): 0,03 - 0,79; P = 0,025). CONCLUSÕES: Os resultados sugerem que os SNPs da NOX4 e CYBA avaliados no estudo não são marcadores genéticos diretos de fibrose hepática em pacientes portadores do VHC, entretanto o SNP rs3017887 da NOX4 poderia influir indiretamente na susceptibilidade da fibrose hepática devido a associação inversa com SM nos pacientes do sexo masculino. / BACKGROUND: The hepatitis C virus infection is the leading cause of chronic liver disease that progresses into cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Several factors related to the virus and the host determine the progression to more severe forms of liver fibrosis. The production of reactive oxygen species (ROS) promoting oxidative stress contribute significantly in liver fibrogenesis and can be generated from multiple sources, including mitochondrial respiratory chain, cytochrome p4502E1, peroxisomes and NADPH oxidases (NOXS) in the liver. Given the important contribution of the nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase system to the generation of reactive oxygen species induced by hepatitis C virus (HCV), we investigated in the present study, two single nucleotide polymorphisms (SNPs) in the putative regulatory region of the genes encoding NADPH oxidase 4 catalytic subunit (NOX4) and its regulatory subunit p22phox (CYBA) and their relation with metabolic and histological variables in patients with HCV. METHODS: One hundred seventy eight naïve HCV patients (49.3% male; 65% HCV genotype 1) with positive HCV RNA were genotyped using specific primers and fluorescent-labeled probes for SNPs rs3017887 in NOX4 and -675 T -> A in CYBA. RESULTS: No association was found between the genotype frequencies of NOX4 and CYBA SNPs and inflammation scores or fibrosis stages in the overall population. The presence of the CA + AA genotypes of the NOX4 SNP was nominally associated with a lower alaninoamine transferase (ALT) concentration in the male population (CA + AA = 72.23 ± 6.34U/L versus CC = 100.22 ± 9.85; mean ± SEM; P = 0.05). The TT genotype of the CYBA SNP was also nominally associated with a lower ALT concentration in the male population (TT = 84.01 ± 6.77U/L versus TA + AA = 109.67 ± 18.37U/L; mean ± SEM; P = 0.047). The minor A-allele of the NOX4 SNP was inversely associated with the frequency of metabolic syndrome (MS) in the male population (odds ratio (OR): 0.15; 95% confidence interval (CI): 0.03 to 0.79; P = 0.025). CONCLUSIONS: The results suggest that the evaluated NOX4 and CYBA SNPs are not direct genetic determinants of fibrosis in HCV patients, but nevertheless NOX4 rs3017887 SNP could indirectly influence fibrosis susceptibility due to its inverse association with MS in male patients

INTRODUÇÃO: Enquanto a análise de sobrevida tradicional estima inadequadamente o prognóstico futuro dada alguma sobrevida inicial, a sobrevida condicional ajusta a sobrevida futura pela já observada, permitindo a compreensão da distribuição temporal do impacto dos preditores. OBJETIVOS: Estimar e analisar as sobrevidas global e livre de doença até o décimo ano pós-operatório; identificar preditores independentes destes desfechos; estimar e analisar as sobrevidas condicionais global e livre de doença de cinco anos dada a sobrevida até o quinto ano pós-operatório; analisar o comportamento dos preditores dos desfechos ao longo do tempo. MÉTODOS: Estudo retrospectivo envolvendo 13 centros brasileiros. Dados clínicos, radiológicos e anatomopatológicos foram considerados. Utilizou-se o método de Kaplan-Meier com o teste log-rank para comparar fatores e a regressão de Cox obteve a razão de riscos. A sobrevida condicional foi calculada a partir das tábuas de sobrevida e a diferença padronizada reavaliou as variáveis consideradas significativas. RESULTADOS: 1157 pacientes foram incluídos. A sobrevida global de 1, 3, 5, 7 e 10 anos foi 78,6%, 72,3%, 66,0%, 61,3% e 59,4%, respectivamente. Foram preditoras de sobrevida global: idade [HR 1,04 (IC 95% 1,02-1,06), p 0.000], sexo feminino [HR 1,35 (IC 95% 1,02-1,79), p 0.038], recidiva pós-operatória do CHC [HR 1,35 (IC 95% 1,08-1,79), p 0.003], diâmetro do maior nódulo viável no explante [HR 1,01 (IC95% 1,01-1,02), p 0.006], invasão vascular não discriminada [HR 3,18 (IC95% 1,48-6,85), p 0.004], invasão micro [HR 1,65 (IC 95% 1,27-2,15), p 