Abstract Cancers of the alimentary tract include many common cancer types, some of which have well-established treatment protocols and relatively good prognosis, such as colorectal cancer, and others, which have generally very poor prognosis. The gastrointestinal canal is colonized by a multitude of bacteria, the effects of which are currently poorly understood. Toll-like receptor 9 (TLR9) in cells of the alimentary tract recognizes the bacterial DNA-fragments and regulates immune functions in the host and the cancer. This thesis examines the function and prognostic significance of Toll-like receptor 9 in oral and esophageal squamous cell carcinoma as well as in esophageal, gastric and colorectal adenocarcinoma. The studies were made using tissue samples from patient cohorts and various cell culture techniques. Our data indicate that high expression of Toll-like receptor 9 in cancer cells associates with metastatic properties in oral and esophageal cancers and poor prognosis in esophageal adenocarcinoma and oral squamous cell carcinoma. Cell culture studies further suggest that TLR9 is functional in alimentary tract cancers and mediates cellular invasion when activated. Based on the results, TLR9 is active in alimentary tract cancers and its expression is related to poor cancer prognosis. Thus, TLR9 may represent a novel therapeutic target in alimentary tract cancers and might provide a link between bacteria and oral and gastrointestinal cancer. / Tiivistelmä Ruuansulatuskanavan syöpiin lukeutuu useita yleisiä syöpätyyppejä, kuten kohtalaisen hyväennusteinen paksusuolen syöpä, jonka hoitokäytäntö on vakiintunut. Toisissa ruuansulatuskanavan syövissä puolestaan ennuste on hyvin huono. Mahasuolikanavaa asuttavat moninaiset bakteerikannat, joiden vaikutuksia ymmärretään vielä kehnosti. Tollinkaltainen reseptori 9 (TLR9) tunnistaa näiden bakteerien DNA-rakenteita ja vaikuttaa yksilön ja syövän immuunivasteeseen. Tämä väitöstutkimus selvittää TLR9:n toimintaa ja ennustevaikutusta suun ja ruokatorven levyepiteelisyövissä, sekä ruokatorven, mahalaukun ja paksusuolen adenokarsinoomassa. Tutkimus toteutettiin käyttäen syöpäpotilaiden kudosnäytteitä sekä soluviljelytekniikoita. Tuloksemme osoittavat, että TLR9:n lisääntynyt ilmentyminen syöpäsoluissa yhdistyy metastasointiin suu- ja ruokatorvisyövissä, sekä korkeaan kuolleisuuteen suun levyepiteelisyövässä ja ruokatorven adenokarsinoomassa. Soluviljelykokeidemme tuloksiin nojaten TLR9 toimii ruuansulatuskanavan syövissä ja sen aktivaatio saa aikaan solujen invasoitumisen. Tutkimustuloksiimme vedoten TLR9 on aktiivinen ja toimiva ruuansulatuskanavan syövissä ja sen ilmentyminen liittyy huonoon ennusteeseen. TLR9 saattaa osoittautua uudeksi syöpähoitojen kohteeksi tai yhdistäväksi tekijäksi syövän ja bakteerien välillä ruuansulatuskanavan syövissä tulevaisuudessa.

Abstract The prognosis of patients with head and neck squamous cell carcinoma has improved only little during the last decades. Clinical markers for the biological aggressiveness of the cancer are few. The most reliable prognostic indicator is the stage of the disease. Research of the significance of the TP53 tumor suppressor gene as a predictive marker for prognosis and response to treatment in head and neck cancer has given discrepant results. One reason is probably the attempt to use p53 immunohistochemistry as a surrogate for TP53 mutations. However, in immunohistochemistry the protein is analyzed and thus the result does not usually correlate with TP53 mutations. The marker for prognosis of the response to treatment has to be reliable, and the analytical method needs to be both sensitive and specific. In addition to a sensitive method for TP53 mutation analysis the localization and quality of the mutations have to be analyzed to reveal the significance of the mutation on the function of the p53 protein. In this study, TP53 mutations were analyzed, using a sensitive PCR-SSCP method, in the tumors of patients with head and neck squamous cell carcinoma. The quality and localization of mutations were analyzed by sequencing. The frequency of the TP53 mutations and the effect on the function of the p53 protein were studied using IARC TP53 mutation database and literature. Correlation of TP53 mutations with chemical exposure and their significance on prognosis and response to radiation treatment was studied. In addition, the significance of cell cycle regulators cyclin D1, p16, p21 as potential markers of biological aggressiveness of tumors was studied. The results of this study showed that the patients carrying in their tumor TP53 mutations in the DNA binding region of the gene had been exposed to chemicals more than patients with no mutation or other types of mutations. These mutations also correlated with biological aggressiveness and prognosis and the response to radiation treatment. It was also shown that a combination of cyclin D1 and p16 analyzed by immunohistochemistry correlated with worse prognosis in head and neck cancer. / Tiivistelmä Pään ja kaulan alueen levyepiteelisyöpää sairastavien potilaiden ennuste ei ole juurikaan parantunut viime vuosikymmeninä. Syövän biologista aggressiivisuutta kuvaavia ennustetekijöitä on vähän, luotettavimpana niistä taudin levinneisyys. Tutkimustulokset TP53-kasvunrajoitegeenin merkityksestä prognostisena ja hoitovastetta kuvaavana, prediktiivisenä merkkiaineena pään ja kaulan alueen syövissä ovat ristiriitaisia. Tämä johtuu muun muassa siitä, että p53-immunohistokemiaa on yritetty käyttää TP53-mutaatioiden analysoimiseen. Immunohistokemiassa analysoidaan proteiinia, eikä tulos siksi yleensä korreloi TP53-mutaatioiden esiintymiseen. Prognostisen tai hoitovastetta ennustavan merkkiaineen tulee mitata haluttua asiaa luotettavasti, ja sen analysoimiseen tulee käyttää herkkää ja spesifistä menetelmää. Herkän mutaatioanalyysimenetelmän lisäksi mutaatioiden paikan ja laadun tarkempi analysoiminen on välttämätöntä, jotta saadaan selville mutaation merkitys p53 proteiinin toiminnalle. Tässä työssä tutkittiin pään ja kaulan alueen levyepiteelisyöpää sairastavien potilaiden kasvaimista TP53- mutaatioiden esiintymistä validoidulla, herkällä PCR-SSCP-menetelmällä. Mutaatioiden laatu ja sijainti geenissä analysoitiin sekvensoimalla. IARC:n TP53-mutaatiotietopankin ja kirjallisuuden tietojen avulla selvitettiin mutaatioiden yleisyys ja niiden vaikutus p53-proteiinin toimintaan. Tutkimuksessa selvitettiin TP53-mutaatioiden korrelaatiota kemialliseen altistumiseen ja niiden merkitystä potilaan ennusteeseen ja sädehoitovasteeseen. Lisäksi tutkittiin solusyklin säätelijöiden sykliini D1-, p16- ja p21-proteiinien merkitystä taudin biologiseen aggressiivisuuteen. Väitöskirjatutkimuksen tulokset osoittivat, että potilaat, joiden kasvaimessa oli TP53-mutaatio DNA-sitoutumisalueella, olivat altistuneet kemikaaleille enemmän kuin potilaat, joiden kasvaimissa oli toisenlaisia mutaatioita tai ei mutaatiota ollenkaan. Tutkimuksessa havaitut mutaatiot liittyivät taudin biologiseen aggressiivisuuteen ja huonoon ennusteeseen sekä heikompaan sädehoitovasteeseen. Lisäksi havaittiin, että sykliini D1- ja p16-proteiinin yhdistelmä immunohistokemiallisesti analysoituna korreloi huonoon ennusteeseen pään ja kaulan syövissä.

