The study is focused on comparative ecology of three closely related species from Myosotis palustris group. Importance of various functional traits of individual species was evaluated experimentally in the greenhouse (germination experiments), in the pot experiment and in the reciprocal transplant field experiment. Germination, production of clonal structures and response to various environmental conditions (competition, moisture conditions, etc.) were studied. The experimental data are supplemented with an analysis of phytosociological relationships of the studied species.

The thesis was focused on the microevolutionary mechanisms that contribute to morphological diversity in selected members of the sedge family (Cyperaceae). Natural hybridization, evidenced from both morphological characters and molecular markers, was revealed to be a potentially important source of diversification in the tropical spikerushes of Eleocharis subgenus Limnochloa. High levels of phenotypic plasticity of clonal growth but rare genetic (ecotypic) differentiation among contrasting morphotypes were found in the polymorphic species Carex nigra, which implied that taxonomic splitting of the species was unreasonable.

Wetland plant species rely largely on vegetative reproduction. Although all types of clonal growth organs are found in wetlands, special adaptations, e.g., turions, fragmentation and budding, are more frequent in true aquatic communities. However, root-sprouting is underrepresented, although it can be beneficial under disturbed conditions. This thesis focuses on ecological constrains potentially hindering root-sprouting in wetlands. This ability was studied in a wetland herb Rorippa palustris in relation to life history, injury timing and carbon economy of a plant. In addition, plant regeneration following submergence and severe disturbance was assessed.

Made available in DSpace on 2014-08-20T14:22:03Z (GMT). No. of bitstreams: 1 tese_zeni_tomaz.pdf: 2323992 bytes, checksum: 4753b60461199c97ba5226db1bc6663b (MD5) Previous issue date: 2013-03-08 / The objective of this study to get peach seedlings without soil cultivation system, from of rootstocks cloned through minicutting. The experiment was conducted in a greenhouse with controlled temperature located in the Didactic Field and Experimental Plant Science Department, Federal University of Pelotas (UFPel-RS), in the period from March 2010 to November 2011. Were evaluated variables relating to the rooting percentage of minicutting; the survival of minicutting after transplanting cultivation systems; height (cm); the lateral shoot number; the diameter (mm) at the base, 10 and 15cm; the foliar contents of macronutrients and micronutrients of rootstocks; the index of establishment; the lateral shoot number and the height of the cultivation of grafted Cup. The obtained results demonstrated that in article 3 the rootstock 'Capdeboscq' presented surviving 80% percentage in soilless cultivation system. The system of cultivation without soil improves the self-rooted of peach seedlings development, article 2, in relation to production in packaging. The rootstocks of Okinawa and Flordaguard cultivars, articles 1 and 3, were on average 70% of the index of establishment when grafted 'Maciel' in system of cultivation without soil. The average content of macronutrients presents similar relationship for macronutrients determined by leaf analysis, sampled in peach orchards, producing region of Pelotas. Clonal rootstocks provide greater height of scion grafted, articles 4 and 5. The system of cultivation without soil allows plants to have a rapid development, with reduction of vegetative cycle time, and reduction of the time for the obtaining of seedlings. / Objetivou-se com o presente estudo obter mudas de pessegueiro em sistema de cultivo sem solo, a partir de porta-enxertos clonados através da miniestaquia. O experimento foi realizado em casa de vegetação com temperatura controlada e em estufa agrícola localizadas no Campo Didático e Experimental do Departamento de Fitotecnia, Faculdade de Agronomia Eliseu Maciel da Universidade Federal de Pelotas (UFPel/RS), no período de março de 2010 a novembro de 2011. Foram avaliadas variáveis referentes à porcentagem de miniestacas enraizadas; a sobrevivência das miniestacas após o transplantio para os sistemas de cultivo; o comprimento (cm); o número de brotações laterais; os diâmetros (mm) na base, 10 e 15cm; o conteúdo foliar de macronutrientes e micronutrientes dos porta-enxertos; o índice de pega da enxertia; o número de brotações laterais e a comprimento da cultivar copa enxertada. Os resultados obtidos demonstraram que no artigo 3 Capdeboscq‟ apresentou 80% de porcentagem de sobrevivência em sistema de cultivo sem solo. O sistema de cultivo sem solo melhora o desenvolvimento das mudas autoenraizadas de pessegueiro, artigo 2, em relação à produção em embalagens. Os porta-enxertos das cultivares Okinawa e Flordaguard, artigos 1 e 3, apresentaram em média 70% de índice de pega quando enxertado Maciel‟ em sistema de cultivo sem solo. O teor médio dos macronutrientes apresenta relação semelhante naqueles determinados pela análise foliar, em amostras colhidas em pomares de pessegueiro, da região produtora de Pelotas. Os porta-enxertos clonais proporcionam maior altura de cultivar copa enxertada, artigos 4 e 5. O sistema de cultivo sem solo permite que as plantas tenham um desenvolvimento acelerado, com diminuição do ciclo vegetativo, podendo diminuir o tempo de obtenção de mudas.