0.001] e macrovascular [HR 2,25 (IC 95% 1,30-3,89), p 0.000]. A sobrevida condicional global de 5 anos ao final do 1°, 3° e 5° anos foi 79,5%, 82,2% e 90,0%, respectivamente. As variáveis preditoras na análise univariada tiveram comportamento errático ao longo do tempo. A sobrevida atuarial livre de doença em 1, 3, 5, 7 e 10 anos foi 94,2%, 90,1%, 89,8%, 87,5% e 87,5%, respectivamente. Foram preditoras de sobrevida livre de doença: nível sérico de alfa-fetoproteína no diagnóstico [HR 1,0 (IC 95% 1,01-1,02), p 0.000], CHC dentro do critério de Milão no diagnóstico [HR 0,42 (IC 95% 0,22-0,80), p 0.008], explante dentro do critério de Milão [HR 0,34 (IC 95% 0,17-0,68), p 0.002], explante com neoplasia pouco diferenciada ou hepatocolangiocarcinoma [HR 3,04 (IC 95% 1,75-5,30), p 0.000], invasão vascular não discriminada [HR 15,72 (IC 95% 3,44-71,83), p 0.000], invasão micro [HR 3,40 (IC 95% 1,83-6,28), p 0.000] e macrovascular [HR 11,96 (IC 95% 5,20-27,47), p 0.000]. A sobrevida condicional livre de doença de 5 anos ao final do 1°, 3° e 5° anos foi 94,1%, 97,1% e 97,4%, respectivamente. Variáveis preditoras na análise univariada em geral tem maior impacto no primeiro ou segundo ano. CONCLUSÕES: Os resultados do transplante no Brasil foram comparáveis àqueles observados nos EUA e Europa. Considerando-se as perdas precoces, as curvas de sobrevida pelo método Kaplan-Meier foram pessimistas e a análise de sobrevida condicional fornece outra perspectiva para estes dados. O comportamento das variáveis determinantes de prognóstico não é uniforme ao longo do tempo / INTRODUCTION: Traditional survival analysis provides inadequate estimates of the future prognosis for patients with accrued survival. Conversely, conditional survival adjusts future survival by the already accrued survival. It provides insights into the temporal distribution of the effect of predictors. OBJECTIVES: To estimate and to analyse overall and disease free survival until the 10th post-operative year; to identify independent predictors of these outcomes; to estimate and to analyse 5-year overall and disease free conditional survival until the 5th post-operative year; to analyse the behaviour of the predictors of outcomes during follow-up. METHODS: Retrospective cohort from 13 Brazilian transplantation centers. Clinical, radiological, and anatomopathological data were considered. The Kaplan-Meier method with the longrank test for the comparison of factors was applied and the Cox proportional hazards model provided the hazard ratios. Conditional survival was calculated through life tables, while differences between significative variables were reassessed by the standardized difference. RESULTS: 1157 patients were included. Overall survival in 1, 3, 5, 7 and 10 years was 78.6%, 72.3%, 66.0%, 61.3%, and 59.4%, respectively. 350 (30.3%) deaths were observed, 240 (68.6%) in the 1st year. Overall survival was independently predicted by age [HR 1.04 (95% CI 1.02-1.06), p 0.000], female sex [HR 1.35 (95% CI 1.02-1.79), p 0.038], post-operative HCC recurrence [HR 1.35 (95% CI 1.08-1.79), p 0.003], diameter of the largest viable nodule on the explant [HR 1.01 (95% CI 1.01-1.02), p 0.006], non-discriminated vascular invasion [HR 3.18 (95% CI 1.48-6.85), p 0.004], micro [HR 1.65 (95% CI 1.27-2.15), p 0.001] and macrovascular invasion [HR 2.25 (95% CI 1.30-3.89), p 0.000]. 5-year overall conditional survival at the end of the 1st, 3rd and 5th post-operative years was 79.5%, 82.2%, and 90.0%, respectively. Predictors of overall survival identified on univariate analysis presented an erratic behaviour over time. Disease free survival in 1, 3, 5, 7 and 10 years was 94.2%, 90.1%, 89.8%, 87.5%, and 87.5%, respectively. 97 (8.4%) reccurrences occurred. Disease free survival was independently predicted by serum alpha-fetoprotein upon diagnosis [HR 1.0 (95% CI 1.01-1.02), p 0.000], HCC within the Milan criteria upon diagnosis [HR 0.42 (95% CI 0.22-0.80), p 0.008], explant within the Milan criteria [HR 0.34 (95% CI 0.17-0.68), p 0.002], undifferentiated tumor or hepatocholangiocarcinoma on the explant [HR 3.04 (95% CI 1.75-5.30), p 0.000], non-discriminated vascular invasion [HR 15.72 (95% CI 3.44-71.83), p 0.000], micro [HR 3.40 (95% CI 1.83-6.28), p 0.000], and macrovascular invasion [HR 11.96 (95% CI 5.20-27.47), p 0.000]. 5-year disease free conditional survival at the end of the 1st, 3rd and 5th post-operative years was 94.1%, 97.1%, and 97.4%, respectively. Predictors of recurrence on the univariate analysis usually presented with greater impact during the 1st or 2nd post-operative year. CONCLUSIONS: Outcomes of liver transplantation in Brazil were comparable to those from the US and Europe. Survival estimates through the Kaplan-Meier method were pessimistic due to greater early losses. Conditional survival offers a different perspective for the same data. The behaviour of predictive values varies over time