Abstract Free flap surgery (FFS) is used for the reconstruction of head and neck defects after tumor resection. Compared to many other cancers requiring operative care, postoperative complications are frequent and the long-term outcome is poor in this patient group. The impact of postoperative complications on outcome, quality of life (QOL) and causes of death has not been well studied. The aim of this thesis was to study the factors associated with postoperative complications after FFS for cancer of the head and neck, as well as the impact of complications on QOL and long-term outcomes. The thesis includes one prospective and three retrospective studies. The study population was 146 head and neck patients undergoing FFS in Oulu University Hospital from 2008 to 2016. The impact of goal-directed fluid management using SVV (stroke volume variation) analysis on postoperative outcome was evaluated retrospectively. It led to a significant reduction in intraoperative fluid administration (6070 ml vs. 8185 ml) and length of stay (LOS) in hospital (11.5 vs. 14.0 days) but had no impact on the rate of postoperative complications. Postoperative complications were recorded in 60% of the patients and were related to alcohol abuse, complicated intraoperative course and fibular flap surgery. The patients with late complications (occurring after the fourth postoperative day) had higher mortality compared to those without. The QOL of 53 patients undergoing operations during 2013-2016 was evaluated using four questionnaires. Patients with medical complications (n=12, 22.6%) had significantly lower QOL in most domains of RAND-36 but QOL for those without complications was comparable to the general population. A total of 62/146 patients (42.5%) died by the end of 2016, and in 72.6% of cases the cause of death was the primary disease. In multivariate analysis male gender, low BMI, ASA above 2 and late medical complications were indicative for long-term mortality. In conclusion, postoperative complications have an impact on outcome after FFS for cancer of the head and neck in terms of QOL and long-term mortality. Patient-related factors were associated with unfavorable outcomes when intraoperative factors did not have as significant a role. Prevention of medical complications and adequate patient selection are essential when aiming to improve outcome after FFS. / Tiivistelmä Mikrovaskulaarikielekkeitä käytetään korjaamaan kasvaimen poiston vuoksi syntyneitä kudospuutoksia pään ja kaulan alueen syöpäpotilailla. Näihin toimenpiteisiin liittyy merkittävä komplikaatioriski ja myös itse syövän pitkäaikaisennuste on huono. Komplikaatioiden vaikutusta toipumisvaiheen elämänlaatuun ja kuolleisuuteen ei ole tutkittu. Tämän väitöskirjatyön tavoitteena oli selvittää tekijöitä, jotka liittyvät leikkauksen jälkeisiin komplikaatioihin, ja niiden merkitystä potilaiden elämänlaatuun ja pitkäaikaisennusteeseen. Tutkimuskokonaisuus koostuu kolmesta retrospektiivisestä tutkimuksesta ja yhdestä prospektiivisesta haastattelututkimuksesta. Tutkimukseen kuului 146 vuosina 2008–2016 Oulun yliopistollisessa sairaalassa leikattua pään ja kaulan alueen syöpäpotilasta. Tutkimuksessa selvitettiin tavoiteohjatun nestehoidon vaikutusta välittömään toipumisvaiheeseen, mutta tällä ei todettu olevan vaikutusta komplikaatioiden ilmaantumiseen. Sen sijaan potilaiden saama nestemäärä väheni merkitsevästi (6070 ml vs. 8185 ml) ja sairaalahoitojakson pituus lyheni (11,5 päivää vs. 14 päivää). Komplikaatioita todettiin 60 % leikkauksista ja useimmin komplikaation sai potilas, jolla oli alkoholin liikakäyttöä, ongelmia toimenpiteen aikana ja luullinen siirre. Neljännen leikkauksen jälkeisen päivän jälkeen ilmenneisiin komplikaatioihin liittyi korkeampi pitkäaikaiskuolleisuus. Elämänlaatu arvioitiin 53 potilaalta, jotka oli leikattu vuosina 2013–2016. Ei-kirurgisia komplikaatioita esiintyi 12 potilaalla ja heidän raportoimansa elämänlaatu oli merkitsevästi alentunut verrattuna muihin potilaisiin. Ilman komplikaatioita toipuneiden elämänlaatu oli verrattavissa väestöarvoihin. 42,5 % leikatuista potilaista oli kuollut vuoden 2016 loppuun mennessä ja 72,6 % heistä kuolema johtui hoidetusta syövästä. Monimuuttujamallissa pitkäaikaiskuolleisuuden riskitekijöitä olivat miessukupuoli, matala BMI, ASA-luokka yli 2 sekä todetut ei-kirurgiset komplikaatiot. Yhteenvetona voidaan todeta, että komplikaatioilla on merkitystä toipumisvaiheen elämänlaatuun ja pitkäaikaiskuolleisuuteen tässä potilasryhmässä. Potilaslähtöiset tekijät vaikuttavat merkittävästi komplikaatioiden ilmaantumiseen ja myös huonoon ennusteeseen. Ei-kirurgisten komplikaatioiden estäminen kuten myös oikea potilasvalinta ovat keskeisessä asemassa, kun tämän potilasryhmän hoidon tuloksia halutaan parantaa.