As information is becoming more available online and will forevermore be part of any business, the true value of the large amounts of stored data is in the discovery of hidden and unknown relations and connections or traits in the data. The acquisition of these hidden relations can influence strategic decisions which have an impact on the success of a business. Data clustering is one of many methods to partition data into different groups in such a way that data patterns within the same group share some common trait compared to patterns across different groups. This thesis proposes a new artificial immune model for the problem of data clustering. The new model is inspired by the network theory of immunology and differs from its network based predecessor models in its formation of artificial lymphocyte networks. The proposed model is first applied to data clustering problems in stationary environments. Two different techniques are then proposed which enhances the proposed artificial immune model to dynamically determine the number of clusters in a data set with minimal to no user interference. A technique to generate synthetic data sets for data clustering of non-stationary environments is then proposed. Lastly, the original proposed artificial immune model and the enhanced version to dynamically determine the number of clusters are then applied to generated synthetic non-stationary data clustering problems. The influence of the parameters on the clustering performance is investigated for all versions of the proposed artificial immune model and supported by empirical results and statistical hypothesis tests. AFRIKAANS: Soos wat inligting meer aanlyn toeganglik raak en vir altyd meer deel vorm van enige besigheid, is die eintlike waarde van groot hoeveelhede data in die ontdekking van verskuilde en onbekende verwantskappe en konneksies of eienskappe in die data. Die verkryging van sulke verskuilde verwantskappe kan die strategiese besluitneming van ’n besigheid beinvloed, wat weer ’n impak het op die sukses van ’n besigheid. Data groepering is een van baie metodes om data op so ’n manier te groepeer dat data patrone wat deel vorm van dieselfde groep ’n gemeenskaplike eienskap deel in vergelyking met patrone wat verspreid is in ander groepe. Hierdie tesis stel ’n nuwe kunsmatige immuun model voor vir die probleem van data groepering. Die nuwe model is geinspireer deur die netwerk teorie in immunologie en verskil van vorige netwerk gebaseerde modelle deur die model se formasie van kunsmatige limfosiet netwerke. Die voorgestelde model word eers toegepas op data groeperingsprobleme in statiese omgewings. Twee verskillende tegnieke word dan voorgestel wat die voorgestelde kunsmatige immuun model op so ’n manier verbeter dat die model die aantal groepe in ’n data stel dinamies kan bepaal met minimum tot geen gebruiker invloed. ’n Tegniek om kunsmatige data stelle te genereer vir data groepering in dinamiese omgewings word dan voorgestel. Laastens word die oorspronklik voorgestelde model sowel as die verbeterde model wat dinamies die aantal groepe in ’n data stel kan bepaal toegepas op kunsmatig genereerde dinamiese data groeperingsprobleme. Die invloed van die parameters op die groepering prestasie is ondersoek vir alle weergawes van die voorgestelde kunsmatige immuun model en word toegelig deur empiriese resultate en statistiese hipotese toetse. / Thesis (PhD)--University of Pretoria, 2011. / Computer Science / unrestricted

