Made available in DSpace on 2015-04-22T22:06:21Z (GMT). No. of bitstreams: 1 eric lima.pdf: 633686 bytes, checksum: 0cc537b946f15fad5d8bce89fbe72b90 (MD5) Previous issue date: 2013-06-04 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Tuberculosis is an endemic disease of great importance to public health since the 1980, has had a significant change in their pattern of incidence and mortality due to advent of the epidemic with HIV. Recently, the increase in reported cases of drug resistance, has also contributed to the worsening of the disease, thus constituting one of the main problems that hinder the control of this disease at present, due to the impact it makes on the duration and cost of treatment. This paper addresses the issue of multidrug resistance in the context of the Amazon, which has the highest incidence rates among all states of the Brazilian federation. The study was developed in three stages corresponding to the goals set resulting papers. The first item corresponds to the product of the analysis of the database Sinan, treating the data Completeness of tuberculosis in Amazonas, in the period 2001-2010, comparing municipalities priority and non-priority. The second article discusses the issue of TB / HIV and its probable influence on the development of drug resistance, through a systematic review of scientific literature nationally and internationally. The third article is a descriptive cross-sectional study, referring to cases of multidrug-resistant tuberculosis reported in the state of Amazonas during the period 2006-2012. / A tuberculose é uma endemia de grande relevância para a saúde pública que, desde a década de 1980, tem apresentado uma alteração significativa no seu padrão de incidência e mortalidade, em decorrência advento da epidemia pelo vírus do HIV. Recentemente, o aumento do registro de casos de resistência aos tuberculostáticos, também tem contribuído para um agravamento do quadro da doença, constituindo assim um dos principais problemas que dificultam o controle deste agravo na atualidade, devido ao impacto que provoca na duração e custos do tratamento. Esta dissertação aborda a questão da multirresistência no contexto do Amazonas, que apresenta uma das maiores taxas de incidência entre todos os estados da federação brasileira. O estudo foi desenvolvido em três etapas correspondentes aos objetivos traçados que resultaram artigos científicos. O primeiro artigo corresponde ao produto da análise do banco de dados Sinan, tratando da Completitude dos dados de tuberculose notificados no Amazonas, no período de 2001 a 2010, comparando municípios prioritários e não prioritários. O segundo artigo discute a temática da coinfecção TB/HIV e sua provável influência no desenvolvimento da resistência aos tuberculostáticos, através de uma Revisão Sistemática da literatura cientifica nacional e internacional. O terceiro artigo trata de um estudo descritivo e transversal, referente aos casos de tuberculose multirresistente notificados no estado do Amazonas durante o período de 2006 a 2012.

A tuberculose (TB) é um grave problema de saúde pública, acometendo milhares de pessoas, principalmente em populações ou grupos menos favorecidos. A região de fronteira, devido ao aumento do fluxo de pessoas, constitui um desafio para o controle da TB. Nesse contexto, o objetivo geral do trabalho foi \"Analisar a relação espacial de determinantes sociais da saúde com a mortalidade por TB e por TB-HIV e tendência temporal desses eventos em Foz do Iguaçu, PR\". Como abordagem teórica, foi utilizado o marco conceitual dos Determinantes Sociais da Saúde. Trata-se de um estudo ecológico com aplicação de múltiplos métodos de análise. A população consistiu de casos de óbitos por TB como causa básica e TB associado com HIV (coinfecção TB-HIV) residentes em Foz do Iguaçu, no período de 2004 a 2015 e as unidades de análise foram os setores censitários urbanos. Os dados referentes aos óbitos foram coletados no Sistema de Informação de Mortalidade (SIM). As variáveis originais que representaram os determinantes sociais foram coletadas do Censo Demográfico 2010 do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE). Quanto aos métodos de análises, foram realizadas análise descritiva dos óbitos, Estimador de densidade Kernel, estatística de varredura, distribuição e análise estatística das taxas de mortalidade, análise de dependência espacial (I Moran), Associação espacial (Índice Local de Associação Espacial - LISA e Gi*), Regressão Geograficamente Ponderada [RGP, em inglês - Geographically Weighted Regression (GWR)] e análise de tendência temporal (regressão temporal Prais-Wistein). Os resultados da análise descritiva demonstraram que dos 130 casos de óbitos no período, 74 ocorreram por TB como causa básica e 56 pela coinfecção TB-HIV. Para os dois grupos estudados a maioria era homens [TB = 53 (71,6%); TB-HIV = 43 (76,8%)], de raça/cor de pele branca [TB = 51 (68,9%); TB-HIV = 43 (76,8)], solteiros [TB = 36 (48,6%); TB-HIV = 35 (62,5%)], com ensino fundamental [TB = 34 (45,9%); TB-HIV = 25 (44,6%)] e com TB pulmonar [TB = 67 (90,5%); TB-HIV = 48 (85,7%)]. Os óbitos pela coinfecção TBHIV foram mais jovem em relação aos óbitos por TB. A técnica de estimador de densidade Kernel demonstrou pontos quentes para os óbitos por TB nas regiões Leste e Sul, enquanto que para os óbitos de TB-HIV foram as regiões Norte, Nordeste, Leste e Sul. A estatística de varredura apontou um cluster de risco relativo espacial aumentado 5,07 (IC95% 1,79 - 14,30) na região leste. As taxas de mortalidade foram 2,2/100mil hab. para TB e 1,8/100mil hab. para TB-HIV. A partir da técnica Gi*, observou-se que a taxa de mortalidade por TB apresentou áreas quentes na região Sul, Leste e Central, enquanto que a taxa de mortalidade por TB-HIV apresentou nas regiões Norte, Nordeste e Leste. A associação bivariada (LISA) demonstrou que o padrão predominante foi a associação das altas taxas de uma mortalidade com a baixa taxa da outra, ou seja, alto-baixo (High-Low) e baixo-alto (Low-High). Ocorreu ainda associação do padrão alto-alto (High-High), não sendo observado a associação baixobaixo. A associação local (LISA) entre os determinantes sociais e a mortalidade por TB apontou a renda, cor de pele e densidade de moradores por domicílio como fatores associados. Já em relação a taxa de mortalidade por TB-HIV, a técnica GWR, os determinantes indicados foram renda, raça/cor de pele parda e esgoto a céu aberto. Em relação à tendência temporal, observou-se um crescimento da mortalidade de TB em pessoas de raça/cor de pele parda. Os resultados contribuem para reflexão sobre a relevância da adoção de estratégias intersetoriais para a redução das desigualdades sociais afim de evitar as mortes por TB e TB-HIV em territórcios com grande vulnerabilidade / Tuberculosis (TB) is a serious public health problem, affecting thousands of people, especially in disadvantaged populations or groups. Border regions constitute a challenge for the control of TB, due to the constant increase in the flow of people. In this context, the general objective of this study was to \"Analyze the spatial relationship of social determinants of health with mortality from TB and HIV-TB and its temporal tendency in Foz do Iguassu, PR\". As a theoretical approach, the study opted for the conceptual framework of the Social Determinants of Health. It is an ecological study with application of multiple methods of analysis. The population of this study consisted of cases of deaths due to TB as a basic cause and TB associated with HIV (TB-HIV co-infection) residing in Foz do Iguassu, from 2004 to 2015, and the analysis units were the urban census tracts. Data on deaths were collected in the Mortality Information System (SIM). The original variables that represented the social determinants were collected from the 2010 Demographic Census of the Brazilian Institute of Geography and Statistics (IBGE). As for the methods of analysis, this study focused on descriptive analysis of deaths, Kernel Density Estimator, Scan Statistics, Distribution and statistical analysis of mortality rates, spatial dependence (I Moran), Spatial Association (Local Spatial Association Index - LISA and Gi *), Geographically