O objetivo principal deste estudo foi avaliar fatores virais associados com a evolução para o carcinoma hepatocelular (CHC) em pacientes com hepatite B crônica. Para tanto caracterizamos os subgenótipos do HBV, investigamos a ocorrência de mutações nos genes pré-core/core do HBV associadas à presença de CHC avaliamos por análise filogenética a associação de linhagens virais com a ocorrência de CHC e por fim a associação de outros fatores de risco com o desenvolvimento de CHC. Foram incluídos 119 amostras de soro de pacientes com infecção crônica pelo HBV, destas amostras 60 pertencem ao grupo 1 (CHC), que são pacientes com diagnóstico confirmado de carcinoma hepatocelular e 59 amostras pertencem ao grupo 2 (sem CHC) que são pacientes com hepatite crônica sem detecção prévia de nódulos hepáticos. Foram obtidas informações acerca da idade, sexo e naturalidade. Além disso, os pacientes responderam a um questionário sobre fatores de riscos associados ao desenvolvimento de CHC. Foram realizados exames bioquímicos, sorológicos, determinação da carga viral, e amplificação por nested PCR e sequenciamento das regiões S/polimerase e pré-core/core do genoma viral para posterior caracterização dos genótipos/subgenótipos do HBV e pesquisa de mutações associadas com evolução da doença hepática. Em relação à idade e sexo não houve grande variação entre os grupos. Quanto à naturalidade a maioria era procedente da região sudeste, seguido pela região nordeste; e por fim seis pacientes eram procedentes de outros países. Com base no sobrenome dos pacientes avaliou-se também a frequência de etnia oriental na casuística estudada, que foi similar nos 2 grupos. O perfil sorológico HBeAg negativo foi o mais frequente nos dois grupos de pacientes, assim como níveis de carga viral abaixo de 2.000 UI/mL. Em relação aos exames bioquímicos foram observadas diferenças estatisticamente significantes nos níveis séricos de AFP (p= 0,0013), FA (p= 0,0003) e GGT (p= 0,005). Dentre os fatores de risco analisados neste estudo, o consumo de amendoim foi o único que apresentou significância estatística (p= 0,003). A região S/pol foi amplificada e sequenciada com sucesso em 58 amostras (28 do grupo 1 e 30 do grupo 2). Entre as 58 amostras analisadas 4 genótipos e 8 subgenótipos do HBV foram identificados, sendo o subgenótipo A1 o mais frequente nos dois grupos. Não se observou diferença estatisticamente significante na distribuição dos subgenótipos entre os dois grupos de pacientes. Na topologia da árvore filogenética construída com sequências do HBV isoladas dos pacientes incluídos neste estudo e sequências disponíveis no GenBank não se observou padrões de agrupamento associados com o perfil clinico do paciente (com e sem CHC). Foram obtidas sequências de boa qualidade da região précore/ core em 44 amostras, sendo 20 amostras do grupo 1 e 24 do grupo 2. Diversas das mutações investigadas foram identificadas na região précore/ core, as quais foram avaliadas estatisticamente para verificar a existência de diferença na frequência das mesmas entre os grupos de pacientes estudados. Entre as mutações identificadas se destacaram com significância estatística as seguintes mutações: T1768A (p= 0,006), a combinação das mutações C1766T + T1768A (p= 0,043) e G1888H (p= 0,05). Na análise de regressão logística simples foi possível identificar que a chance de um paciente do grupo 2 desenvolver CHC aumenta 14,7 vezes na presença de infecção por cepas do HBV com a mutação T1768A, enquanto que a infecção com cepas do HBV que albergam a mutação G1888H reduz tal chance 2,5 vezes / The aim of this study was to evaluate viral factors associated with the progression to hepatocellular carcinoma (HCC) in patients with chronic hepatitis