Les facteurs régulant l’hématopoïèse en contexte de vieillissement s’avèrent incomplètement compris. Nous avons étudié les déterminants de la variabilité des traits de la formule sanguine complète dans une cohorte de 2996 femmes apparentées et non-apparentées d’ascendance française du Québec âgées de 55 à 101 ans. Les déterminants héréditaires ont été évalués par étude d’association pan-génomique. Des facteurs acquis, incluant comorbidités et hématopoïèse clonale, ont aussi été évalués. Des analyses multivariées ont été réalisées avec des modèles linéaires mixtes généralisés. Nous avons identifié des variants dans la région de GSDMA et PSMD3-CSF3 significativement associés au décompte de neutrophiles et un polymorphisme intronique à ARHGEF3 associé au décompte plaquettaire. L’effet de certains variants diminuait avec l’âge. Avec l’âge, les décomptes de neutrophiles et monocytes augmentaient tandis que le décompte des lymphocytes décroissait. Les valeurs de neutrophiles (4,1x109/L vs 3,83x109/L, valeur-p <0,001), monocytes (0,50x109/L vs 0,45x109/L, valeur-p <0,001) et plaquettes (259x109/L vs 243x109/L, valeur-p <0,001) étaient augmentées lors de comorbidités cardiométaboliques (maladie coronarienne, hypertension, diabète, dyslipidémie). L’hématopoïèse clonale ne modifiait pas les décomptes. En conclusion, nous identifions des déterminants génétiques héréditaires contribuant à la variabilité des décomptes cellulaires sanguins dans une cohorte vieillissante. De plus, le vieillissement est associé à des niveaux accrus de neutrophiles et monocytes et une diminution des lymphocytes indiquant un biais myéloïde, lequel est majoré lors de comorbidités métaboliques. L’hématopoïèse clonale ne contribue pas à ce biais myéloïde. Ces résultats supportent le fait que des facteurs extrinsèques, possiblement via un effet inflammatoire, promeuvent le biais myéloïde relié à l’âge. / Our understanding of the factors regulating peripheral blood cell traits in the setting of aging remains incomplete. We investigated the determinants underlying blood cell trait variability in a cohort of 2996 related and unrelated women of French ancestry from Québec aged 55 to 101 years. We performed a genome-wide association study to assess for genetic variants. We also assessed the impact of acquired factors such as chronic comorbidities and clonal hematopoiesis. Multivariate analyses were subsequently performed using generalized linear mixed models. We identify variants in the region of GSDMA and PSMD3-CSF3 that meet genome-wide requirements for neutrophil counts and a variant intronic to ARHGEF3 for platelet counts. With aging, the effect of certain variants decreased. Aging was associated with increasing neutrophil and monocyte counts and decreasing lymphocyte counts. We also document that individuals with cardiometabolic comorbidities (diabetes, coronary heart disease, hypertension and dyslipidemia) exhibit significantly higher neutrophil (4.1x109/L vs 3.83x109/L, p-value <0.001), monocyte (0.50x109/L vs 0.45x109/L p-value <0.001), and platelet (259x109/L vs 243x109/L, p-value <0.001) counts. Clonal hematopoiesis did not contribute significantly to these traits. In conclusion, germline variants related to GSDMA and PSMD3-CSF3 contribute to neutrophil counts and a SNP intronic to ARHGEF3 contributes to platelet counts. Aging is associated with a myeloid shift with increased levels of neutrophils and monocytes, and reduced lymphocyte counts. This myeloid-biased skewing is further increased with cardiometabolic comorbidities. Clonal hematopoiesis does not contribute to this phenomenon. These findings support that cellextrinsic factors may contribute to the myeloid shift possibly through low-grade inflammation.