Weighted Regression (GWR) and temporal trend analysis (Prais-Wistein temporal regression). The results of the descriptive analysis showed that of the 130 cases of death in the period, 74 occurred because of TB as the basic cause and 56 because of TB-HIV co-infection. For the two groups studied the majority were men [TB = 53 (71,6%); TB-HIV = 43 (76,8%)], of race/color of white skin [TB = 51 (68,9%); TB-HIV = 43 (76,8)], single [TB = 36 (48,6%); TB-HIV = 35 (62,5%)], with elementary education (TB = 34 (45,9%); TB-HIV = 25 (44,6%)) and with pulmonary TB [TB = 67 (90,5%); TBHIV = 48 (85,7%)]. Deaths from TB-HIV coinfection were younger in relation to TB deaths. The Kernel intensity estimator technique demonstrated hot spots for TB deaths in the eastern and southern regions, while for the deaths of HIV-TB were the north, northeast, east and south. The scan statistic pointed to a cluster of spatial relative risk increased by 5.07 (95% CI 1.79 - 14.30) in the eastern region. Mortality rates were 2.2/100mil for TB and 1.8 / 100 thousand inhabitants for HIV-TB. From the Gi * technique, it was observed that the TB mortality rate presented hot areas in the south, east and central regions, while the mortality rate due to TB-HIV presented in the north, northeast and east regions. The bivariate association (LISA) showed that the predominant pattern was the association of the high rates of one mortality with the low rate of the other, that is, high-low and low-high. There was also association of the highhigh pattern, and the low-low association was not observed. The local association (LISA) between the social determinants and the mortality by TB indicated the income, skin color and density of residents per household as associated factors. Regarding the mortality rate due to HIV-TB, the GWR technique, the determinants indicated were income, race / color of brown skin and open sewage. Regarding the temporal trend, there was an increase in the mortality of TB in people of race / color of brown skin. The bivariate association (LISA) showed that the predominant pattern was the association of the high rates of one mortality with the low rate of the other, that is, high-low and low-high. There was also association of the high-high pattern, and the low-low association was not observed. The local association (LISA) between the social determinants and the mortality by TB indicated the income, skin color and density of residents per household as associated factors. Regarding the mortality rate due to HIVTB, the GWR technique, the determinants indicated were income, race / color of brown skin and open sewage. Regarding the temporal trend, there was an increase in the mortality of TB in people of race / color of brown skin. Regarding the temporal trend, there was an increase in the mortality of TB in people of race / color of brown skin. The results contribute to a reflection on the relevance of adopting intersectoral strategies to reduce social inequalities in order to avoid deaths due to TB and HIV-TB in highly vulnerable territories

Analisar a ocorrência de coinfecção por TB/HIV/aids, os desfechos internação e mortalidade e seus fatores de risco nos casos notificados por TB/HIV/aids, no município de Poro Alegre. Foram estudados casos de coinfecção no período de 2009 a 2013. Realizou-se um estudo de coorte retrospectivo, utilizando-se como fonte de informação as bases de dados do Sistema Nacional de Agravos de Notificação, Sistema de Informação Hospitalar e Sistema de Informação sobre Mortalidade. Foram analisadas as seguintes variáveis ano, idade, escolaridade, raça/cor, Gerência Distrital, situação de entrada e encerramento, indicação e realização de tratamento supervisionado e agravos que poderiam estar associadas aos desfechos internação e mortalidade por coinfecção TB/HIV/aids. Utilizou-se análise de regressão logística uni e multivariada para estimar as medidas de associação, considerando-se o nível de significância de 5%. Modelo de regressão de Poisson foi utilizado como variável resposta para o desfecho por número de internações e número de mortes, considerando o ano como variável explicativa. Foram encontrados 2419 casos de coinfecção por TB/HIV/aids com taxa média de prevalência, mortalidade e internação de 34,10/100.000, 9,36/100.000, 53,83/100.000 habitantes, respectivamente. Entre as gerências distritais, a Partenon e Lomba do Pinheiro é a que concentra as taxas mais elevadas de prevalência, internação e mortalidade. Os casos de coinfecção eram na maioria do sexo masculino, com baixa escolaridade e predomínio na população não branca. Permaneceram no modelo multivariável para o desfecho internação as variáveis: escolaridade (p<0,001), cuja menor escolaridade apresentou o maior risco; entrada (p= 0,021) cujo reingresso após abandono apresentou 1,30 vezes mais risco de internação; encerramento (p<0,001), cujas categorias abandono, óbito e Tuberculose Multirresistente apresentaram associação positiva com o desfecho, juntamente com a variável gerência distrital (p<0,001) com maior risco para duas gerências. Permaneceram no modelo multivariável para o desfecho mortalidade as variáveis: idade (p<0,001), indicação Tratamento Supervisionado (p<0,001), escolaridade (p=0,001), cuja categoria até 7 anos apresentou um risco de 2,80 de ocorrência do óbito; e entrada (p= 0,010), cuja categoria reingresso após abandono apresentou um risco de 1,41 vezes maior do que a categoria cura para mortalidade. A regressão de Poisson demonstrou tendência no aumento da ocorrência de internação de 11,9% a cada ano. A identificação de fatores preditores à internação e óbito pode aumentar o nível de alerta das equipes ao tratarem indivíduos coinfectados por TB/HIV/aids, visando diminuir a ocorrência destes desfechos. A taxa de internação também parece ser um indicador para acompanhar a morbimortalidade e direcionar as ações dos profissionais e serviços de saúde, visando melhorar a adesão ao tratamento, evitando assim a ocorrência da tanto de internação quanto do óbito. / To analyze the occurrence of co-infection TB/HIV/aids the outcomes of admission and mortality and their risk factors in the notified TB/HIV/aids cases in the municipality of Porto Alegre. The study comprised co-infection cases dated from 2009 to 2013. A study of retrospective cohort was made by utilizing as information source the National System of Notifiable Diseases, Hospital Information System and Mortality Information System data bases. The following variables have been analyzed: year, age, education, race/color, District Management, entry and closing situation, Supervised Treatment indication and performance and damages that could be associated to the outcomes of admission and mortality due to TB/HIV/aids coinfection. The univariate and multivariate logistic regression analysis have been applied in order to estimate the association measures, by considering the significance level of 5%. The model of Poisson regression has been utilized as the variable response for the outcome per number of admissions and number of deaths, by considering the year as an explicative variable. A total of 2,419 TB/HIV/aids cases were found with mean rate of prevalence, mortality, admission of 34,10/100.000, 9,36/100.000, 53,83/100.000 inhabitants respectively. Among the district, the Partenon e Lomba do Pinheiro is the one that concentrates the highest rates of prevalence, admission and mortality. The coinfection cases were mostly of masculine sex with low education level and predominance within the non-white population. The following variables remained in the multivariable model for the admission outcome: education (p<0,001) whose lowest school level presented the highest risk; entry (p= 0,021) whose reentrance after abandonment presented 1.30 times higher risk of admission; closing (p<0,001) whose categories abandonment, death and Multiresistant Tuberculosis showed positive connection with the outcome together with the district variable (p<0,001) with higher risk for two managements. The following variables remained in the multivariable model for the mortality outcome: age (p<0,001), Supervised Treatment indication (p<0,001), education level (p=0,001) whose category up to 7 years showed