B. For this goal, we characterized HBV subgenotypes, investigated the occurrence of mutations in pre-core/core genes associated with progression to HCC, characterized HBV strains through phylogenetic analyzes and evaluated risk factors associated with HCC. Were included 119 serum samples from patients with chronic HBV infection that were classified in 2 groups: 60 patients with confirmed HCC diagnosis (group 1) and 59 patients with advanced hepatitis B liver disease without the detection of nodular liver lesions and without HCC (group 2). Data about the age, sex and geographic precedence were obtained from medical records. The patients also answered a questionnaire on risk factors for developing HCC. Biochemical, serological and viral load testing were performed in all samples. Moreover, S/polymerase and precore /core regions of HBV DNA were amplified by nested PCR and sequenced by Sanger method. Sequences were analyzed to identify HBV genotypes and subgenotypes and to detect mutations in the precore/core gene. Patient\'s age and sex did not differ between the two groups. Most of the patients came from the Southeast region, followed by the Northeast region; and six patients were from other countries. Based on the patient\'s surname, they were evaluated concerning Eastern ethnicity, which was similar in the 2 groups. Most of the patients included in this study were HBeAg negative and showed viral load bellow 2,000 IU/mL. Concerning the biochemistry assays, statistically significant differences in serum levels of AFP (p = 0.0013), AP (p = 0.0003) and GGT (p = 0.005) were found. Among the risk factors analyzed in this study, peanut consumption was the only one statistically significant (p = 0.003). The S/pol region was successfully amplified and sequenced in 58 samples (28 from Group 1 and 30 from Group 2). Among the 58 samples analyzed, 4 genotypes and 8 subgenotypes were identified, subgenotype A1 was the most frequent in both groups and there was no statistically significant difference in the distribution of them between the two groups. In the phylogenetic tree topology built with HBV sequences isolated from patients included in this study and sequences available in GenBank, it was not observed any clustering associated with the clinical profile of the patients (with or without HCC). Sequences of good quality from pre-core/core region were obtained from 44 samples, 20 from group 1 and 24 from group 2. These sequences were analyzed and several mutations were found among which stood out with statistical significance: T1768A (p = 0.006) C1766T + T1768A (p = 0.043) and G1888H (p = 0.05). In addition to the comparative analysis, the changes were subjected to a simple logistic regression analysis which found that the chance of a patient in group 2 developed HCC increases 14.7 times in the presence of HBV infection strains with the T1768A mutation, while infection with HBV strains harboring the mutation G1888H reduces this chance by 2.5 times

Para avaliar as características clínico-laboratoriais dos pacientes co-infectados com HIV e VHC, foram revisados os prontuários de pacientes atendidos no Núcleo de Extensão para Atendimento de Pacientes com HIV/AIDS (Casa da AIDS) da Divisão de Clínica de Moléstias Infecciosas e Parasitárias do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo, de acordo com o esquema antirretroviral que receberam pelo menos com seis meses de antecedência da primeira biopsia hepática realizada. Foram pesquisados os 3.512 prontuários de pacientes em acompanhamento na Casa da AIDS à procura de casos de conversão sorológica para o VHC. Desses pacientes, 435 não tinham feito nenhuma avaliação, sendo possível discriminar a presença de sorologia só em 3.077 pacientes, dos quais 468 (15,20%) apresentaram positividade para o VHC. Fizeram parte da amostra 111 pacientes, dos quais 74 foram tratados com medicamentos inibidores de protease (grupo CIP) e 37 tratados sem medicamentos inibidores de protease (grupo SIP) dentro do seu esquema antirretroviral altamente ativo (HAART). Dados epidemiológicos, clínicos e laboratoriais foram pesquisados com referência a seu comportamento separados de acordo com o tipo de terapia antirretroviral recebida (com ou sem inibidor da protease). Foi observada uma população jovem (média de 41 anos em ambos os grupos) de