Abstract Endometrial cancer (EC) is the fifth most common female cancer worldwide and its incidence is increasing. The prognosis of EC is fairly good. Histologically, ECs are categorized into endometrioid and non-endometrioid subtypes. Lately, the idea of repurposing existing medications for the prevention and co-treatment of EC has evoked interest in the scientific community. The results of preclinical studies involving various forms of antidiabetic medication (ADM) such as metformin, or cholesterol-lowering statins have been promising. In the previous epidemiological studies, the results of metformin and/or statin use and the risk and prognosis of EC have indicated either neutral or beneficial effects. At least some of these studies have several limitations, including a potential for several types of bias, and missing information on the dose and timing of medication, cancer-specific mortality or the histology of EC. The aim of this study was to find reliable further evidence on whether the use of metformin or statins could have beneficial effects on the risk and prognosis of EC in women with type 2 diabetes (T2D). Endometrioid and non-endometrioid EC were analyzed separately based on data from the Finnish Cancer Registry (FCR). In our study cohort of 92 366 women obtained from a nationwide diabetes database (FinDM) (1996 to 2011), the incidence rates of endometrioid (n = 590 cases) and non-endometrioid (n = 57 cases) EC were not found to differ between metformin users and users of other forms of oral ADM when adjusted for age, duration of T2D and use at any time of other forms of medication under study. We found insufficient evidence that metformin affects the prognosis of patients diagnosed with endometrioid (n = 1215) or non-endometrioid (n = 105) EC (1998 to 2011) after adjusting for year, age and stage at diagnosis of EC, and duration of T2D. However, in patients with endometrioid EC, mortality from other (predominantly cardiovascular) causes of death was decreased in metformin users compared with users of other types of oral ADM. Despite promising preclinical data, we were not able to confirm a beneficial effect of metformin use on the risk or prognosis of EC in women with T2D. In statin users, a lower risk of both EC subtypes and reduced cancer-specific mortality from non-endometrioid EC were observed. / Tiivistelmä Kohdun runko-osan syöpä on naisten viidenneksi yleisin syöpä, ja todettujen tapauksien määrä kasvaa. Syövän paranemisennuste on melko hyvä. Histologisesti syöpä jaetaan endometrioidi-muotoon ja ei-endometrioidi -muotoon. Alun perin muihin tarkoituksiin kehitettyjen lääkkeiden käyttö kohdun runko-osan syövän ehkäisyssä ja hoitoyhdistelmissä on ollut viime aikoina tieteellisen mielenkiinnon kohteena. Prekliinisten tutkimusten tulokset diabeteslääke metformiinin ja hyperkolesterolemian hoitoon käytettyjen statiinien osalta ovat olleet lupaavia. Aiemmissa epidemiologisissa tutkimuksissa metformiinin tai statiinien käytön vaikutukset kohdun runko-osan syövän riskiin ja ennusteeseen ovat olleet vaihtelevia. Osassa tutkimuksista on ollut ongelmia liittyen tilastollisten harhojen riskiin, puutteellisiin tietoihin lääkityksen kestosta ja kumulatiivisista annoksista sekä spesifisestä syöpäkuolleisuudesta ja syövän histologiasta. Kansalliseen diabetestietokantaan (FinDM) perustuvan tutkimuksemme tavoitteena oli selvittää, onko metformiinin tai statiinien käytöllä (Kelan lääkekorvaustilastot) kohdun runko-osan syövän riskiä vähentävää tai ennustetta parantavaa vaikutusta tyypin 2 diabetesta sairastavilla naisilla. Endometrioidit-syövät ja ei-endometrioidit -syövät analysoitiin erikseen Suomen Syöpärekisterin tietoihin perustuen. Kohortissamme (n = 92 366) ei todettu eroa endometrioidin (n = 590) tai ei-endometrioidin (n = 57) kohdun runko-osan syövän ilmaantuvuudessa metformiinia tai muita oraalisia diabeteslääkkeitä käyttävien naisten välillä (1996-2011), kun ikä, diabeteksen kesto ja muiden lääkitysten käyttö vakioitiin. Emme löytäneet näyttöä metformiinin käytön yhteydestä syöpäkuolleisuuteen endometrioidissa (n = 1 215) tai ei-endometrioidissa (n = 105) alatyypeissä verrattuna muihin diabeteslääkityksiin (1998-2011), kun ikä, syövän diagnoosivuosi ja levinneisyys sekä diabeteksen kesto vakioitiin. Endometrioidiin syöpään sairastuneilla metformiinia käyttävillä naisilla muu, valtaosalla sydän- ja verisuonitautiperäinen, kuolleisuus oli vähentynyt verrattuna muiden oraalisten diabeteslääkkeiden käyttäjiin. Aiemmista lupaavista tutkimustuloksista huolimatta emme todenneet metformiinilla olevan edullisia vaikutuksia kohdun runko-osan syövän kannalta. Statiinien käyttöön liittyi vähentynyt tämän syövän riski sekä vähentynyt syöpäkuolleisuus ei-endometrioidissa alatyypissä.