a risk of 2.80 occurrence of death; and, entry (p= 0,010) whose category re-entrance after abandonment showed a risk 1.41 times higher than the category cure for mortality. The regression of Poisson demonstrated a trend in the increase of the admission occurrence at the rate of 11.9% each year. The identification of factors that predict admission and death may increase the alert level of the staff upon taking care of subjects coinfected by TB/HIV/aids aiming at diminishing the occurrence of these outcomes. The admission rate also seems to be an indicator to follow up morbimortality and to guide staff actions and health services with the purpose of improving the adhesion to the treatment and thus avoiding the occurrence of admission and death as well. / Analizar la ocurrencia de coinfección por TB/HIV/aids, los desenlaces internación y mortalidad y sus factores de riesgo en los casos notificados por TB/HIV/aids, en la municipalidad de Porto Alegre. Se han estudiado casos de coinfección en el período de 2009 a 2013. Se realizó un estudio de cohorte retrospectivo, utilizándose como fuente de información las bases de datos del Sistema Nacional de enfermedades de declaración obligatoria, sistema de información hospitalaria y Sistema de Información de Mortalidad. Se analizaron las siguientes variables: año, edad, escolaridad, raza/color, distrito, situación de entrada y cierre, indicación y realización de Tratamiento Supervisado y agravios que podrían estar asociadas a los desenlaces internación y mortalidad por coinfección TB/HIV/aids. Se utilizó el análisis de regresión logística uni y multivariante para estimar las medidas de asociación, considerándose el nivel de significancia de 5%. El modelo de regresión de Poisson se ha utilizado como variable de respuesta para el desenlace por número de internaciones y número de muertes, considerando el año como variable explicativa. Se han encontrado 2419 casos de coinfección por TB/HIV/aids con tasa media de prevalencia, mortalidad e internación de 34.10/100.000, 9.36/100.000, 53.83/100.000 habitantes, respectivamente. Entre los distrito, la Partenon e Lomba do Pinheiro es la que concentra las tasas más altas de prevalencia, internación y mortalidad. Los casos de coinfección eran en su mayoría del sexo masculino, con baja escolaridad y predominio en la población no blanca. Permanecieron en el modelo multivariante para el desenlace internación las variables: escolaridad (p<0,001), cuya menor escolaridad presentó el mayor riesgo; entrada (p= 0,021) cuyo reingreso tras abandono presentó 1.30 veces más riesgo de internación; cierre (p<0,001), cuyas categorías abandono, óbito y Tuberculosis Multirresistente presentaron asociación positiva con el desenlace, juntamente con la variable distrito (p<0,001) con mayor riesgo para dos gerencias. Permanecieron en el modelo multivariante para el desenlace mortalidad, las variables: edad (p<0,001), indicación Tratamiento Supervisado (p<0,001), escolaridad (p=0,001), cuya categoría hasta 7 años presentó un riesgo de 2.80 de ocurrencia de óbito; y, entrada (p= 0,010), cuya categoría reingreso tras abandono presentó un riesgo de 1.41 veces mayor que la categoría cura para mortalidad. La regresión de Poisson demostró tendencia en el aumento de la ocurrencia de internación de 11.9% a cada año. La identificación de factores predictores de internación y óbito puede aumentar el nivel de alerta de los equipos al tratar a individuos coinfectados por TB/HIV/aids, buscando disminuir la ocurrencia de estos desenlaces. La tasa de internación también parece ser un indicador para acompañar la morbimortalidad y direccionar las acciones de los profesionales y servicios de salud, con vistas a mejorar la adhesión al tratamiento y, así, evitar la ocurrencia tanto de internación cuanto de óbito.

On June 5, 1981, the CDC (Centers for Disease Control) first published a report of what would be known later as Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS). More than 30 years after, universally fatal disease was carried to the level of chronic disease, but despite numerous advances, HIV patients have shown increased risk of non-AIDSdefining events and incomplete immune restoration, despite effective virological control, these include morphological, metabolic and atherosclerotic changes. In this context, co-infection with hepatitis C virus (HCV) has attracted interest due to the cumulative and synergistic mitochondrial insults caused by coinfection and enhanced by the use of antiretrovirals. The aim of this study was to determine the prevalence of dyslipidemia and metabolic syndrome in patients infected with the HIV and HCV vírus, with mono or coinfection with each virus. It is a cross-sectional study which included 127 patients, aged 21 to 72 years, 59 with HIV, 36 coinfected and 32 with HCV, males accounted for 48% (62) and 52% female (67). There was a predominance of men among coinfected patients (64% - 23 men and 13 women) and women in the HIV group (66% - 22 men and 37 women). The mean age was 40.6 years (38.5 years HIV, 39.6 coinfected and 45.9 HCV). The white race occurred in 60% of the sample predominantly in all groups. There was no difference between groups in median time to diagnosis of HIV and HCV. To HIV group there were 27% metabolic syndrome by IDF criteria and 26% by HOMA2-IR índex (1,4 cut-off), 63% larger waist by IDF criteria and 26% abdominal obesity. To HIV/HCV coinfection group there were 30% metabolic syndrome by IDF, but 54% by HOMA2-IR index, 42% larger waist, but 52% abdominal obesity. To HCV group there were 25% metabolic syndrome by IDF and 38% by HOMA2-IR index, 67% larger waist and 47% abdominal obesity. The presence of hepatitis C coinfection is responsible for alarming levels of insulin resistance, associated with a more favorable lipid profile that could act as a confounder in the clinical diagnosis of metabolic syndrome. / Em 5 de junho de 1981, o CDC (Centers for Disease Control) publicou o primeiro relato do que mais tarde seria conhecido como Síndrome da Imunodeficiência Adquirida (AIDS). Passados mais de 30 anos, a doença universalmente fatal foi conduzida ao patamar de doença crônica, mas apesar dos inúmeros avanços, os portadores de HIV vêm apresentando risco aumentado de eventos não definidores de AIDS e restauração imune incompleta, a despeito do controle virológico eficaz, estas incluem alterações morfológicas, alterações metabólicas e ateroscleróticas. Neste contexto, a coinfecção com o vírus da Hepatite C (HCV) tem despertado bastante interesse devido aos insultos mitocondriais cumulativos e sinérgicos causados pela coinfecção e potencializado pelo uso de antirretrovirais. O objetivo deste estudo foi determinar a prevalência de dislipidemia e síndrome metabólica em pacientes com infecção pelos vírus do HIV e HCV, em mono ou coinfecção por cada um dos vírus. Trata-se de um estudo transversal onde foram incluídos 127 pacientes, com idades entre 21 e 72 anos, 59 com HIV, 36 coinfectados e 32 com HCV, o sexo masculino representou 48% (62) e o feminino 52% (67). Houve predomínio de homens entre os pacientes coinfectados (64% - 23 homens e 13 mulheres) e mulheres no grupo HIV (66% - 22 homens e 37 mulheres). A média de idade foi 40,6 anos (HIV 38,5, coinfectados 39,6 e HCV 45,9 anos). A raça branca ocorreu em 60% da amostra com predomínio em todos os grupos. Não houve diferença entre os grupos no tempo médio de diagnóstico do HIV e HCV. Para o grupo com HIV houve 27% de síndrome metabólica pelos critérios do IDF e 26% pelo HOMA2-IR (ponto de corte 1,4), 63% de alteração de cintura pelos critérios do IDF, com 26% de obesidade abdominal. Para o grupo de coinfecção HIV/HCV houve 30% de síndrome metabólica pelo IDF, mas 54% pelo HOMA2-IR, com 42% de alteração de cintura, mas 52% de obesidade abdominal. Para o grupo HCV houve 25% de síndrome metabólica pelo IDF, mas 38% pelo HOMA2-IR, com 67% de alteração da cintura e 47% de obesidade abdominal. Foi possível demonstrar que a presença de coinfecção por hepatite C é responsável pela presença de níveis alarmantes de resistência insulínica, associada a um perfil lipídico mais favorável que poderá agir como confundidor no diagnóstico clínico da síndrome metabólica.