Die Selektion klonal expandierender Zellen mit einzigartigen, somatisch rekombinierten Anti-gen-Rezeptoren und die Langlebigkeit der daraus hervorgehenden Gedächtniszellen sind definierende Eigenschaften adaptiver Immunität. Dahingegen ist das angeborene Immunsystem da-rauf programmiert, mittels einer breiten Palette konservierter Rezeptoren möglichst schnell auf Pathogene zu reagieren und wird dabei auf Populationsebene epigenetisch geprägt. In dieser Arbeit möchte ich dieses Paradigma auf der Basis von Natürlichem Killer (NK) Zell-Gedächtnis an das humane Zytomegalievirus (HCMV) als Beispiel für Pathogen-spezifische Anpassung innerhalb des angeborenen Immunsystems herausfordern. Indem wir multiparametrische Einzel-zellanalysen zur Kartierung von ex vivo NK Zellen mit endogenen Barcodes in Form von soma-tischen Mutationen in mitochondrialer DNA (mtDNA) verknüpfen, können wir drastische klonale Expansionen adaptiver NK Zellen in HCMV+ Spendern nachweisen. NK-Zell-Klonotypen waren durch eine ihnen gemeinsame, inflammatorische Gedächtnissignatur mit AP1 Motiven gekennzeichnet, die eine Reihe einzigartiger Chromatin-Regionen mit Klon-spezifischer Zugänglichkeit überlagerte. NK-Zell-Klone wurden über einen Zeitraum von bis zu 19 Monaten stabil aufrechterhalten und behielten dabei ihre charakteristischen, Klon-spezifischen epigenetischen Signaturen, was die entscheidende Rolle klonaler Vererbung von Chromatin-Zugänglichkeit für die Prägung des epigenetischen Gedächtnis-Repertoires unterstreicht. Insgesamt identifiziert diese Arbeit zum ersten Mal klonale Expansion und Persistenz innerhalb des angeborenen Immunsystems im Menschen und deutet daraufhin, dass diese zentralen Mechanismen zur Ausbildung von immunologischem Gedächtnis evolutionär unabhängig von diversifizierten Antigen-Rezeptoren entstanden sind. / A hallmark of adaptive immunity is the clonal selection and expansion of cells with somatically diversified receptors and their long-term maintenance as memory cells. The innate immune system, in contrast, is wired to rapidly respond to pathogens via a broad set of germline-encoded receptors, acquiring epigenetic imprinting at the population level. The presented work challenges this paradigm by studying Natural Killer (NK) cell memory to human Cytomegalovirus (HCMV) infection as an example of pathogen-specific adaptation within the innate immune system. Leveraging single-cell multi-omic maps of ex vivo NK cells and somatic mitochondrial DNA (mtDNA) mutations as endogenous barcodes, we reveal drastic clonal expansions of adaptive NK cells in HCMV+ individuals. NK cell clonotypes were characterized by a convergent inflammatory memory signature driven by AP1 transcription factor activity, superimposed on a private set of clone-specific accessible chromatin regions. Strikingly, NK cell clones were stably maintained in their specific epigenetic states for up to 19 months, revealing that clonal inheritance of chromatin accessibility shapes the epigenetic memory repertoire. Together, this work presents the first identification of clonal expansion and persistence within the human innate immune system, suggesting these central mechanisms of immune memory have evolved independently of antigen-receptor diversification.