predominância masculina (74,3% no grupo CIP e 51,4% no grupo SIP) de raça branca (CIP 80,6% e SIP 94,4%) de grau educacional não profissional (CIP 92,9% e SIP 100%). Tinham antecedentes de risco para ambas as infecções em 93,2% dos pacientes CIP e 89,2% dos SIP. E com um consumo considerado habitual no grupo CIP em 40% dos casos e nenhum em 42,3% dos casos no grupo SIP. Presença de alguma doença definidora de AIDS durante o curso da doença foi identificado unicamente no 18,9% dos casos CIP e no 13,5% dos casos SIP. Consumo de drogas hepatotóxicas foi observado (8,1% no grupo CIP e 13,5% no SIP). Houve elevação média das enzimas hepáticas em ambos os grupos (TGO 52,1 no grupo CIP e 53,2 no SIP) em ausência de sintomas relacionáveis com doença hepática (16,2% em ambos os grupos). A média de CD4 em ambos os grupos foi maior de 350 cel/ml (CIP 362,2 e SIP 378,1). O grau de fibrose foi predominantemente baixo em ambas as populações (0-2 em 63,6% dos pacientes CIP e 80% dos casos SIP) com atividade necro-inflamatória somada de entre 5-7 no 51,3% dos pacientes CIP e 42,9% do grupo SIP. Sugere-se realização de biopsia seqüencial para melhor avaliar a evolução da doença hepática de acordo com o esquema HAART recebido / In order to evaluate the clinical and laboratorial characteristics of the co-infected HIV-HCV patients, medical charts were reviewed from the AIDS outpatient clinic, of the department of Infectious Diseases, São Paulo University School of Medicine, according to the antiretroviral treatment taken at least six months prior to the first liver biopsy performed. A total of 3.512 medical charts were reviewed from patients followed by the AIDS outpatient clinic, in search of patients of serological conversion for HCV. Of these patients 435 were never tested for HCV. From the 3.077 patients who had performed HCV serology, 468 of them (15,20%) were positive for the virus. The sample consisted of 111 patients. Were treated with protease inhibitor drugs (w/ PID group) 74, and 37 without protease inhibitor drugs (w/o PID group), according to their Highly Active Anti-Retroviral Therapy (HAART). Epidemiological, clinical and laboratorial data were analyzed according to the antiretroviral therapy received (with or without protease inhibitors). It was observed a young population (mean age of 41 years old in both groups), predominantly male (74,3% w/ PID, and 51,4% w/o PID), white (80,6% w/ PID, and 94,4% w/o PID), non-professional educational degree (92,9% w/ PID, and 100% w/o PID). The 93,2% w/ PID were, and 89,2% w/o PID of the patients had risk factors for both HIV and HCV. A usual alcoholic intake was observed in 40% of the w/ PID group, and no alcohol use was observed in 42,3% of the w/o PID group. The presence of AIDS defining diseases during the time of disease were observed only on 18,9% of the w/ PID group, and on 13,5% of the w/o PID group. Hepatotoxic drugs intake was observed in 8,1% of the w/ PID group, and in 13,5% of the w/o PID group. An average elevation of liver enzymes was observed in both groups (TGO 52,1 w/ PID, and 53,2 w/o PID), in absence of liver disease-related symptoms (16,2% in both groups). The CD4 mean in both groups was above 350 cel/ml (362,2 w/ PID and 378,1 w/o PID). Fibrosis degree was predominantly low on both populations (0-2 in 63,6% of patients w/ PID and 80% of patients w/o PID), with cumulative necro-inflamatory activity between 5-7 in 51,3% of patients w/ PID and 42,9% of patients w/o PID. We suggest that a new liver biopsy should be performed in order to better evaluate the development of the hepatic disease according to the HAART received

O colágeno XVIII é um componente das membranas basais com diversos domínios funcionais, como a endostatina e o domínio frizzled, que têm importante papel em processos celulares como proliferação e diferenciação. COL18A1 possui dois promotores alternativos: o promotor 1, que regula a síntese da variante NC11-303, e o promotor 2 responsável pelas variantes NC11- 728 e NC11-493, expressas por hepatócitos. Existe uma variação interindividual da endostatina circulante e da expressão do colágeno XVIII no fígado. A expressão do colágeno XVIII/endostatina foi correlacionada com a progressão tanto do hepatocarcinoma (HCC), quanto da fibrose/cirrose hepática. Elucidar a regulação da expressão de COL18A1 