Made available in DSpace on 2015-04-01T14:16:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 arquivototal.pdf: 1082163 bytes, checksum: 6015c927f35c9baea1ec1c536ac57b01 (MD5) Previous issue date: 2014-05-16 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Leishmaniasis are diseases caused by different species of parasites in the genus Leishmania. Isogenous mice are widely used in the investigation of immunopathological processes associated with these diseases. However, there are few studies of experimental leishmaniasis with heterogeneous mice with a diverted genetic makeup are few. This work evaluated the behavior of heterogeneous Swiss mice infected with the species L. (V.) braziliensis and/or L. (L.) amazonensis. Initially, the Swiss mice were infected in the paw with the promastigote stage of L. braziliensis and L. amazonensis singly; the progression of the wound was monitored for nine weeks, and the parasitic load and the levels of the cytokines IFN-γ, TFN-α, and NO were measured. After six and seventeen weeks, the Swiss mice previously coinfected with L. braziliensis were infected in the other paw with L. amazonensis; The progression of the infection was analyzed. At the eighth or ninth weeks following the double infection, the parasitic load, the levels of cytokine IFN-γ, TNF-α, and NO in cells of the spleen and the popliteal lymph node were determined. Infected mice with L. braziliensis developed a small wound at the site of infection (0,26 ± 0,05 mm). However, the infection remained unaltered without traces of progression and without detection of parasites in the spleen, but showed an increase in the levels of IFN-γ in cells of the spleen. Conversely, the Swiss mice infected with L. amazonensis developed wounds with continuous and progressive growth, with the presence of parasites in the spleen in spite of a significant increase in the synthesis of IFN-γ. With respect to doubly infected animals, the wound in the site of the infection by L. amazonensis also presented a progressive growth. However, from the second week the wounds in these animals were significantly smaller than the wounds in the animals infected only with L. amazonensis. In the eighth week of assessment, a difference in the size of the wound (2,54 ± 0,57 mm) between these last two groups of animals was observed. This decrease in the wounds size correlated with increased levels of IFN- γ and NO in the spleen cells in the animals doubly infected. With the obtained results, it can be concluded that Swiss mice develop a phenotype of susceptibility to infection by L. amazonensis. Moreover, the previous infection with L. braziliensis confers a partial protection against L. amazonensis associated with a large production of IFN-γ. / As leishmanioses são doenças causadas por diferentes espécies de parasitos do gênero Leishmania. Camundongos isogênicos são amplamente utilizados na investigação dos processos imunopatológicos associados a essas enfermidades. Contudo, poucos são os estudos de leishmaniose experimental com camundongos que possuem uma constituição genética variada, os denominados heterogênicos. No presente trabalho foi investigado o comportamento de camundongos Suíços (heterogênicos) infectados com as espécies L. (V.) braziliensis e/ou L. (L.) amazonensis. Inicialmente, os camundongos Suíços foram infectados na pata com formas promastigotas de L. braziliensis e L. amazonensis isoladamente; a evolução da lesão foi monitorada por nove semanas, e foram determinadas a carga parasitária e os níveis das citocinas IFN-γ, TNF-α e do NO. Posteriormente, camundongos Suíços foram previamente infectados com L. braziliensis, e após seis ou dezessete semanas de infecção, foram coinfectados na outra pata com L. amazonensis; analisando a evolução da lesão e após oito ou nove semanas de coinfecção, foram determinadas a carga parasitária, os níveis de IFN-γ e de NO pelas células do baço e do linfonodo poplíteo. Os camundongos infectados com L. braziliensis desenvolveram uma pequena lesão no sítio de infecção (0,26 ± 0,05 mm), permanecendo de forma inalterada, sem indícios de evolução, sem a detecção de parasitos no baço e apresentando um aumento nos níveis de IFN-γ pelas células do baço. De modo diferente, os camundongos Suíços infectados com L. amazonensis desenvolveram lesões com crescimento progressivo e contínuo, com a detecção de parasitos no baço, apesar de também aumentarem significativamente a síntese de IFN-γ. Nos animais coinfectados, a lesão no sítio de infecção por L. amazonensis também apresentou um crescimento progressivo. Contudo, a partir da segunda semana de infecção, as lesões nestes animais foram significativamente menores do que as lesões dos animais infectados apenas com L. amazonensis. Na oitava semana de avaliação foi observada uma diferença no tamanho da lesão entre esses dois últimos grupos de animais de 2,54 ± 0,57 mm. A diminuição da lesão foi correlacionada com o aumento dos níveis de IFN-γ e de NO por células do baço desses animais coinfectados. Diante dos resultados obtidos, pode-se concluir que camundongos Suíços desenvolvem um fenótipo de resistência à infecção por L. braziliensis e um fenótipo de susceptibilidade à infecção por L. amazonensis. Adicionalmente, a infecção prévia com L. braziliensis confere proteção parcial a uma posterior infecção com L. amazonensis, associada a uma maior síntese de IFN-γ.