La leucémie lymphoïde aiguë (ALL) est le cancer pédiatrique le plus fréquent. Une proportion importante de ces cas sont des leucémies lymphoïdes aiguës à cellules T (T-ALL). Présentement, le traitement implique l’utilisation d’une chimiothérapie hautement toxique pour une durée s’échelonnant sur plusieurs années. Bien que la rémission soit possible, les séquelles physiques et psychologiques peuvent être dévastatrices, particulièrement dans un contexte pédiatrique. Des rechutes sont également possibles à long terme. Des approches génétiques, cellulaires et moléculaires ont permis d’identifier le thymocyte au stade DN3 comme étant la cellule à l’origine de la leucémie. En effet, dans les cas où la leucémie est induite par l’expression aberrante de SCL/TAL1, des données ont démontré que les thymocytes au stade DN3 sont reprogrammés en cellules souches pré-leucémiques (pré-LSCs) par l’action du complexe SCL-LMO1. Ces cellules acquièrent par la suite une mutation activatrice de NOTCH1, qui accélère le développement de la leucémie. Le stade DN3 est le point de convergence de signaux collaborant pour favoriser survie, différentiation et prolifération cellulaire. Les deux voies de signalisation principales sont celles de NOTCH1 et du pré-TCR. Ces deux signaux sont connus pour jouer un rôle tant au stade pré-leucémique qu’en progression au stade leucémique. Alors qu’il était connu que NOTCH1 était en mesure d’augmenter la fréquence des pré-LSCs, nos travaux révèlent que le pré-TCR favorise leur expansion clonale. Nous démontrons également que les effecteurs de NOTCH1 et du pré-TCR dans les pré-LSCs sont la voie mTOR et la voie de ERK, respectivement. Ces voies de signalisation peuvent être ciblées pharmacologiquement par le Trametinib (inhibiteur MEK1) et le Dactolisib (inhibiteur PI3K/mTOR), menant à un effet additif avec la chimiothérapie (VXL : Vincristine, Dexaméthasone et L-asparaginase) sur les pré-LSCs en essais ex vivo. Nous démontrons également que le Trametinib est synergique avec VXL contre des blastes humains de T-ALL en essais ex vivo. Les résultats de cette même association sont encourageants en essais in vivo de xénogreffe de blastes humains de T-ALL chez des souris immunosupprimées. / Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common childhood cancer. T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) accounts for a significant portion of these cases. The current standard of care unfortunately involves the use of highly toxic chemotherapy over multiple years. In spite achievement of high remission rate, the life-long physical and psychological sequalae are devastating and cannot be overlooked, especially in the pediatric setting. Genetic, cellular, and molecular approaches have identified thymocyte at the DN3 stage of differentiation as the cell of origin of leukemia. When leukemia is induced by aberrant expression of SCL/TAL1, data show that DN3 cells are reprogrammed into self-renewing pre-leukemic stem cells (pre-LSCs) by the action of the SCL-LMO1 complex. Then, reprogrammed cells gain a NOTCH1 gain-of-function mutation that speeds up development of leukemia. Interestingly, the DN3 stage is a point at which multiple collaborating signals converge to drive cell survival, differentiation, and proliferation. The two main signaling pathways operating at the DN3 stage are NOTCH1 and the pre-TCR. Both signals are recognized for playing a role in leukemogenesis, both at the pre-leukemic stage and in the transition to acute leukemia. While it was known that NOTCH1 increases pre-LSC frequency, we demonstrate herein that pre-TCR promotes pre-LSC clonal expansion. Additionally, we provide evidence that the mTOR pathway and the ERK pathway are effectors of NOTCH1 and pre-TCR signaling, respectively. These pathways can be targeted pharmacologically with Trametinib (MEK1 inhibitor) and Dactolisib (PI3K/mTOR inhibitor), leading to additive effects on pre-LSC viability when combined with chemotherapy (VXL: Vincristine, Dexamethasone and L-asparaginase) in ex vivo assays. We also demonstrate that association of VXL with Trametinib is synergistic against primary human leukemic blasts in ex vivo assays. Results from in vivo testing of this association through patient-derived xenografts (PDX) conducted on immunocompromised mice look promising.