Abstract Monitoring regional variation in the survival of cancer patients is an important tool for assessing realisation of regional equity in cancer care. When regions are small or sparsely populated, the random component in the total variation across the regions becomes prominent. The broad aim of this doctoral thesis is to develop methods for assessing regional variation in the cause-specific and relative survival of cancer patients in a country and for quantifying the public health impact of the regional variation in the presence of competing hazards of death using summary measures that are interpretable also for policy-makers and other stakeholders. Methods for summarising the survival of a patient population with incomplete follow-up in terms of the mean and median survival times are proposed. A cure fraction model with two sets of random effects for regional variation is fitted to cause-specific survival data in a Bayesian framework using Markov chain Monte Carlo simulation. This hierarchical model is extended to the estimation of relative survival where the expected survival is estimated by region and considered as a random quantity. The public health impact of regional variation is quantified by the extra survival time and the number of avoidable deaths that would be gained if the patients achieved the most favourable level of relative survival. The methods proposed were applied to real data sets from the Finnish Cancer Registry. Estimates of the mean and the median survival times of colon and thyroid cancer patients, respectively, were corrected for the bias that was caused by the inherent selection of patients during the period of diagnosis with respect to their age at diagnosis. The cure fraction model allowed estimation of regional variation in cause-specific and relative survival of breast and colon cancer patients, respectively, with a parsimonious number of parameters yielding reasonable estimates also for sparsely populated hospital districts. / Tiivistelmä Syöpäpotilaiden elossaolon alueellisen vaihtelun seuraaminen on tärkeää arvioitaessa syövänhoidon oikeudenmukaista jakautumista alueittain. Kun alueet ovat pieniä tai harvaan asuttuja, alueellisen kokonaisvaihtelun satunnainen osa kasvaa merkittäväksi. Tämän väitöstutkimuksen tavoitteena on kehittää menetelmiä, joilla pystytään arvioimaan maan sisäistä alueellista vaihtelua lisäkuolleisuudessa, jonka itse syöpä potilaille aiheuttaa, ja tiivistämään alueellisen vaihtelun kansanterveydellinen merkitys mittalukuihin, jotka ottavat kilpailevan kuolleisuuden huomioon ja ovat myös päättäjien tulkittavissa. Ehdotetuilla menetelmillä voidaan potilaiden ennustetta kuvailla käyttäen elossaolo-ajan keskiarvoa ja mediaania, vaikka potilaiden seuruu olisi keskeneräinen. Potilaiden syykohtaiselle kuolleisuudelle sovitetaan bayesiläisittäin MCMC-simulaatiota hyödyntäen malli, jossa parantuneiden potilaiden osuuden kuvaamisen lisäksi alueellinen vaihtelu esitetään kahden satunnaisefektijoukon avulla. Tämä hierarkkinen malli laajennetaan suhteellisen elossaolon estimointiin, jossa potilaiden odotettu elossaolo estimoidaan alueittain ja siihen liittyvä satunnaisvaihtelu otetaan huomioon. Alueellisen vaihtelun kansanterveydellistä merkitystä mitataan elossaoloajan keskimääräisellä pidentymällä sekä vältettävien kuolemien lukumäärällä, jotka voitaisiin saavuttaa, mikäli suotuisin suhteellisen elossaolon taso saavutettaisiin kaikilla alueilla. Kehitettyjä menetelmiä käytettiin Suomen Syöpärekisterin aineistojen analysointiin. Paksusuoli- ja kilpirauhassyöpäpotilaiden elinaikojen keskiarvojen ja mediaanien estimaatit oikaistiin harhasta, joka aiheutui potilaiden luontaisesta valikoitumisesta diagnosointijakson aikana iän suhteen. Parantuneiden osuuden satunnaisefektimalli mahdollisti rintasyöpäpotilaiden syykohtaisen kuolleisuuden ja paksusuolisyöpäpotilaiden suhteellisen elossaolon kuvaamisen vähäisellä määrällä parametreja ja antoi järkeenkäyvät estimaatit myös harvaan asutuille sairaanhoitopiireille.

Abstract Several studies have highlighted the need for the provision of extra support for parenting and for the children of families with parental cancer, with particular emphasis on the need to protect the psychosocial wellbeing of these children. However despite this, child-centred work still rarely forms part of clinical practice in adult health-care settings. The aims of the present work were: 1) to calculate a population-based estimate for the number of Finnish children affected by parental cancer, 2) to investigate whether these children had used specialised psychiatric services to a greater extent than their peers, 3) to conduct a systematic review of the scientific literature regarding the current state of structured interventions directly targeted at children with parental cancer, 4) to outline the clinicians' experiences of the use of structured child centred interventions in long-term clinical practice, and 5) to assess whether the “Let’s Talk about Children” (LT) and “Family Talk Intervention” (FTI) approaches have any impact on the psychiatric symptom profile of seriously somatically ill parents and their spouses. It was found that every 15th child (6.6% of the children) had a mother or father who was treated for cancer during the years 1987 to 2008. Cases of parental cancer increased these children’s use of specialised psychiatric services significantly by comparison with their peers. A systematic review revealed that the existing number of structured child-centred interventions was small and their methodological content was highly heterogeneous. Clinicians’ long-term experiences of the use of structured child-centred interventions in everyday clinical practice highlighted: the flexible choice of interventions, the importance of taking the children’s needs into account, inter–team collaboration and the need to regard death as an essential topic when working with families with parental cancer. A significant improvement in the parent’s psychological symptoms was observed four months after the completion of the structured intervention. It can be concluded that children affected by parental cancer comprise a substantial part of the general population. Both the increased use of specialised psychiatric services by the children and the positive effect of interventions on the parents justify the pursuance of research-based child-centred work. / Tiivistelmä Useat viimeaikaiset tutkimukset ovat suosittaneet lisätukea vanhemmuudelle ja lapsille syöpäpotilaiden lasten psykososiaalisen hyvinvoinnin turvaamiseksi. Tästä huolimatta lapsikeskeistä työtä tehdään aikuisterveydenhuollossa vähän. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli: 1) arvioida väestötasolla niiden suomalaisten lasten lukumäärä, joilla on syöpää sairastava vanhempi, ja verrata näiden lasten psykiatrisen erikoissairaanhoidon käyttöä muihin vastaavan ikäisiin, 2) selvittää systemaattisesti olemassa oleva tutkimustieto lapsikeskeisten strukturoitujen interventioiden käytöstä syöpää sairastavien vanhempien lapsilla, 3) tutkia työntekijöiden pitkäaikaisia kokemuksia strukturoitujen lapsikeskeisten interventioiden käytöstä osana jokapäiväistä kliinistä työtä, 4) selvittää kahden strukturoidun intervention, Lapset puheeksi -keskustelun ja Beardsleen perheintervention, vaikutusta vanhempien psykiatrisiin oireisiin neljä kuukautta intervention jälkeen verrattuna tilanteeseen ennen interventiota. Tulosten mukaan Suomessa 6,6 %:lla vuonna 1987 syntyneistä lapsista oli vanhempi, jota oli hoidettu syövän takia seurantajakson 1987–2008 aikana. Syöpää sairastavien vanhempien lasten psykiatrisen erikoissairaanhoidon käyttö oli tilastollisesti merkitsevästi kohonnut verrattuna muihin samanikäisiin. Lasten tukemiseen tarkoitettujen strukturoitujen interventioiden määrä oli vähäinen ja niiden tutkimuksellinen taso oli vaihteleva. Työntekijöiden kokemukset lapsikeskeisten interventioiden toteuttamisesta potilastyössä nostivat esille useita huomioonotettavia asioita: on tärkeää voida valita interventio joustavasti perheen tarpeiden mukaan, yli sektorirajojen ulottuva yhteistyö on keskeistä, lasten yksilöllisten tarpeiden huomioiminen on tärkeää, kuoleman teema nousee usein esille perheiden kanssa työskenneltäessä. Vanhempien psyykkisten oireiden todettiin vähentyneen intervention jälkeen tehdyssä mittauksessa verrattuna ennen interventiota tehtyyn mittaukseen. Tutkimuksen tulosten perusteella voidaan päätellä, että syöpäpotilaiden lapset muodostavat merkittävän ryhmän väestössä. Syöpäpotilaiden lasten lisääntynyt psykiatrisen erikoissairaanhoidon käyttö jo yksin ja myös interventioiden myönteiset vaikutukset puoltavat lapsikeskeisen työn kehittämistä aikuisterveydenhuoltoon. Kehittämistyön pohjana voidaan käyttää tässä tutkimuksessa käytettyjä strukturoituja lapsikeskeisiä interventioita.

