Abstract Monitoring regional variation in the survival of cancer patients is an important tool for assessing realisation of regional equity in cancer care. When regions are small or sparsely populated, the random component in the total variation across the regions becomes prominent. The broad aim of this doctoral thesis is to develop methods for assessing regional variation in the cause-specific and relative survival of cancer patients in a country and for quantifying the public health impact of the regional variation in the presence of competing hazards of death using summary measures that are interpretable also for policy-makers and other stakeholders. Methods for summarising the survival of a patient population with incomplete follow-up in terms of the mean and median survival times are proposed. A cure fraction model with two sets of random effects for regional variation is fitted to cause-specific survival data in a Bayesian framework using Markov chain Monte Carlo simulation. This hierarchical model is extended to the estimation of relative survival where the expected survival is estimated by region and considered as a random quantity. The public health impact of regional variation is quantified by the extra survival time and the number of avoidable deaths that would be gained if the patients achieved the most favourable level of relative survival. The methods proposed were applied to real data sets from the Finnish Cancer Registry. Estimates of the mean and the median survival times of colon and thyroid cancer patients, respectively, were corrected for the bias that was caused by the inherent selection of patients during the period of diagnosis with respect to their age at diagnosis. The cure fraction model allowed estimation of regional variation in cause-specific and relative survival of breast and colon cancer patients, respectively, with a parsimonious number of parameters yielding reasonable estimates also for sparsely populated hospital districts. / Tiivistelmä Syöpäpotilaiden elossaolon alueellisen vaihtelun seuraaminen on tärkeää arvioitaessa syövänhoidon oikeudenmukaista jakautumista alueittain. Kun alueet ovat pieniä tai harvaan asuttuja, alueellisen kokonaisvaihtelun satunnainen osa kasvaa merkittäväksi. Tämän väitöstutkimuksen tavoitteena on kehittää menetelmiä, joilla pystytään arvioimaan maan sisäistä alueellista vaihtelua lisäkuolleisuudessa, jonka itse syöpä potilaille aiheuttaa, ja tiivistämään alueellisen vaihtelun kansanterveydellinen merkitys mittalukuihin, jotka ottavat kilpailevan kuolleisuuden huomioon ja ovat myös päättäjien tulkittavissa. Ehdotetuilla menetelmillä voidaan potilaiden ennustetta kuvailla käyttäen elossaolo-ajan keskiarvoa ja mediaania, vaikka potilaiden seuruu olisi keskeneräinen. Potilaiden syykohtaiselle kuolleisuudelle sovitetaan bayesiläisittäin MCMC-simulaatiota hyödyntäen malli, jossa parantuneiden potilaiden osuuden kuvaamisen lisäksi alueellinen vaihtelu esitetään kahden satunnaisefektijoukon avulla. Tämä hierarkkinen malli laajennetaan suhteellisen elossaolon estimointiin, jossa potilaiden odotettu elossaolo estimoidaan alueittain ja siihen liittyvä satunnaisvaihtelu otetaan huomioon. Alueellisen vaihtelun kansanterveydellistä merkitystä mitataan elossaoloajan keskimääräisellä pidentymällä sekä vältettävien kuolemien lukumäärällä, jotka voitaisiin saavuttaa, mikäli suotuisin suhteellisen elossaolon taso saavutettaisiin kaikilla alueilla. Kehitettyjä menetelmiä käytettiin Suomen Syöpärekisterin aineistojen analysointiin. Paksusuoli- ja kilpirauhassyöpäpotilaiden elinaikojen keskiarvojen ja mediaanien estimaatit oikaistiin harhasta, joka aiheutui potilaiden luontaisesta valikoitumisesta diagnosointijakson aikana iän suhteen. Parantuneiden osuuden satunnaisefektimalli mahdollisti rintasyöpäpotilaiden syykohtaisen kuolleisuuden ja paksusuolisyöpäpotilaiden suhteellisen elossaolon kuvaamisen vähäisellä määrällä parametreja ja antoi järkeenkäyvät estimaatit myös harvaan asutuille sairaanhoitopiireille.