La llegada de plantas exóticas fuera de su rango de distribución original y su posterior asentamiento en ecosistemas naturales no es una excepción en las Islas Baleares. En la actualidad tenemos 308 especies no nativas naturalizadas y subespontáneas que representan el 16% del total de la flora Balear. En esta tesis se ha evaluado el estado de la cuestión a nivel global y local. Se ha confeccionado el primer catálogo de flora introducida y se ha analizado cuales de ellas son más abundantes y peligrosas; así como también qué ecosistemas son más vulnerables a la introducción de éstas. También se ha profundizado en el conocimiento de dos de las especies exóticas más peligrosas en el litoral Balear: Carpobrotus edulis y C. affine acinaciformis. Se ha evaluado su influencia sobre la polinización, su tasa de crecimiento bajo diferentes escenarios ambientales, se ha confeccionado un modelo de crecimiento y se ha evaluado su impacto sobre la composición y estructura de las comunidades nativas. / L'arribada de plantes exòtiques fora del seu rang de distribució original i el seu posterior assentament a ecosistemes naturals no és una excepció a les Illes Balears. A l'actualitat tenim 308 espècies no natives naturalitzades i subespontànies que representen el 16% del total de la flora Balear. En aquesta tesi s'ha avaluat l'estat de la qüestió a nivell global i local. S'ha confeccionat el primer catàleg de flora introduïda i s'han analitzat quines d'elles són més abundants i perilloses; així com també quins ecosistemes són més vulnerables a la introducció d'aquestes. També s'ha profunditzat en el coneixement de dues de les espècies exòtiques més perilloses del litoral Balear: Carpobrotus edulis y C. affine acinaciformis. S'ha avaluat la seva influència damunt els vectors de pol·linització, la taxa de creixement a diferents escenaris ambiental, s'ha confeccionat un model de creixement, i s'ha avaluat el seu impacte damunt la composició i estructura de les comunitats natives. / The constant arrival of exotic plants into areas outside their original distribution range and further settlement in natural ecosystems is not an exception in the Spanish Balearic archipelago. At the moment we have 308 non native species (naturalized and casual), the 16% from the total Balearic flora. This thesis has evaluated the exotic plant problematic at global and local level. We have elaborated the first exotic plants list, its distribution and abundance, as well as its degree of impact on the more vulnerable environments. We went deeply into the knowledge of two very invasive plants along the coast of the Balearic islands: Carpobrotus edulis y C. affine acinaciformis. We have evaluated its influence over pollen transmission, its growth rate at different environmental conditions, we have too elaborated a non liner growth model and its impact on composition and structure in natural communities

La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) est une maladie complexe à l’étiologie multifactorielle. Elle représente la forme la plus commune de cancer pédiatrique et malgré une augmentation significative du taux de survie des patients, près de 15% d’entre eux ne répondent pas aux traitements classiques et plus de 2/3 subissent les effets du traitement à long terme. Réduire ces chiffres passe par une meilleure compréhension des causes sous-jacentes de la LAL. À travers l’analyse des données de séquençage de nouvelle génération (SNG) de la cohorte QcALL du CHU Sainte-Justine, je me suis intéressé aux déterminants génomiques contribuant aux différents aspects de la LAL (prédispositions, développement/progression et rechutes). Dans un premier temps, j’ai développé un outil d’analyse (SNooPer) basé sur un algorithme d’apprentissage intégrant les données SNG normales et tumorales des patients, permettant d’identifier les mutations somatiques au sein de données à faible couverture (low-pass). Cet outil, couplé aux analyses prédictives in silico et aux validations fonctionnelles adéquates, nous a permis de caractériser les événements rares ou récurrents impliqués dans le processus leucémogène. En analysant les données de LALs pré-B, j’ai pu mettre en évidence une série de mutations drivers rares au niveau de gènes (ACD, DOT1L, HCFC1) qui n’avaient jamais été associés à la LAL. L’étude fonctionnelle de la mutation identifiée au niveau d’ACD, membre du complexe shelterin, a démontré qu’elle conduit à une réduction de l’apoptose et une augmentation de la taille des télomères. Outre l’intérêt de la découverte de ces nouveaux drivers, je souhaitais démontrer l’importance des mutations somatiques rares afin d'établir la spécificité interindividuelle, généralement sous-estimée, et d’identifier l’ensemble des fonctions cellulaires impliquées. Au cours de ces travaux, j'ai également mis en évidence