Background When cure is no longer possible, medical care should aim for a transition to palliative care regardless of disease. Patients with incurable cancer are often treated with palliative chemotherapy (PCT), starting with the intent to prolong life and increase quality of life. Eventually, in the late stages of the disease, the patient reaches a transition phase when further PCT neither prolongs life nor adds any predominantly positive effects. Aim of the thesis Study I: To analyse the proportion of patients with incurable cancer who received palliative chemotherapy during the last month of life, and to identify their discriminative characteristics. Study II: To develop a questionnaire assessing performance status in palliative chemotherapy, and to test its psychometric properties. Study III: To explore challenging situations experienced by registered nurses when administering palliative chemotherapy to patients with incurable cancer. Study IV:  To investigate whether routine use of the Performance Status in Palliative Chemotherapy (PSPC) questionnaire in PCT would affect the proportion of patients receiving PCT during the last month of life, hospital admissions, notifications of performance status, documented decisions of ceasing PCT in the medical records, and/or place of death. A secondary aim was to gather registered nurses’ experiences of PSPC in clinical use. Methods In Studies I and IV, information from the medical records of deceased patients with epithelial cancers was used in descriptive analyses of the proportions of patients receiving PCT in counties in northernmost Sweden. A quantitative design was chosen, using non-parametric statistical methods. In Study II, a brief patient-completed questionnaire assessing performance status was developed and psychometrically tested. In Study III, data from research interviews with registered nurses were analysed qualitatively with a narrative thematic approach. Results Studies I and IV showed that about 25% of patients receiving PCT were treated during the last month of life. This group of patients had more hospital admissions, were less likely to die at home, and had fewer instances of documentation of the decision to cease PCT. The questionnaire developed in Study II was shown to have acceptable psychometric qualities such as reliability, validity, and sensitivity to detect deterioration in performance status. Study IV showed that the questionnaire gave nurses valuable information about patients’ performance status. The results also showed that 97% of nurses and 48% of physicians documented their patients’ performance status in the medical records. Study III demonstrated that when nurses administered PCT they considered futile, they could experience dilemmas created by the unforeseeable outcomes of PCT or stemming from insufficient communication between nurses, patients, next-of-kin, and physicians. Conclusions Administration of PCT can create dilemmatic situations for both the patient and medical staff when approaching end-of-life. This is underlined by the finding that some 25% of treated patients received their last round of PCT as late as during the last month of life. The decisions to cease PCT were less likely to be documented for patients who had received PCT within a month before death. Nurses described situations where they felt they were in the middle of the decision-making process regarding whether or not to continue PCT. They found the treatments were given on the authority of someone else; the physician’s recommendation or the patient’s and/or relatives’ request. The unpredictability of PCT was a continuous theme in the work described in this thesis, emphasizing the necessity of individually assessing every patient before PCT in order to minimize the risk of futile treatments. The attempt to develop a reliable and valid questionnaire for systematic assessment of performance status has increased future possibilities to monitor this parameter in PCT when approaching end-of-life. The questionnaire developed as part of this thesis has provided nurses with increased knowledge of patients’ performance status. If routinely used, it may help decrease the proportion of patients receiving PCT during the last month of life, though this remains to be rigorously proven. Further research efforts are needed to progress in the task of optimizing rather than maximizing the use of PCT when approaching end-of-life. / Bakgrund Cytostatikabehandling som ges vid obotlig cancersjukdom kan minska tumörbörda och besvärande symtom som t. ex smärta. Behandlingen ökar livskvalitet och överlevnadstid i många fall och bör därför erbjudas alla patienter som kan ha nytta av den. Dock är cytostatika potenta läkemedel som kan ge besvärliga biverkningar. Diskussionen i många studier pekar på att den förväntade överlevnaden bör överstiga en månad för att behandlingen ska kunna ha avsedd effekt. Då cytostatikabehandling vid obotlig cancersjukdom inte kan bota patienten är det alltid en tidsfråga innan nyttan med behandlingen avtar för att till sist helt upphöra. Fortsatt behandling med cytostatika innebär då risk för enbart negativa effekter i form av ökad trötthet, nedsatt immunförsvar och till och med livsförkortning. Möjligheterna att klara av fortsatt cytostatikabehandling bedöms inför varje behandling med blodprover och klinisk bedömning. På sjukhus utan tjänstgörande onkologspecialist träffar patienten sjuksköterskan som ger behandlingen. Ansvarig läkare kontaktas när provsvar eller något i patientens tillstånd avviker från det vanliga. När sjukdomen