Le stade terminal de l’insuffisance cardiaque peut nécessiter l’inscription en liste d’attente pour une greffe cardiaque. L’offre en greffon étant faible, l’accès à cette thérapeutique est priorisé pour les malades les plus graves dans le système d’allocation actuel, faisant de l’équité un enjeu éthique et sociétal important. L’objectif de cette thèse, grâce à des méthodes originales et de nouvelles sources de données, était d’analyser les déterminants d’accès à la greffe cardiaque liés aux candidats et aux équipes de greffe en France sur une période récente et d’apporter des éléments nouveaux sur le parcours de soin de ces malades. L’analyse du devenir des candidats à une greffe cardiaque inscrits entre 2010 et 2013 en intégrant la méthode de risques compétitifs a permis de dissocier le risque médical du risque induit par le système d’allocation actuel. Nous avons ainsi trouvé 7 facteurs relatifs au candidat associés à un risque de mortalité élevé dont 4 reliés à la sévérité de l’insuffisance cardiaque et 3 non spécifiques de l’insuffisance cardiaque mais associés à un faible accès à la greffe. La prise en compte de l’effet centre sur les inscrits entre 2010 et 2014 grâce à un modèle mixte de survie a permis de déterminer les facteurs équipe associés à l’accès à la greffe. Parmi les 23 équipes de greffe en France, l’ajustement sur les facteurs candidat et équipe, permettait d’observer que 5 équipes avaient des résultats différents des autres dont 3 avec un accès défavorisé. La mise en évidence de disparités médicales, géographiques et structurelles, révélatrices de failles dans le système actuel d’allocation des greffons cardiaques, nous a permis d’étayer la discussion sur la mise en place d’un nouveau système d’attribution en France. L’attribution au patient plutôt qu’à l’équipe de greffe devrait être plus pertinente. Les méthodologies utilisées permettront d’évaluer précisément ces répercussions. Enfin, l’étude du parcours hospitalier un an avant greffe (2010-2015) à l’aide des données du PMSI a permis de constater un nombre élevé d’hospitalisations pré-inscription majoritairement liées à leur défaillance cardiaque et de longue durée, confirmant le caractère réfractaire de ces insuffisants cardiaques. Ce travail sera poursuivi par une étude approfondie de la consommation de soins de ces malades grâce aux données du SNDS, indispensable étape pour évaluer la prise en charge et estimer les besoins en greffe cardiaque. / Heart transplantation (HTx) is the preferred option for medically refractory advanced heart failure. Due to the small number of available grafts, current allocation policy in France, as in many other countries, is based on the severity of the candidate’s heart disease. This Ph. D thesis was designed to determine candidate and center factors associated with access to heart transplantation in France and in-hospital care pathways one year before heart transplantation using appropriate methodologies and the national hospital database. We first analyzed 1-year mortality in patients listed for HTx in France from 2010 to 2013 using competing risk models in order to distinguish patient-related predictors and the influence of allocation policy. We then distinguished the proportions explained by candidate characteristics and center factors with the persistent between-center variability on 1-year access to transplantation (2010-2014). These disparities are mediated by the severity of the candidate’s heart disease, the allocation system and listing practices rather than by transplant activity. These findings provide a new contribution to improve the heart transplant allocation scoring system in France. The study based on the nationwide administrative database overcomes a major limitation of the national transplantation registry by shedding light on the healthcare pathway of heart transplanted recipients (2010-2015) during the year prior to transplantation. These findings will be useful to assess the medical benefits and criteria for registration on the heart transplant waiting list. This study will be continued by a detailed analysis of the healthcare consumption of these patients based on French national health insurance (SNDS) data.