de nouveaux évènements récurrents de la LAL à cellules T (LAL-T), en particulier au niveau de patients présentant un phénotype immature encore mal caractérisé. J'ai démontré l’influence d'une mutation dans le gène codant pour U2AF1, membre de la machinerie d’épissage (spliceosome), sur l’épissage de gènes d’intérêt et ainsi confirmer l’importance du dysfonctionnement de l’épissage dans le développement de la leucémie. J'ai également identifié deux suppresseurs de tumeurs portés par le chromosome X, MED12 et USP9X, qui n’avaient jamais été associés à la LAL-T auparavant et qui représentent un intérêt particulier étant donné le débalancement de l'incidence en fonction du sexe (ratio garçon:fille =1.22). Enfin, grâce à l’étude longitudinale de patients LAL-B ayant subi une ou plusieurs rechutes, j'ai analysé l'architecture et l'évolution clonales des tumeurs. J’ai ainsi identifié 2 profils évolutifs distincts gouvernant les rechutes précoces et tardives: d'un côté, une dynamique élevée alimentée par un dysfonctionnement des mécanismes de réparation de l'ADN et conduisant à l'émergence rapide de clones mieux adaptés – de l'autre, une dynamique réduite, quasi-inerte, suggérant l'échappement de cellules en dormance épargnée par la chimiothérapie. De manière générale, cette thèse a permis de contribuer à la caractérisation des déterminants génomiques qui constituent la variabilité inter- et intra-tumorale, participent au processus leucémogène et/ou aux mécanismes de résistance au traitement. Ces nouvelles connaissances contribueront à un raffinement de la stratification des patients et leur prise en charge personnalisée. / Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a complex disease with a multi-factorial etiology. It represents the most frequent pediatric cancer and despite a significant increase of survival rate, about 15% of the patients still do not respond to current treatment protocols and over 2/3 of survivors experience long-term treatment related side effects. To reduce these numbers, a better understanding of the underlying causes of ALL is needed. Through the analysis of next-generation sequencing (NGS) data obtained from the established Quebec cALL (QcALL) cohort of the Sainte-Justine hospital, I have been particularly concerned about the genomic determinants that contribute to different phases of ALL (predispositions, onset/progress and relapses). First, I developed an analysis tool (SNooPer) based on a machine learning algorithm integrating both normal and tumor NGS data of the patient to identify somatic mutations from low-pass sequencing. This tool, combined to in silico predictive analysis and to adequate functional validations, allowed us to characterize rare or recurrent events involved in the leukemogenesis process. Through the analysis of pre-B ALLs, I have been able to identify several rare driver genes which had never been associated to ALL before (ACD, DOT1L, HCFC1). The functional study of the identified mutation in ACD, a member of the shelterin complex, showed a concomitant lengthening of the telomeres and decreased apoptosis levels in leukemia cells. Besides the interest aroused by the discovery of these new drivers, I wanted to demonstrate the importance of low-frequency somatic events to establish the generally underestimated interindividual specificity and identify all cellular functions involved. During this work, I also identified new recurrent driver events in T-cell ALL (T-ALL), particularly among poorly characterized immature T-ALL patients. For example, I demonstrated the impact of a recurrent mutation in U2AF1, member of the spliceosome, on alternative splicing of cancer-relevant genes, further suggesting the importance of aberrant splicing in leukemogenesis. I also identified two new X-linked tumor suppressors, MED12 and USP9X, never associated to T-ALL before and obtained results supporting a potential role for these genes in the male-biased sex ratio observed in T-ALL (ratio male:female =1.22). Finally, through the longitudinal study of pre-B cALLs who suffered one or multiple relapses, I analyzed the clonal architecture and evolution of the tumors. I identified two distinct evolution patterns governing either early or late relapses: on one hand a highly dynamic pattern, sustained by a defect of DNA repair processes, illustrating the quick emergence of fitter clones - and on the other hand, a quasi-inert evolution pattern suggesting the escape from dormancy of neoplastic stem cells likely spared from initial cytoreductive therapy. Overall, this thesis contributed to the characterization of genomic determinants that constitute the inter- and intra-tumor variability, participate in leukemogenesis and/or in resistance mechanisms. This new knowledge will contribute to refine patient stratification and treatment.