Analisar a ocorrência de coinfecção por TB/HIV/aids, os desfechos internação e mortalidade e seus fatores de risco nos casos notificados por TB/HIV/aids, no município de Poro Alegre. Foram estudados casos de coinfecção no período de 2009 a 2013. Realizou-se um estudo de coorte retrospectivo, utilizando-se como fonte de informação as bases de dados do Sistema Nacional de Agravos de Notificação, Sistema de Informação Hospitalar e Sistema de Informação sobre Mortalidade. Foram analisadas as seguintes variáveis ano, idade, escolaridade, raça/cor, Gerência Distrital, situação de entrada e encerramento, indicação e realização de tratamento supervisionado e agravos que poderiam estar associadas aos desfechos internação e mortalidade por coinfecção TB/HIV/aids. Utilizou-se análise de regressão logística uni e multivariada para estimar as medidas de associação, considerando-se o nível de significância de 5%. Modelo de regressão de Poisson foi utilizado como variável resposta para o desfecho por número de internações e número de mortes, considerando o ano como variável explicativa. Foram encontrados 2419 casos de coinfecção por TB/HIV/aids com taxa média de prevalência, mortalidade e internação de 34,10/100.000, 9,36/100.000, 53,83/100.000 habitantes, respectivamente. Entre as gerências distritais, a Partenon e Lomba do Pinheiro é a que concentra as taxas mais elevadas de prevalência, internação e mortalidade. Os casos de coinfecção eram na maioria do sexo masculino, com baixa escolaridade e predomínio na população não branca. Permaneceram no modelo multivariável para o desfecho internação as variáveis: escolaridade (p<0,001), cuja menor escolaridade apresentou o maior risco; entrada (p= 0,021) cujo reingresso após abandono apresentou 1,30 vezes mais risco de internação; encerramento (p<0,001), cujas categorias abandono, óbito e Tuberculose Multirresistente apresentaram associação positiva com o desfecho, juntamente com a variável gerência distrital (p<0,001) com maior risco para duas gerências. Permaneceram no modelo multivariável para o desfecho mortalidade as variáveis: idade (p<0,001), indicação Tratamento Supervisionado (p<0,001), escolaridade (p=0,001), cuja categoria até 7 anos apresentou um risco de 2,80 de ocorrência do óbito; e entrada (p= 0,010), cuja categoria reingresso após abandono apresentou um risco de 1,41 vezes maior do que a categoria cura para mortalidade. A regressão de Poisson demonstrou tendência no aumento da ocorrência de internação de 11,9% a cada ano. A identificação de fatores preditores à internação e óbito pode aumentar o nível de alerta das equipes ao tratarem indivíduos coinfectados por TB/HIV/aids, visando diminuir a ocorrência destes desfechos. A taxa de internação também parece ser um indicador para acompanhar a morbimortalidade e direcionar as ações dos profissionais e serviços de saúde, visando melhorar a adesão ao tratamento, evitando assim a ocorrência da tanto de internação quanto do óbito. / To analyze the occurrence of co-infection TB/HIV/aids the outcomes of admission and mortality and their risk factors in the notified TB/HIV/aids cases in the municipality of Porto Alegre. The study comprised co-infection cases dated from 2009 to 2013. A study of retrospective cohort was made by utilizing as information source the National System of Notifiable Diseases, Hospital Information System and Mortality Information System data bases. The following variables have been analyzed: year, age, education, race/color, District Management, entry and closing situation, Supervised Treatment indication and performance and damages that could be associated to the outcomes of admission and mortality due to TB/HIV/aids coinfection. The univariate and multivariate logistic regression analysis have been applied in order to estimate the association measures, by considering the significance level of 5%. The model of Poisson regression has been utilized as the variable response for the outcome per number of admissions and number of deaths, by considering the year as an explicative variable. A total of 2,419 TB/HIV/aids cases were found with mean rate of prevalence, mortality, admission of 34,10/100.000, 9,36/100.000, 53,83/100.000 inhabitants respectively. Among the district, the Partenon e Lomba do Pinheiro is the one that concentrates the highest rates of prevalence, admission and mortality. The coinfection cases were mostly of masculine sex with low education level and predominance within the non-white population. The following variables remained in the multivariable model for the admission outcome: education (p<0,001) whose lowest school level presented the highest risk; entry (p= 0,021) whose reentrance after abandonment presented 1.30 times higher risk of admission; closing (p<0,001) whose categories abandonment, death and Multiresistant Tuberculosis showed positive connection with the outcome together with the district variable (p<0,001) with higher risk for two managements. The following variables remained in the multivariable model for the mortality outcome: age (p<0,001), Supervised Treatment indication (p<0,001), education level (p=0,001) whose category up to 7 years showed a risk of 2.80 occurrence of death; and, entry (p= 0,010) whose category re-entrance after abandonment showed a risk 1.41 times higher than the category cure for mortality. The regression of Poisson demonstrated a trend in the increase of the admission occurrence at the rate of 11.9% each year. The identification of factors that predict admission and death may increase the alert level of the staff upon taking care of subjects coinfected by TB/HIV/aids aiming at diminishing the occurrence of these outcomes. The admission rate also seems to be an indicator to follow up morbimortality and to guide staff actions and health services with the purpose of improving the adhesion to the treatment and thus avoiding the occurrence of admission and death as well. / Analizar la ocurrencia de coinfección por TB/HIV/aids, los desenlaces internación y mortalidad y sus factores de riesgo en los casos notificados por TB/HIV/aids, en la municipalidad de Porto Alegre. Se han estudiado casos de coinfección en el período de 2009 a 2013. Se realizó un estudio de cohorte retrospectivo, utilizándose como fuente de información las bases de datos del Sistema Nacional de enfermedades de declaración obligatoria, sistema de información hospitalaria y Sistema de Información de Mortalidad. Se analizaron las siguientes variables: año, edad, escolaridad, raza/color, distrito, situación de entrada y cierre, indicación y realización de Tratamiento Supervisado y agravios que podrían estar asociadas a los desenlaces internación y mortalidad por coinfección TB/HIV/aids. Se utilizó el análisis de regresión logística uni y multivariante para estimar las medidas de asociación, considerándose el nivel de significancia de 5%. El modelo de regresión de Poisson se ha utilizado como variable de respuesta para el desenlace por número de internaciones y número de muertes, considerando el año como variable explicativa. Se han encontrado 2419 casos de coinfección por TB/HIV/aids con tasa media de prevalencia, mortalidad e internación de 34.10/100.000, 9.36/100.000, 53.83/100.000 habitantes, respectivamente. Entre los distrito, la Partenon e Lomba do Pinheiro es la que concentra las tasas más altas de prevalencia, internación y mortalidad. Los casos de coinfección eran en su mayoría del sexo masculino, con baja escolaridad y predominio en la población no blanca. Permanecieron en el modelo multivariante para el desenlace internación las variables: escolaridad (p<0,001), cuya menor escolaridad presentó el mayor riesgo; entrada (p= 0,021) cuyo reingreso tras abandono presentó 1.30 veces más riesgo de internación; cierre (p<0,001), cuyas categorías abandono, óbito y Tuberculosis Multirresistente presentaron asociación positiva con el desenlace, juntamente con la variable distrito (p<0,001) con mayor riesgo para dos gerencias. Permanecieron en el modelo multivariante para el desenlace mortalidad, las variables: edad (p<0,001), indicación Tratamiento Supervisado (p<0,001), escolaridad (p=0,001), cuya categoría hasta 7 años presentó un riesgo de 2.80 de ocurrencia de óbito; y, entrada (p= 0,010), cuya categoría reingreso tras abandono presentó un riesgo de 1.41 veces mayor que la categoría cura para mortalidad. La regresión de Poisson demostró tendencia en el aumento de la ocurrencia de internación de 11.9% a cada año. La identificación de factores predictores de internación y óbito puede aumentar el nivel de alerta de los equipos al tratar a individuos coinfectados por TB/HIV/aids, buscando disminuir la ocurrencia de estos desenlaces. La tasa de internación también parece ser un indicador para acompañar la morbimortalidad y direccionar las acciones de los profesionales y servicios de salud, con vistas a mejorar la adhesión al tratamiento y, así, evitar la ocurrencia tanto de internación cuanto de óbito.