This paper presents an approach to model the risks associated with defaults, prepayments, and order returns in the context of unsecured consumer credits, specifically in buy-now-pay-later (BNPL) loans. The paper presents a Bayesian competing risk proportional hazard model to model the time to default, prepayment, and order return in BNPL loans. Model parameters are estimated using Markov chain Monte Carlo (MCMC) sampling techniques and Bayesian inference is developed using a unique dataset containing monthly performance data of fixed-duration interest-bearing consumer loans. / I denna rapport presenteras en metod för att modellera riskerna förknippade med fallissemang, förskottsbetalning, och returnering av order i osäkrade konsumentkrediter, mer specifikt i köp-nu-betala-senare (BNPL) krediter. Rapporten presenterar en Bayesiansk konkurrerande utfall-modell (competing risk) för att estimera tiden till fallissemang, förskottsbetalning och retur av order i BNPL-lån. Modellens parametrar estimeras med hjälp av Markov chain Monte Carlo (MCMC) metoder och Bayesiansk inferens uppnås med hjälp av ett unikt dataset med månatlig kassaflödesdata från räntebärande BNPL-lån.

Esse trabalho contribui com o desenvolvimento de um novo modelo para dados de sobrevivência com sobreviventes de longo termo visando uma formulação e interpretação mais realista do que a apresentada pelos modelos com fração de curados usuais. Motivados pelo estudo do tempo de sobrevivência residual para pacientes oncológicos, o modelo usa o processo de nascimento e morte para permitir a variação do número de fatores de risco latentes durante um período precedente ao acompanhamento médico, considerando, então, um cenário de riscos competitivos para obtenção da função da sobrevivência (imprópria) dos pacientes. Simulações a aplicações à dados do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo mostraram vantagens sobre o modelo de tempos de promoção. / This work contributes with a new cure rate survival model developed aiming more realistic formulation and interpretations than the usual long-term survival models. Motivated by studying residual survival times in oncological patients, the model uses birth and death process to allow free variation on the number of latent risk factors during a pre-follow up period, then considers competing risks scenario for accessing the patients survival. Simulations and application to Instituto do Câncer do Estado de São Paulo data showed improvement over the promotion time model.

La relation entre le risque de décès par cancer du poumon et l’exposition au radon est aujourd’hui établie, notamment à partir des études conduites chez les mineurs d’uranium. Mais de nombreuses interrogations persistent sur les risques de cancers extra-pulmonaires et de maladies non-cancéreuses, et sur l'impact sur la santé des autres expositions radiologiques professionnelles. L’objectif général de cette thèse est de contribuer à l’estimation des risques radio-induits aux faibles débits de dose au travers de l'analyse des risques de décès par cancer du rein et par Maladie de l'Appareil Circulatoire (MAC) chez les mineurs d’uranium.Les analyses du risque de décès par cancer du rein ont été réalisées au sein de la cohorte française des mineurs d'uranium (n=5 086 ; période de suivi : 1946-2007), la cohorte post-55 (n=3 377 ; période de suivi : 1957-2007) et la cohorte allemande de la Wismut (n=58 986; période de suivi : 1946-2003) au sein desquelles sont respectivement répertoriés 24, 11 et 174 décès par cancer du rein. L’exposition au radon et à ses descendants à vie courte (exprimée en Working Level Month WLM), aux poussières d’uranium (kBqh.m-3) et aux rayonnements gamma (mSv) a été estimée individuellement et la dose absorbée au rein a été calculée. La relation dose-réponse a été affinée par rapport à l'analyse classique en considérant deux types de réponse : le risque instantané de décès par cancer du rein (analyse classique, Cause-specific Hazard Ratio (CSHR) estimé avec le modèle de Cox) et sa probabilité d'occurrence au cours du suivi (Subdistribution Hazard Ratio (SHR) estimé avec le modèle de Fine & Gray). Un excès de mortalité par cancer du rein était observé dans la cohorte française (SMR = 1,62 IC95%[1,04; 2,41]), mais pas dans la cohorte post-55. Dans la cohorte de la Wismut, un déficit de mortalité par cancer du rein était observé (0,89 [0,78; 0,99]). Pour ces trois populations, aucune relation n'a pu être mise en évidence entre les expositions radiologiques (ou la dose au rein) et le risque de décès par cancer du rein (ex : CSHRWismut_radon/100WLM=1,023 [0,993; 1,053]), ni avec sa probabilité d'occurrence au cours du suivi (ex : SHRWismut_radon /100WLM=1,012 [0,983; 1,042]).L’étude du risque de décès par MAC dans la cohorte française a montré une augmentation significative du risque de décès par MAC (n=442, CSHR/100WLM=1,11 [1,01; 1,22]) et par Maladie CérébroVasculaire (MCeV, n=105, CSHR/100WLM=1,25 [1,09; 1,43]) avec l’exposition au radon. Une enquête cas-témoins nichée au sein