framskrider och patientens allmänstillstånd börjar svikta, bör syftet med behandlingen utvärderas och överväganden göras huruvida den ska fortsätta, regimen förändras eller avslutas. Min erfarenhet, ur ett sjuksköterskeperspektiv, av palliativ vård och cytostatikabehandlingar givna till patienter med obotlig cancersjukdom, fick mig att vilja undersöka hur många patienter som behandlas i livets slutskede. Jag ville också ta reda på hur bedömningen av patienten inför behandlingen gick till och om den kunde förbättras, samt hur sjuksköterskan upplevde att ge cytostatikabehandlingar i sent sjukdomsskede. Syften Att utforska andelen patienter med obotlig cancer som behandlas med palliativ cytostatika under sista levnadsmånaden samt att finna utmärkande karakteristika för denna grupp patienter. Att utveckla och psykometriskt testa en kortfattad enkät utformad för bedömning av patientens allmäntillstånd vid palliativ cytostatikabehandling. Att identifiera situationer som sjuksköterskor kan uppleva som utmanande vid cytostatikabehandling av palliativa patienter med cancer. Att undersöka om rutinmässig användning av enkäten utvecklad i studie II påverkat andelen patienter som behandlas med palliativ cytostatika under sista levnadsmånaden, andel sjukhusinläggningar, dokumentation av allmäntillstånd, dokumentation av avslutande av behandling i journal och/eller dödsplats. Metod Alla inkluderade patienter i studierna hade cytostatikabehandlats med anledning av obotlig, epitelial cancer (utgående från organens slemhinneceller) och var 20 år eller äldre.  Deltagande sjuksköterskor arbetade på cytostatikabehandlingsmottagningar/avdelningar. Både pati-enter och sjuksköterskor kom från Jämtland, Västerbotten och/eller Norrbotten. I studie I jämfördes journaldata från avlidna patienter som cytostatikabehandlats under sista levnadsmånaden med dem som avslutat behandlingarna tidigare. I studie II erbjöds patienter att delta i utvecklingen av en enkät som tagits fram för att mäta allmäntillståndet före cytostatikabehandling. I studie III intervjuades sjuksköterskor som arbetar med att ge cytostatika och deras berättelser analyserades med narrativ metod. I studie IV jämfördes journaldata för avlidna patienter som använt enkäten från studie II med matchade kontroller och i tillämpliga frågor data från studie I. Resultat Studie I visade att 23 % av alla patienter som cytostatikabehandlats någon gång under sista året före sin död även fick cytostatikabehandling under sista levnadsmånaden. Studien visade också en samvariation mellan behandling sista levnadsmånaden och fler sjukhusvistelser inom en månad efter sista behandling, färre dokumenterade beslut att avsluta behandlingen samt att färre patienter från denna grupp avled i hemmet. I Studie II konstaterades att den utformade enkäten uppvisade tecken på såväl reliabilitet, validitet som förmåga att detektera när patientens allmäntillstånd försämrades. Studie III visade att palliativa cytostatika kan upplevas som potenta och oförutsägbara läkemedel, som kan skapa dilemman för de sjuksköterskor som genomför behandlingarna när de ges till patienter som är försvagade av sin cancersjukdom. Sjuksköterskorna upplevde att de ibland stod mitt emellan läkare, patienter och närstående inför behandlingsbeslut. Studie IV visade ingen statistiskt säkerställd effekt av rutinmässig monitorering av allmäntillståndet med det i studie II framtagna formuläret. Varken behandling under sista månaden i livet, sjukhusvistelser, dokumenterade beslut att avsluta behandling eller dödsplats påverkades. Däremot rapporterade sjuksköterskorna att formuläret gav dem värdefull information om patientens allmäntillstånd inför behandling. Klinisk nytta för framtiden Fynden i studien kan vara till nytta för alla inblandade i cytostatikabehandlingen; patienten, närstående, sjuksköterskan och läkaren. Särskilt i beslutsprocessen om cytostatikabehandlingen ska fortsättas eller avbrytas. Metoder för att bättre bedöma prognostiska faktorer inför cytostatikabehandling behöver utvecklas ytterligare. I en framtida studie skulle formuläret kunna vidareutvecklas för datoriserad användning så resultaten förs in i patientjournalen, där både sjuksköterska och läkare enklare skulle ha tillgång till dem innan behandlingsbeslut. Slutsatser Behandling med palliativ cytostatika nära livets slutskede kan skapa situationer som upplevs som dilemman, både för patienten och för vårdpersonalen. I studierna behandlades 23-25 % av patienterna med cytostatika under sista levnadsmånaden. Dessa patienter vårdades oftare på sjukhus och färre av dem dog i hemmet. Sjuksköterskorna beskrev att de i vissa fall upplevde sig vara "mitt i mellan" i beslutsprocessen om cytostatikabehandling skulle ges eller inte. Cytostatikabehandlingens oförutsägbarhet visade sig vara ett genomgående tema i avhandlingen. Oförutsägbarheten leder till att individanpassning för varje enskild patient är av största vikt. Försöket till formulärutveckling skulle kunna öka möjligheten att mer objektivt använda allmäntillstånd som en parameter inför behandlingsbeslut när patienten nalkas livets slut. Formuläret visade sig ge sjuksköterskorna värdefull information om patienternas upplevda allmäntillstånd även om denna studie inte visade statistiskt säkerställda skillnader mellan de som använde formuläret och kontrollgruppens patienter. För att ytterligare optimera beslutsfattandet vid palliativ cytostatikabehandling när livets slutskede nalkas krävs fortsatt forskning. / Tausta Parantumattoman syöpäsairauden yhteydessä annettu sytostaattihoito voi vähentää kasvainkuormaa ja haittaavia oireita kuten esim. kipua. Monissa tapauksissa hoito parantaa potilaiden elämänlaatua ja antaa lisää elinaikaa. Siksi hoitoa on tarjottava kaikille potilaille, jotka voivat hyötyä siitä. Sytostaatit ovat kuitenkin potentteja lääkkeitä, joilla voi olla voimakkaat vaikutukset ja haittavaikutukset. Tutkimukset viittaavat siihen, että jäljellä olevan odotetun eliniän tulee olla yli kuukausi, jotta hoidolla olisi toivottu teho.  