A doença de Chagas é caracterizada por um amplo espectro de manifestações clínicas, que vão desde a ausência de sintomas à doença grave com comprometimento cardíaco e/ou digestivo. A influência do parasito, Trypanosoma cruzi (T. cruzi), agente etiológico da doença, nessas apresentações clínicas têm sido largamente estudada, não se tendo demonstrado o papel da diversidade genética de populações de T. cruzi na determinação das diferentes formas clínicas em humanos. Este trabalho teve como objetivos: a) geral: analisar as características moleculares de T. cruzi em pacientes com doença de Chagas com e sem imunodepressão (infecção por HIV e transplante de órgãos com e sem reativação); b) específicos: 1. Analisar comparativamente isolados do parasito quanto à distribuição em DTU; 2. Relacionar os resultados obtidos pela análise molecular do gene ND7 com a forma clínica e origem; 3. Avaliar por LSSP-PCR a variabilidade da sequência do kDNA de T. cruzi diretamente de amostras biológicas assim como em isolados de T. cruzi obtidos pelos exames de hemocultura/xenodiagnóstico; 4. Comparar os padrões polimórficos obtidos por LSSP-PCR em amostras repetidas de um mesmo paciente no mesmo sítio ou distintos sítios biológicos. Foram incluídos, após aprovação do protocolo na CAPPesq e mediante assinatura de TCLE, 106 pacientes com doença de Chagas crônica ou com imunossupressão, provenientes dos ambulatórios e enfermarias do HCFMUSP, além de 75 indivíduos controle, com provas sorológicas e moleculares negativas. Foram analisadas 187 amostras isoladas de hemocultura/xenodiagnóstico e 236 diretamente de amostras sanguíneas de pacientes. Os seguintes grupos foram constituídos: Agudo-AG, Crônico-CR, Crônico Imunodeprimido-CRI (doenças autoimunes/neoplasias), Coinfecção-CO (infecção por HIV/T.cruzi), Coinfecção-CO/RE (infecção por HIV/T.cruzi e reativação da doença de Chagas), Transplantado-TX, Transplantado-TX/RE (Transplantado com reativação da doença de Chagas). Foram identificados DTU TcI, TcV, TcVI e em maior número TcII, por ensaios de tipagem molecular do parasito, com distribuição estatisticamente significantemente de acordo com a naturalidade dos pacientes (P=0,013). Quanto ao gene ND7, observou-se que a banda de ~900 bp ocorreu em 83,0% das amostras das regiões norte, nordeste, centro-oeste e Bolívia e a de ~400pb em 54% das amostras nas regiões sul e sudeste brasileiras sendo esta diferença estatisticamente significante (P < 0,001). A comparação dos perfis observados por LSSP-PCR a partir de amostras extraídas diretamente do sangue e de isolados obtidos de hemocultura/xenodiagnóstico mostrou maior variabilidade em amostras sanguíneas, confirmada pelo dendrograma. Adicionalmente, o estudo de amostras repetidas do mesmo paciente permitiu confirmar a maior variabilidade nas amostras diretamente extraídas do sangue, com mudança dos padrões durante e após o tratamento com reaparecimento de perfis antigos não presentes no período prétratamento imediato, além de presença de perfis diferentes em distintos sítios biológicos do mesmo paciente. O encontro de DTU diferentes de TcII nos grupos CR/CRI e AG enfatiza a necessidade de atentar para a diferença em limiares de reatividade segundo DTU na análise da parasitemia por PCRq (quantitativa), conforme registrado na literatura. Os dados observados por LSSP-PCR acrescentam informações adicionais não revelados por tipagem molecular, representando novos desafios para o entendimento da relação hospedeiro-parasito em pacientes com doença de Chagas sem e com imunossupressão, ao lado de fatores como nível de parasitemia e pressão seletiva de medicamentos antiparasitários e imunossupressores / Chagas\' disease is characterized by a broad spectrum of clinical manifestations, ranging from asymptomatic cases to severe cardiovascular and/or gastrointestinal involvement. The clinical presentations are thought to be determined primarily by genetic diversity of populations of Trypanosoma cruzi (T. cruzi), but no correlation was clearly demonstrated yet. This study aimed to: a) general: to analyze the molecular characteristics of T. cruzi in patients with Chagas\' disease with and without immunosuppression (HIV infection and organ transplantation with or without reactivation); b) specifics: 1.To analyze comparatively isolates from the parasite as for the distribution in DTU; 2. To describe the results obtained by molecular analysis of gene ND7 in relationship with the clinical form and origin; 3. To assess by LSSP-PCR the variability of the sequence of the T. cruzi kDNA directly from biological samples, as well as in T. cruzi isolates obtained by examination of blood culture/xenodiagnosis; 4. To compare the polymorphic patterns obtained by LSSP-PCR in repeated samples of the same patient on the same site or different biological sites. After approval of the protocol in CAPPesq and by signing an informed consent, 106 patients with chronic Chagas disease or immunosuppression, from the HCFMUSP\'s clinics and wards, and 75 control subjects with negative serological and molecular tests were included. They were analyzed 187 isolated samples from blood culture/xenodiagnosis and 236 directly from blood samples of patients. The following groups were formed: Acute-AC, Chronic-CR, Chronic immunocompromised-CRI (autoimmune diseases/ neoplasms), Coinfection-CO (HIV/T. cruzi infection), Coinfection-CO/RE (HIV/T. cruzi and reactivation of Chagas disease), Transplantation-TX, Transplantation-TX/RE (Transplantation/ with reactivation of Chagas\' disease). DTU TcI, TcV, TcVI and higher TcII number were identified for molecular typing assays of the parasite and the distribution of DTU was statistically significant according to patient´s naturality (P=0.013). As for ND7 gene, was observed that the band of ~ 900 bp was prevalent in 83% of the samples in the North, Northeast, Midwest regions and Bolivia and the band of ~400bp occurred in 54% of the samples of Brazilian\' South and Southeast regions, this distribution was statistically significant (P < 0.001). The comparison between the profiles observed by LSSP-PCR from samples taken directly from blood and isolates obtained from blood culture/xenodiagnosis showed greater variability in blood samples, confirmed by dendrogram. Additionally, the study of repeated samples from the same patient allowed to confirm the greater variability in blood samples taken directly, with changing patterns during and after the treatment with reappearance of old profiles not present in the immediate pre-treatment period, and the presence of different profiles at different biological sites in the same patient. The presence of other DTUs than TcII in chronic and chronic immunosuppressed patients and AC groups emphasizes the need to pay attention to the different reactivity thresholds for the various DTU in the analysis of parasitaemia by PCRq (quantitative), according to the data registered in the literature. The results observed by LSSP-PCR add further information not revealed by molecular typing, representing new challenges for the understanding of the host-parasite relationship in patients with Chagas\' disease with and without immunosuppression, alongside factors such as level of parasitaemia and selective pressure of antiparasitic drugs and immunosuppressive