de la cohorte a été mise en place pour recueillir dans les dossiers médicaux les facteurs de risque classiques de MAC (surpoids, hypertension, diabète...) pour 313 mineurs (76 décès par MAC (dont 26 par Cardiopathie Ischémique (CI) et 16 par MCeV) et 237 témoins). Pour les trois expositions radiologiques, la relation exposition-risque a été analysée au sein d'une pseudo-cohorte (obtenue en pondérant les observations par l'inverse de la probabilité de sélection, n=1 644 pseudo-individus) avec le modèle de Cox, en ajustant sur les différents facteurs de risque. L’association entre les expositions radiologiques et le risque de décès par MAC, CI ou MCeV n'était pas significative (ex : CSHRMAC_radon/100WLM=1,43 [0,71; 2,87]). La prise en compte des facteurs de risque ne modifiait pas sensiblement cette association.L'absence de relation dose-réponse significative suggère que l'excès de mortalité par cancer du rein chez les mineurs français serait induit par d'autres facteurs, non-disponibles pour cette analyse. La faible variation des coefficients avec l'ajustement sur les facteurs de risque de MAC dans l'enquête cas-témoins nichée soutient l'hypothèse de l'existence d'une augmentation du risque de MCeV dans la cohorte française associée à l’exposition au radon. La poursuite du suivi de la cohorte permettra d'affiner ces résultats. / The relation between lung cancer risk and radon exposure has been clearly established, especially from the studies on uranium miner cohorts. But the association between radon exposure and extrapulmonary cancers and non-cancer diseases remains not well known. Moreover, the health risks associated with the other mining-related ionizing radiation exposures are still under consideration. The aim of this thesis is to contribute to the estimation of the radio-induced health risks at low-doses through the analysis of the kidney cancer and Circulatory System Disease (CSD) mortality risks among uranium miners.Kidney cancer mortality risk analyses were performed from the French cohort of uranium miners (n=5086; follow-up period: 1946-2007), the post-55 cohort (n=3,377; follow-up period: 1957-2007) and the German cohort of the Wismut (n=58,986; follow-up period: 1946-2003) which included 24, 11 and 174 deaths from kidney cancer, respectively. The exposures to radon and its short-lived progeny (expressed in Working Level Month WLM), to uranium ore dust (kBqh.m-3) and to external gamma rays (mSv) were estimated for each miners and the equivalent kidney dose was calculated. The dose-response relation was refined considering two responses: the instantaneous risk of kidney cancer mortality (corresponding to the classical analysis, Cause-specific Hazard Ratio (CSHR) estimated with the Cox model) and its occurrence probability during the follow-up (Subdistribution Hazard Ratio (SHR) estimated with the Fine & Gray model). An excess of kidney cancer mortality was observed only in the French cohort (SMR = 1.62 CI95%[1.04; 2.41]). In the Wismut cohort, a decrease of the kidney cancer mortality was observed (0.89 [0.78; 0.99]). For these three cohorts, the occupational radiological exposures (or the equivalent kidney dose) were significantly associated neither with the risk of kidney cancer mortality (e.g. CSHRWismut_radon/100WLM=1.023 [0.993; 1.053]), nor with its occurrence probability during the follow-up (e.g. SHRWismut_radon /100WLM=1.012 [0.983; 1.042]).CSD mortality risk analyses in the French cohort showed a significant increase of the risks of mortality from CSD (n=442, CSHR/100WLM=1.11 [1.01; 1.22]) and from CerebroVascular Disease (MCeV, n=105, CSHR/100WLM=1.25 [1.09; 1.43]) with radon exposure. A case-control study nested in the French cohort was set up to collect the information related to CSD risk factors (overweight, hypertension, diabetes...) from the medical records of 313 miners (76 deaths from CSD (including 26 from Ischemic Heart Disease (IHD) and 16 from MCeV) and 237 controls). For the three radiological exposures, the exposure-risk relation was analyzed in a pseudo-cohort (n=1,644 pseudo-individuals, obtained from the weighting of the observations by their inverse selection probability) with the Cox model, adjusted for the CSD risk factors. The association between the radiological exposure and the risk of mortality from CSD, IHD or MCeV was not significant (e.g. CSHRCSD_radon/100WLM=1.43 [0.71; 2.87]). The adjustment for CSD risk factors did not substantially change the exposure-risk relation.The lack of a significant dose-response relation suggests that the excess of kidney cancer mortality among the French uranium miners may be induced by other risk factors, unavailable for this study. The small change of the coefficients observed after adjustment for CSD risk factors in the nested case-control study supports the assumption of the existence of the MCeV mortality risk increase associated with radon exposure in the French cohort of uranium miners. Future analyses based on further follow-up updates should allow to confirm or not these results.