pode auxiliar na compreensão dessa variação interindividual e da progressão dessas doenças. Neste trabalho demos início a caracterização do promotor 2 do COL18A1. Identificamos na seqüência predita como promotora cinco regiões conservadas entre humanos e camundongos. A análise in silico e funcional dessas regiões revelou que os fatores de transcrição, Sp1, Sp3, YY1, Oct-1, C/EBP&#945; e C/EBP&#946;, interagem com as mesmas. Demonstramos que C/EBP&#946;&#61472;aumenta a taxa de transcrição do promotor 2 em hepatócitos, e que existe uma correlação positiva da expressão de NC11-493 com C/EBP&#945;&#61472;e C/EBP&#946;&#61472;em tecido hepático cirrótico e tumoral. As expressões de C/EBP&#945;&#61472;em tecido hepático cirrótico e tumoral estão diretamente correlacionadas, enquanto que os níveis de NC11-493 nos tumores estão inversamente correlacionados com o tamanho dos mesmos. Mostramos a existência de diversos SNPs no promotor 2. O SNP-700T/G, funcional in vitro, afeta a interação de Sp3 e YY1 com essa região regulatória. A deleção da região do SNP indicou que ela possui elementos importantes para a transcrição em hepatócitos, apesar deste SNP não estar relacionado com o nível de expressão do colágeno XVIII em fígado fibrótico ou com susceptibilidade a HCC. O SNP- 700T/G está em desequilíbrio de ligação com o SNPc.1135C/T, no domínio frizzled do colágeno XVIII. Não foi possível elucidar a funcionalidade do SNPs c.1135C/T in vitro, mas os haplótipos formados por esses dois SNPs têm diferentes frequências entre descendentes de europeus e de africanos. Nosso trabalho traz importantes contribuições e abre novas perspectivas para a compreensão da regulação do colágeno XVIII em fígado humano, tanto em situações fisiológicas, quanto em processos fibrogênicos e tumorigênicos¶ / Collagen XVIII is a basal membrane component with several funcional domains, such as endostatin and frizzled domains, which have important roles in cellular processes such as proliferation and differentiation. COL18A1 has two promoter regions: promoter 1, that regulates the synthesis of NC11-303 isoform, and promoter 2, localized in intron 2, responsible for NC11-728 and NC11-493 isoforms expressed by hepatocytes. There is a large interindividual variation in circulating endostatin and in collagen XVIII liver expression. Collagen XVIII/endostatin levels were correlated with hepatocellular carcinoma (HCC) progression, as well as liver fibrosis/cirrhosis, conditions that precede HCC. Elucidating the mechanisms that regulate COL18A1 expression in hepatocytes may help understanding its variation among individuals and liver disease stages, as well as contribute to new treatment strategies. In this work we began to characterize COL18A1 promoter region 2. We identified in the predicted promoter sequence five conserved regions between human and mouse. The in silico and functional analysis of these regions revealed that transcription factors Sp1, Sp3, YY1, Oct-1, C/EBP&#945; and C/EBP&#946; interact with them. We have demonstrated that C/EBP&#946; increases promoter 2 transcription rate in hepatocytes, and that there is a positive correlation of NC11-493 expression with that of C/EBP&#945; and C/EBP&#946; in cirrhotic and tumor liver samples. Non-tumor and tumor C/EBP&#945; expressions positively correlate between themselves, while NC11-493 tumor expression inversely correlates with tumor size. We also showed that there are several SNPs in COL18A1 promoter 2 region. SNP-700T/G, functional in vitro, affects Sp3 and YY1 interaction with the promoter 2 region and deletion of the SNP region indicated that this sequence has important hepatocyte regulatory elements. Our results suggest that this SNP does not significantly affects COL18A1 expression in fibrotic/cirrhotic liver and is not associated with HCC susceptibility. SNP-700T/G is in linkage disequilibrium with SNPc.1135C/T, at collagen XVIII frizzled domain. We could not elucidate SNPc.1135C/T functionality in vitro, but the haplotypes formed by these two SNPs have different frequencies in European and African descendants. In conclusion, our work brings important contributions and opens new perspectives for the comprehension of collagen XVIII regulation in human liver in physiological situations, as well as in fibrotic/cirrhotic and tumorigenic process.