A epidemia HIV/AIDS é um grave problema de saúde enfrentado no Brasil e no mundo. Desde o surgimento do vírus, na década de 80, muitos esforços foram realizados para esclarecer o curso da infecção que resulta no comprometimento do sistema imune em indivíduos sem tratamento. A ativação imune crônica pode levar a um status de imunossenescência exacerbada, morte celular, alteração da resposta imune e uma imunodeficiência generalizada. Percebe-se que diversos fatores do hospedeiro interferem na progressão para Aids, como deleção de 32 pares de base do gene CCR5 (CCR5delta32), perfis de HLA desfavoráveis (*B35) e coinfecções, principalmente citomegalovírus, tuberculose e hepatites B e C. Estudos recentes com o GBV-C, pertencente à família Flaviviridae, gênero Pegivirus, possibilitaram uma nova perspectiva no entendimento do curso da infecção causada pelo HIV, uma vez que nenhuma doença foi relacionada à presença do vírus GB tipo C, além de promover um atraso na progressão para a Aids e aumento da sobrevida dos pacientes portadores do vírus. Assim, o objetivo desse estudo foi avaliar o perfil de ativação, senescência e exaustão celular em indivíduos recém-infectados pelo HIV-1 e coinfectados pelo GBVC. Foram investigados a contagem de linfócitos T CD4+ e CD8+, razão CD4/CD8, presença do GBV-C e HIV-1, além da análise da expressão de marcadores de ativação (CCR5, CD38 e HLA-DR), senescência e exaustão celular (PD-1, CD95, CD57 e CD28). Diante dos critérios de inclusão do estudo, foram selecionados nove pacientes com infecção persistente com o vírus GBV-C para o grupo 1 (HIV-1+/GBV-C+), e oito pacientes sem viremia para GBV-C foram incluídos no grupo 2 (HIV-1+/GBV-C-), sendo a média de idade dos pacientes selecionados de 31,6 e 31,7 anos, respectivamente, sexo masculino e homens que fazem sexo com homens (HSH). Na visita de inclusão no estudo (V1) nenhum dos dados analisados (células T CD4+ e CD8+, carga viral e razão CD4/CD8) apresentou diferença estatística, assim como os marcadores de ativação, senescência e exaustão celular. Na análise longitudinal da diferença (deltaVn-V1), percebeu-se uma diminuição dos marcadores de ativação e senescência no grupo HIV-1+/GBV-C +, sem significância estatística entre esses dados. Foi observado, contudo, que houve uma diminuição de células T CD4+ e CD8+ naïve no grupo HIV-1+/GBV-C+, também notou-se redução na subpopulação de células T CD8+ naïve e memória central expressando CD28, houve uma diminuição das subpopulações de memória intermediária e efetora terminal, assim como na subpopulação efetora terminal expressando HLA-DR+, no grupo HIV-1+/GBV-C+. Os resultados demonstraram que a infecção pelo GBV-C reflete na diminuição da estimulação imune, ativação celular e também na redução de marcadores de senescência e exaustão celular nas subpopulações de células T, sugerindo um envolvimento na modulação da progressão do HIV / The HIV/AIDS epidemic is a serious health problem in Brazil and in the world. Since its emergence in the 1980s, many efforts have been made to understand this infection, resulting in a compromised immune system if left untreated. Chronic immune activation may lead to exacerbated immunosenescence, cell death, altered immune response, and a generalized immunodeficiency. Several host factors play an important role in the progression to AIDS, such as the 32 base pairs deletion in the CCR5 gene (CCR5delta32), unfavorable HLA molecules (*B35), and coinfections, mainly cytomegalovirus, tuberculosis, and hepatitis B and C. Recent studies with the GBV-C (Flaviviridae family, genus Pegivirus) have provided a new perspective in the understanding of the HIV infection natural history. GBV-C coinfection delays progression to Aids and increases patient survival. In addition, no symptoms have been associated to its occurrence. The aim of this study was to evaluate the profile of cellular activation, senescence, and exhaustion in recently HIV-infected individuals coinfected with GBVC. Patients were selected from a prospective cohort diagnosed with recent HIV-1 infection with known results for levels of CD4+ and CD8+ T lymphocytes, CD4/CD8 ratio, GBV-C plasma levels, HIV-1 plasma viremia, and markers for cellular activation (CCR5, CD38, and HLA-DR) and senescence and exhaustion (PD-1, CD95, CD28, and CD57). Nine presented persistent GBV-C infection and were selected for group 1 (HIV- 1/GBV-C+), mean age of 31.6 years. Another set of eight patients without GBV-C viremia were selected as controls and included in group 2 (HIV-1/GBV-C-), mean age of 31.7 years. All participants were male, in most cases men who have sex with men (MSM). At baseline visit (V1), no variable (levels of CD4+ and CD8+ lymphocytes, viral load, CD4/CD8 ratio, and cellular activation, senescence, and exhaustion markers) presented no statistical significant differences, suggesting that all selected patients shared similar characteristics. Longitudinal analysis (delta, Vn-V1) revealed a nonsignificant decrease in activation and senescence markers for both groups. However, it was observed a decrease in naïve CD4+ and CD8+ T cells in group 1, and also a reduction in the subpopulations of naïve and central memory (CD28+) CD8+ T cells. The HIV+/GBV-C+ group also presented diminished intermediate memory and terminal effector subpopulations, as well a decrease in HLA-DR+ terminal effector cells. The data demonstrate that GBV-C infection results in reduced immune stimulation, cellular senescence, and cell exhaustion, suggesting an involvement in the modulation of HIV progression

Nos últimos anos o tratamento da infecção crônica pelo HCV passou por importantes mudanças. Recentes avanços em biologia molecular proporcionaram o melhor conhecimento sobre a estrutura molecular do HCV e permitiram o desenvolvimento de moléculas que tem como alvo proteínas específicas integrantes do ciclo replicativo do vírus, denominados agentes antivirais de ação direta (DAAs). No Brasil, atualmente, os DAAs aprovados para o tratamento da Hepatite C são: Simeprevir (2ª geração de inibidor de protease), Daclatasvir (inibidor de NS5A) e o Sofosbuvir (inibidor análogo nucleotídeo de polimerase). A combinação dessas diferentes classes de DAAs permite maior eficácia no tratamento do HCV, reduz a duração do tratamento e o risco da emergência de resistência. Ao mesmo tempo em que o desenvolvimento de DAAs promete melhorar a chance de sucesso do tratamento dos pacientes crônicos infectados pelo HCV, a emergência de variantes associadas à resistência representa um grande desafio ao sucesso da terapia antiviral atualmente proposta e informações sobre a presença dessas mutações ainda são escassas. Este estudo tem como objetivo o mapeamento de variantes associadas à resistência (RAVs) primárias aos inibidores da polimerase (NS5B) do HCV em pacientes monoinfectados (HCV) e em pacientes coinfectados (HCV/HIV). Para tal, o rastreamento de substituições de aminoácidos foi realizado entre as posições 159 e 495 da proteína NS5B do HCV nas sequências de 244 pacientes infectados pelo HCV-1: 133 monoinfectados [1b (n=93); 1a (n=40)] e 111 coinfectados [1a (n=93); 1b (n=18)]. A ocorrência natural de RAVs nos resíduos S282, L320 e P495 não foi observada nas sequências analisadas neste estudo. As RAVs encontradas no grupo de monoinfectados foram: L159F (16,1% - 1b), C316N (16,3% - 1b) e A421V (21,4% - 1a; 3,2 - 1b) ; e no grupo de coinfectados foram: C316N (7,1% - 1b), V321A (1,6% - 1a), M414V (1,3% - 1a); A421V (23,7% - 1a; 6,3% - 1b), A421G (1,3% - 1a); Y448H (1,3% - 1a). Entre os pacientes monoinfectados, a região NS5B do HCV-1a apresentou menor número de variantes associadas à resistência (RAVs) quando comparada ao subtipo 1b, ao contrário do observado nos coinfectados. A variante C316N foi a única que ocorreu em combinação com outras variantes. Houve a ocorrência concomitante das variantes L159F e C316N em 8 pacientes monoinfectados pelo HCV-1b (8/56; 14,3%). Entre os coinfectados, foi observada a ocorrência concomitante