Esse trabalho contribui com o desenvolvimento de um novo modelo para dados de sobrevivência com sobreviventes de longo termo visando uma formulação e interpretação mais realista do que a apresentada pelos modelos com fração de curados usuais. Motivados pelo estudo do tempo de sobrevivência residual para pacientes oncológicos, o modelo usa o processo de nascimento e morte para permitir a variação do número de fatores de risco latentes durante um período precedente ao acompanhamento médico, considerando, então, um cenário de riscos competitivos para obtenção da função da sobrevivência (imprópria) dos pacientes. Simulações a aplicações à dados do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo mostraram vantagens sobre o modelo de tempos de promoção. / This work contributes with a new cure rate survival model developed aiming more realistic formulation and interpretations than the usual long-term survival models. Motivated by studying residual survival times in oncological patients, the model uses birth and death process to allow free variation on the number of latent risk factors during a pre-follow up period, then considers competing risks scenario for accessing the patients survival. Simulations and application to Instituto do Câncer do Estado de São Paulo data showed improvement over the promotion time model.

La mise en place de Solvabilité II conduit les actuaires à s'interroger sur la bonne adéquation entre modèles et données. Aussi, cette thèse a pour objectif d'étudier plusieurs approches statistiques, souvent méconnues des praticiens, permettant l'utilisation de méthodes multi états pour modéliser et gérer les risques individuels en assurance. Le Chapitre 1 présente le contexte général de cette thèse et permet de faire positionner ses principales contributions. Nous abordons les concepts de base liés à l'utilisation de modèles multi-états en assurance et décrivons les techniques d'inférence classiques adaptées aux données rencontrées, qu'ils soient markoviens ou non-markoviens. Pour finir, nous présentons comment il est possible d'utiliser ces modèles pour la gestion des risques de crédit. Le Chapitre 2 se concentre sur l'utilisation de méthodes d'inférence non-paramétriques pour la construction de lois d'incidence en assurance dépendance. Puisque plusieurs causes d'entrée sont susceptibles d'intervenir et d'intéresser les actuaires, nous nous concentrons sur une méthode utilisée pour l'estimation de modèles multi-états markoviens en temps continu. Nous comparons, dans un second temps, ces estimateurs à ceux utilisés classiquement par les praticiens tires de l'analyse de survie. Cette seconde approche peut comporter des biais non négligeables car ne permettant pas d'appréhender correctement l'interaction possible entre les causes. En particulier, elle comprend une hypothèse d'indépendance ne pouvant être testée dans le cadre de modèles à risques concurrents. Notre approche consiste alors à mesurer l'erreur commise par les praticiens lors de la construction de lois d'incidence. Une application numérique est alors considérée sur la base des données d'un assureur dépendance / With the implementation of the Solvency II framework, actuaries should examine the good adequacy between models and data. This thesis aims to study several statistical approaches, often ignored by practitioners, enabling the use of multi-state methods to model and manage individual risks in insurance. Chapter 1 presents the general context of this thesis and positions its main contributions. The basic tools to use multi-state models in insurance are introduced and classical inference techniques, adapted to insurance data with and without the Markov assumption, are presented. Finally, a development of these models for credit risk is outlined. Chapter 2 focuses on using nonparametric inference methods to build incidence tables for long term care insurance contracts. Since there are several entry-causes in disability states which are useful for actuaries, an inference method for competing risks data, seen as a Markov multi-state model in continuous time, is used. In a second step, I compare these estimators to those conventionally used by practitioners, based on survival analysis methods. This second approach may involve significant bias because the interaction between entry-causes cannot be appropriately captured. In particular, these approaches assume that latent failure times are independent, while this hypothesis cannot be tested for competing risks data. Our approach allows to measure the error done by practitioners when they build incidence tables. Finally, a numerical application is considered on a long term care insurance dataset