Koska parantumattoman syöpäsairauden yhteydessä annettu sytostaattihoito ei voi parantaa potilasta, on aina ajan kysymys, milloin hoidon teho alkaa vähetä loppuakseen viimein kokonaan. Silloin jatkettu sytostaattihoito merkitsee potilaalle vain negatiivisten vaikutusten riskiä lisääntyneen väsymyksen, heikentyneen vastustuskyvyn ja jopa eliniän lyhentymän muodossa. Potilaan mahdollisuus selvitä jatketusta sytostaattihoidosta arvioidaan ennen hoidon aloittamista verikokeiden ja kliinisen arvion perusteella. Jos sairaalassa ei ole päivystävää onkologian erikois-lääkäriä, potilas tapaa sairaanhoitajan. Vastaavaan lääkäriin otetaan yhteyttä silloin, kun koevastauksissa tai potilaan tilassa on jotain tavallisuudesta poikkeavaa. Kun sairaus etenee ja yleistila alkaa heiketä, potilaan elämänlaatu usein heikkenee ja elinaika lyhenee. Tällöin on syytä arvioida hoidon tarkoitusta ja pohtia, jatketaanko vai muutetaanko hoitoa, vai lopetetaanko se kokonaan. Kokemukseni sairaanhoitajana parantumattomien syöpäpotilaiden palliatiivisesta hoidosta ja sytostaattihoidosta herätti minussa halun tutkia, kuinka moni potilas saa hoitoa elämän loppuvaiheessa. Halusin myös tutkia, miten potilaat arvioidaan ennen hoitoa, onko arvioinnissa parantamisen varaa ja miten sairaanhoitajat kokevat elämän loppuvaiheessa annettavat sytostaatti-hoidot. Tavoitteet Tutkia, kuinka suuri osa parantumatonta syöpää sairastavista potilaista saa palliatiivista sytostaattihoitoa viimeisen elinkuukautensa aikana sekä löytää tämän potilasryhmän erottavat tekijät. Kehittää ja testata psykometrisesti lyhyt lomake, jolla mitataan potilaan yleistila palliatiivisen sytostaattihoidon yhteydessä. Tunnistaa tilanteita, jotka sairaanhoitajat voivat kokea ongelmallisina syöpäpotilaille annettavan palliatiivisen sytostaattihoidon yhteydessä. Tutkia, onko tutkimuksessa II laaditun lomakkeen rutiininomainen käyttö vaikuttanut viimeisen elinkuukautensa aikana sytostaattihoitoa saavien potilaiden osuuteen, sairaalahoitojaksojen osuuteen, yleistilan dokumentointiin, päättyneen lääkityksen dokumentointiin potilaskertomuksessa ja/tai kuolinpaikkaan.  Menetelmä Kaikki tutkimuksen potilaat olivat saaneet sytostaattihoitoa parantumattomaan, elinten limakalvosoluista lähtöisin olevaan epiteelisyöpään. Potilaat olivat 20 vuotta täyttäneitä ja asuivat Jämtlannin, Västerbottenin tai Norrbottenin alueella. Tutkimukseen osallistuneet sairaanhoitajat työsken-telivät saman alueen sytostaattivastaanotoilla tai -osastoilla. Tutkimuksessa I verrattiin tilastollisia menetelmiä käyttäen kuolleiden, viimeisen elin-kuukautensa aikana sytostaattihoitoa saaneiden potilaiden potilaskerto-mustietoja niihin potilaisiin, joiden hoito oli lopetettu ennen viimeistä elinkuukautta.  Tutkimuksessa II potilaille tarjottiin mahdollisuus osallistua sellaisen lomakkeen kehittämiseen, joka on laadittu mittaamaan potilaiden yleistilaa ennen sytostaattihoitoa. Tutkimuksessa III haastateltiin sairaan-hoitajia, ja heidän kertomuksensa analysoitiin narratiivisia menetelmiä käyttäen. Tutkimuksessa IV verrattiin kuolleiden, tutkimuksen II lomaketta käyttäneiden potilaiden potilaskertomustietoja sopivaan vertailuryhmään ja soveltuvissa osin tutkimuksen I tietoihin.  Tulokset Tutkimus I osoitti, että 23 % kaikista potilaista, jotka olivat saaneet sytostaattihoitoa viimeisen elinvuotensa aikana, saivat sitä myös viimeisenä elinkuukautenaan. Tutkimus osoitti myös, että viimeisen elinkuukauden aikana annetulla sytostaattihoidolla oli yhteisvaihtelua seuraavien tekijöiden kanssa: useat sairaalahoidot kuukauden sisällä viimeisestä sytostaatti-hoidosta, vähemmän hoidon lopettamispäätöksiä ja harvemmat ryhmään kuuluvista potilaista kuolivat kotona. Tutkimuksessa II todettiin, että laadittu lomake osoitti merkkejä sekä reliabiliteetista, validiteetista että kyvystä havaita erot sellaisten potilaiden välillä, joiden yleistila heikkeni tutkimuksen aikana.  Tutkimus III osoitti, että palliatiiviset sytostaatit voidaan kokea potentteina ja ennalta arvaamattomina lääkkeinä. Ne voivat kuitenkin olla ongelmallisia hoitaville sairaanhoitajille silloin, kun sytostaattihoitoa annetaan potilaille, jotka ovat syöpäsairautensa heikentämiä. Sairaanhoitajat kokivat, että he joskus hoitopäätöksiä tehtäessä joutuivat lääkäreiden, potilaiden ja läheisten "väliin" olematta kuitenkaan itse osallisia kommunikaatiosta. Tutkimus IV ei osoittanut, että tutkimuksessa II laaditun lomakkeen avulla suoritetulla rutiininomaisella yleistilan monitoroinnilla olisi mitään tilastollisesti osoitettavaa tehoa. Sillä ei ollut vaikutusta viimeisen elin-kuukauden aikana annettuun hoitoon, sairaalahoitojaksoihin, doku-mentoituihin hoidon lopettamispäätöksiin tai potilaan kuolinpaikkaan. Sairaanhoitajat ilmoittivat kuitenkin, että lomake antoi heille arvokasta tietoa potilaan yleiskunnosta ennen hoitoa. Kliininen hyöty tulevaisuudessa Tutkimuksen tuloksista voivat hyötyä kaikki sytostaattihoitoon osalliset, potilas, läheiset, sairaanhoitaja ja lääkäri; päätösprosessissa, joka koskee hoidon jatkamista tai lopettamista. On kehitettävä entistä parempia menetelmiä yleistilan arvioimiseksi ennen sytostaattihoidon