das variantes C316N e A421V em apenas 1 paciente infectado pelo HCV-1b (1/14; 7,1%). A presença de RAVs foi detectada nas duas populações estudadas neste estudo. Contudo, outros estudos são necessários para que se possa avaliar o real impacto dessas mutacões na resposta ao tratamento / The treatment of chronic HCV infection has undergone important changes recently. Advances in molecular biology provided a better knowledge of the HCV molecular structure and allowed the development of molecules which target specific proteins that have important roles in the viral replicative cycle, known as direct action antiviral agents (DAAs). In Brazil, DAAs approved for treating hepatitis C are Simeprevir (2nd generation protease inhibitor), Daclatasvir (NS5A inhibitor) and sofosbuvir (nucleotide analogue NS5B polymerase inhibitor). The combination of these different DAAs classes leads to a greater efficacy in the treatment of HCV, reducing its duration and the risk of resistance associated variants (RAVs) emergence. DAAs increase the chance of successful treatment of HCV chronic infected patients. RAVs emergence represents a major challenge to the success of antiviral therapy. Nevertheless, data about the presence of these mutations are still scarce. The aim of this study was to verify the presence of primary RAVs associated to HCV polymerase inhibitors primary resistance in monoinfected (HCV) and coinfected (HCV / HIV) patients. For this purpose, amino acid substitutions identification was conducted between positions 159 and 495 of the HCV NS5B protein in the sequences of 244 patients with HCV-1: 133 monoinfected [1a (n=40); 1b (n=93)] and 111 coinfected [1a (n=93); 1b (n=18)]. Naturally occurring RAV in S282, L320 and P495 residues were not observed among the sequences analyzed in this study. RAVs found in monoinfected patients were L159F (16.1% - 1b), C316N (16.3% - 1b) and A421V (21.4% - 1a; 3.2% - 1b); while in co-infected group, the following RAVs were identified: C316N (7.1% - 1b), V321A (1.6% - 1a), M414V (1.3% - 1a); A421V (23.7% - 1a; 6.3% - 1b), A421G (1.3% - 1a); Y448H (1.3% - 1a). Among monoinfected patients, HCV-1a NS5B region showed fewer RAVs when compared to HCV-1b, conversely to what was observed in HIV coinfected patients. Variant C316N occurred in combination with other ones: there was the simultaneous occurrence of L159F and C316N variants 8/56 (14.3%) 8 HCV-1b monoinfected patients Among the coinfected patients, it was observed concomitant occurrence of C316N and A421V variant in only 1/14 (7.1%) HCV-1b infected patient. RAVs were detected in both HCV and HCV/HIV infected populations in this study. Further studies are required to assess the real impact of these changes in response to treatment

A doença hepática crônica causada pelo vírus da hepatite C (HCV) tornou-se, nos últimos anos, uma das principais comorbidades dos pacientes portadores do vírus da imunodeficiência humana (HIV) nos países desenvolvidos. Os pacientes coinfectados com HIV/HCV apresentam uma progressão mais rápida para a cirrose e as suas complicações que os pacientes monoinfectados com HCV. Embora os mecanismos responsáveis por esta evolução não estejam totalmente esclarecidos, a expressão da molécula de HLA-G, um HLA de classe Ib não clássico, que tem propriedades bem reconhecidas na regulação negativa da resposta imune, pode estar relacionada à progressão da doença hepática. Os objetivos deste trabalho foram analisar o perfil de expressão de HLA-G em tecido hepático de pacientes coinfectados HIV/HCV e identificar possíveis variáveis do hospedeiro, do HCV e do HIV que possam estar relacionadas com a expressão de HLA-G na biópsia hepática. Para isso, 57 amostras de biópsia hepática de pacientes coinfectados com HIV/HCV, nas quais a imuno-histoquímica para HLA-G foi realizada, foram analisadas retrospectivamente quanto à expressão desta molécula no tecido hepático. Avaliaram-se também outras características histopatológicas da biópsia como grau de fibrose, atividade inflamatória, deposição de ferro e gordura. Determinou-se o polimorfismo de inserção ou deleção de 14 pares de bases da região 3` não traduzida do exon 8 do gene do HLA-G, que está relacionada com a produção de RNA-mensageiro, em 43 destes pacientes, além do polimorfismo de IL-28B, relacionado com a resposta ao tratamento do HCV, em 44 deles. Características bioquímicas e virológicas, tanto do HIV quanto do HCV também foram avaliadas. O genótipo 1 do HCV foi o mais prevalente (87,75%), especialmente o subgenótipo 1a (60%). A expressão do HLA-G foi observada em 38 (66,7%) amostras de fígado, e foi mais frequente em estágios moderados e severos de fibrose do que em estágios mais leves (94,1% x 55%, P < 0,01). Não houve relação entre a expressão do HLA-G e os outros parâmetros estudados. Embora a progressão para a cirrose no contexto da coinfecção por HIV/ HCV seja um processo complexo, modulado por muitos factores, a associação da intensidade de fibrose com a expressão do HLA-G pode indicar que a expressão desta proteína desempenha um importante papel nos mecanismos que contribuem para a progressão da doença, por meio da regulação negativa da resposta imune contra o HCV na coinfecção pelo HIV. / Chronic liver disease induced by hepatitis C virus (HCV) infection has recently become one of the most common comorbidities in patients who are infected with the human immunodeficiency virus (HIV) in developed countries. HIV/HCV coinfected patients show faster progression to cirrhosis and its complications than the HCV monoinfected patients. Even though the responsible mechanisms for this evolution have not been entirely clarified yet, the expression of the HLA-G molecule, a HLA from the non-classic Ib class, with well-known properties of negatively regulating the immune response, may be related to the liver disease progression. The aims of the present work were to analyze the HLA-G expression profile in the liver micro ambience of HIV/HCV coinfected patients and to identify possible host factors, HIV or HCV, that may be related to the HLA-G expression on the liver biopsy. For this purpose, 57 liver biopsies of HIV/HCV coinfect patients, in which immunohistochemistry for HLA-G had been performed, were retrospectively analyzed according the HLA-G expression on the hepatic tissue. Other histopathological features in the liver biopsies, such as fibrosis degree, inflammatory activity, iron deposition and fat were also evaluated. The polymorphism of insertion or deletion in 14-base pairs of the 3`non-translated region of exon 8 of the HLA-G gene, which is related to the production of HLA-G messenger RNA, was evaluated in 43 of the patients. Also, the polymorphism of IL-28B, related to the response to HCV treatment, was evaluated in 44 of them. Biochemical and virological features of HIV and HCV were also evaluated. The HCV genotype 1 was the most prevalent (87.75%), especially the subgenotype 1a (60%). The expression of HLA-G was observed in 38 (66.7%) samples of the liver biopsies, and it was most frequent in moderate and severe stages of fibrosis than in the mild stages (94.1% x 55%, P < 0.01). There was no established relationship between HLA-G and other parameters studied. Although the progression to cirrhosis in the context of HIV/HCV coinfection is a complex process modulated by many factors, the association of HLA-G expression with the intensity of the liver fibrosis may indicate the protein expression play an important role in the mechanisms that contribute to the progression of the disease, through the negative regulation of the immune response against HCV setting of a coinfection with HIV.