Ce travail a pour but de développer des outils statistiques pour l'étude du déclin cognitif général ou précédant le diagnostic de démence, à partir de données de cohorte en tenant compte du risque compétitif de décès et de la censure par intervalle. Le temps de démence est censuré par intervalle dans les études de cohortes car le diagnostic de démence ne peut être établi qu'à l'occasion des visites qui peuvent être espacées de plusieurs années. Ceci induit une sous-estimation du risque de démence à cause du risque compétitif de décès : les sujets déments sont à fort risque de mourir, et peuvent donc décéder avant la visite de diagnostic. Dans la première partie, nous proposons un modèle conjoint à classes latentes pour données longitudinales corrélées à un événement censuré par intervalle, en compétition avec le décès. Appliqué à la cohorte Paquid, ce modèle permet d'identifier des profils de déclin cognitif associés à des risques différents de démence et de décès. En utilisant cette méthodologie, nous comparons ensuite des modèles pronostiques dynamiques pour la démence, traitant la censure par intervalle, basés sur des mesures répétées de marqueurs cognitifs. Dans la seconde partie, nous conduisons une étude comparative afin de clarifier l'interprétation des estimateurs du maximum de vraisemblance des modèles mixtes et conjoints et estimateurs par équations d'estimation généralisées (GEE), couramment utilisés dans le contexte de données longitudinales incomplètes et tronquées par le décès. Les estimateurs de maximum de vraisemblance ciblent le changement individuel chez les individus vivants. Les estimateurs GEE avec matrice de corrélation de travail indépendante, pondérés par l'inverse de la probabilité d'être observé sachant que le sujet est vivant, ciblent la trajectoire moyennée sur la population des survivants à chaque âge. Ces résultats justifient l'utilisation des modèles conjoints dans l'étude de la démence, qui sont des outils prometteurs pour mieux comprendre l'histoire naturelle de la maladie / The purpose of this work is to develop statistical tools to study the general or the prediagnosis cognitive decline, while accounting for the selection by death and interval censoring. In cohort studies, the time-to-dementia-onset is interval-censored as the dementia status is assessed intermittently. This issue can lead to an under-estimation of the risk of dementia, due to the competing risk of death: subjects with dementia are at high risk to die and can thus die prior to the diagnosis visit. First, we propose a joint latent class illness-death model for longitudinal data correlated to an interval-censored time-to-event, competing with the time-to-death. This model is applied on the Paquid cohort to identify profiles of pre-dementia cognitive declines associated with different risks of dementia and death. Using this methodology, we compare dynamic prognostic models for dementia based on repeated measures of cognitive markers, accounting for interval censoring. Secondly, we conduct a simulation study to clarify the interpretation of maximum likelihood estimators of joint and mixed models as well as GEE estimators, frequently used to handle incomplete longitudinal data truncated by death. Maximum likelihood estimators target the individual change among the subjects currently alive. GEE estimators with independent working correlation matrix, weighted by the inverse probability to be observed given that the subject is alive, target the population-averaged change among the dynamic population of survivors. These results justify the use of joint models in dementia studies, which are promising statistical tools to better understand the natural history of dementia

Cette thèse étudie quelques problèmes d’identification et d’estimation dans les modèles de survie bivariée, avec présence d’hétérogénéité individuelle et des facteurs communs stochastiques.Chapitre I introduit le cadre général.Chapitre II propose un modèle pour la mortalité des deux époux dans un couple. Il permet de distinguer deux types de dépendance : l’effet de deuil et l’effet lié au facteur de risque commun des deux époux. Une analyse de leurs effets respectifs sur les primes d’assurance écrites sur deux têtes est proposée.Chapitre III montre que, sous certaines hypothèses raisonnables, on peut identifier l’évolution jointe du risque d’entrer en dépendance et du risque de mortalité, à partir des données de mortalité par cohortes. Une application à la population française est proposée.Chapitre IV étudie la queue de distribution dans les modèles de survie bivariée. Sous certaines hypothèses, la loi jointe des deux durées résiduelles converge, après une normalisation adéquate. Cela peut être utilisé pour analyser le risque parmi les survivants aux âges élevés. Parallèlement, la distribution d’hétérogénéité parmi les survivants converge vers une distribution semi-paramétrique. / This thesis comprises three essays on identification and estimation problems in bivariate survival models with individual and common frailties.The first essay proposes a model to capture the mortality dependence of the two spouses in a couple. It allows to disentangle two types of dependencies : the broken heart syndrome and the dependence induced by common risk factors. An analysis of their respective effects on joint insurance premia is also proposed.The second essay shows that, under reasonable model specifications that take into account the longevity effect, we can identify the joint distribution of the long-term care and mortality risks from the observation of cohort mortality data only. A numerical application to the French population data is proposed.The third essay conducts an analysis of the tail of the joint distribution for general bivariate survival models with proportional frailty. We show that under appropriate assumptions, the distribution of the joint residual lifetimes converges to a limit distribution, upon normalization. This can be used to analyze the mortality and long-term care risks at advanced ages. In parallel, the heterogeneity distribution among survivors converges also to a semi-parametric limit distribution. Properties of the limit distributions, their identifiability from the data, as well as their implications are discussed.

Cette thèse avait pour but d'illustrer l'intérêt de méthodes statistiques avancées lorsqu'on s'in­ téresse aux associations entre différents facteurs et la progression de la maladie rénale chronique (MRC). Dans un premier temps, une revue de la littérature a été effectuée alin d'identifier les méthodes classiquement utilisées pour étudier les facteurs de progression de la MRC ; leurs limites et des méthodes permettant de mieux prendre en compte ces limites ont été discutées. Notre second travail s'est concentré sur les analyses de données de survie et la prise en compte de la censure par intervalle, qui survient lorsque l'évènement d'intérêt est la progression vers un stade spécifique de la MRC, et le risque compétitif avec le décès. Une comparaison entre des modèles de survie standards et le modêle illness-death pour données censurées par intervalle nous a permis d'illustrer l'impact de la modélisation choisie sur les estimations à la fois des effets des facteurs de risque et des probabilités d'évènements, à partir des données de la cohorte NephroTest. Les autres travaux ont porté sur les analyses de données longitudinales de la fonction rénale. Nous avons illustré l'intérêt du modèle linéaire mixte dans ce contexte et présenté son extension pour la prise en compte de sous-populations de trajectoires de la fonction rénale différentes. Nous avons ainsi identifier cinq classes, dont une avec un déclin très rapide et une autre avec une amélioration de la fonction rénale au cours du temps. Des perspectives de travaux liés à la prédiction permettent enfin de lier les deux types d'analyses présentées dans la thèse. / The objective of this thesis was to illustrate the benefit of using advanced statistical methods to study associations between risk factors and chrouic kidney disease (CKD) progression. In a first time, we conducted a literature review of statistical methods used to investigate risk factors of CKD progression, identified important methodological issues, and discussed solutions. In our sec­ ond work, we focused on survival analyses and issues with interval-censoring, which occurs when the event of interest is the progression to a specifie CKD stage, and competing risk with death. A comparison between standard survival models and the illness-death mode! for interval-censored data allowed us to illustrate the impact of modeling on the estimates of both the effects of risk factors and the probabilities of events, using data from the NephroTest cohort. Other works fo­ cused on analysis of longitudinal data on renal function. We illustrated the interest of linear mixed mode! in this context and presented its extension to account for sub-populations with different trajectories of renal function. We identified five classes, including one with a strong decline and one with an improvement of renal function over time. Severa! perspectives on predictions bind the two types of analyses presented in this thesis.