aloittamista. Tulevassa tutkimuksessa voitaisiin tutkimuksen lomakkeesta kehittää sähköinen lomake, jolla tulokset kirjataan potilaskertomukseen, josta sekä sairaanhoitajat että lääkärit saavat tiedot ennen hoitopäätösten tekemistä. Johtopäätökset Elämän loppuvaiheessa annettu palliatiivinen sytostaattihoito voi aiheuttaa tilanteita, jotka voidaan kokea ongelmallisina sekä potilaan että hoitohenkilökunnan kannalta. Tutkimuksissa 23–25 % potilaista sai sytostaatti-hoitoa viimeisen elinkuukautensa aikana. Näitä potilaita hoidettiin useammin sairaalassa ja harvemmat heistä saivat kuolla kotonaan. Omien kuvaustensa mukaan sairaanhoitajat kokivat tietyissä tapauksissa joutuneensa "väliin" sytostaattihoidon jatkamista tai lopettamista koske-vassa päätösprosessissa. Sytostaattihoidon ennalta arvaamattomuus osoittautui tutkielman läpikäyväksi teemaksi.  Tämä ennalta arvaamattomuus merkitsee sitä, että on erittäin tärkeä räätälöidä hoito jokaiselle potilaalle yksilöllisesti.  Tutkielman puitteissa laadittu lomake voisi antaa lisämahdollisuuksia käyttää entistä objektiivisemmin yleistilaa parametrina, kun tehdään hoitopäätöksiä potilaan elämän loppuvaiheessa. Osoittautui, että lomake antaa sairaanhoitajille tärkeää tietoa potilaiden kokemasta yleistilasta vaikka tämä tutkimus ei osoittanutkaan tilastollisesti vahvistettavia eroja lomaketta käyttäneiden ja vertailuryhmän potilaiden välillä. Vaaditaan lisätutkimusta, jotta voitaisiin optimoida päätökset, jotka koskevat palliatiivista sytostaatti-hoitoa elämän loppuvaiheen lähestyessä.

Abstract Matrix metalloproteinases (MMPs) are the zinc-dependent endopeptidases which belong to a large family of proteases. MMPs are responsible for degradation and remodeling of extracellular matrix proteins during growth, organogenesis and tissue turnover. Besides their role in physiological processes, MMPs also influence various pathological processes, i.e., inflammatory diseases and cancers, in which MMPs may ultimately lead to unwanted tissue destruction. One of the most widely studied MMPs is MMP-8. MMP-8 was previously thought to be expressed only by neutrophils. Presently, it is evident that MMP-8 can be expressed in a wide range of cells such as macrophages, plasma cells, T-cells, endothelial cells, smooth muscle cells, oral epithelial cells, fibroblasts etc. MMP-8 has been previously studied in inflammation and malignancies. High serum MMP-8 concentration is associated with the presence of atherosclerosis and poor cardiovascular disease prognosis, while higher plasma MMP-8 levels protect against lymph node metastasis. Certain MMP-8 gene variations can alter promoter activity and subsequent gene expression. MMP-8 gene variation influences obstetrical outcomes, and lung and breast cancer prognosis. For our study, we hypothesized that systemic levels of MMP-8 correlate with its genetic variations and appear as novel risk markers for disease. We aimed to address the potential role of MMPs and their regulators with a special focus on MMP-8 in distinct sets of inflammatory and malignant diseases, i.e. arterial diseases, and head and neck squamous cell cancer (HNSCC). We demonstrated that the combination of high serum MMP-8 and low myeloperoxidase (MPO) levels is an important risk marker for arterial disease. Further, we demonstrated that MMP-8 gene variation is protective against arterial diseases. Interestingly, we were able to demonstrate an association between MMP-8 gene variation and serum MMP-8 concentration in a healthy population. On the other hand, we showed that plasma tissue inhibitor of matrix metalloproteinases (TIMP-1) concentration is associated with survival in HNSCC patients and TIMP-1 genotype is associated with plasma TIMP-1 levels in women only. Collectively, our study showed that serum MMP-8 levels can be used as an important risk marker in arterial disease and TIMP-1 levels in HNSCC patients. Based on our results, the hypothesis raised has been widely confirmed. Additionally, our study has warranted the need for further investigation involving a larger number of patients. If our results are replicable, serum MMP-8 and plasma TIMP-1 could be used to develop diagnostic tools as well as treatment regimes in clinics. / Tiivistelmä Matriksin metalloproteinaasit (MMP:t) ovat sinkkiriippuvaisia endopeptidaaseja, jotka kuuluvat laajaan proteiineja pilkkovaan proteolyyttiseen entsyymi perheeseen. MMP:ien tehtävä on pilkkoa ja uudelleen muokata soluväliaineen proteiineja kasvun, elinten kehityksen ja kudosten uusiutumisen aikana, mutta MMP:t toimivat aktiivisesti myös patologisissa prosesseissa, kuten tulehdustiloissa ja syövissä. Syövissä MMP:en vaikutus voi johtaa ei-toivottuun kudostuhoon. Yksi laajimmin tutkituista MMP-ryhmän entsyymeistä on MMP-8, jonka alunpitäen ajateltiin ilmenevän vain neutrofiileissä. Nykytietämyksen mukaan MMP-8:aa ilmentyy myös mm. makrofaageissa, plasmasoluissa, T-soluissa, endoteelisoluissa, sileälihassoluissa, suun limakalvon epiteelisoluissa ja fibroplasteissa. MMP-8:aa on aikaisemmin tutkittu erityisesti tulehdustiloissa ja pahanlaatuisissa kasvaimissa. Korkean MMP-8 seerumipitoisuuden on havaittu liittyvän valtimokovettumatautiin ja huonoon ennusteeseen sydän- ja verisuonisairauksissa, kun taas kohonnut MMP-8:n pitoisuus plasmassa suojaa imusolmuke-etäpesäkkeiltä. Tiedetään, että tietyt muutokset MMP-8:n geenissä voivat muuttaa sen promoottoriaktiviteettia ja täten säädellä geenin ilmentymistä. MMP-8:n geenimuutokset vaikuttanevat raskaudenkulkuun sekä keuhko- ja rintasyövän ennusteeseen. Tutkimushypoteesimme mukaan MMP-8:n seerumipitoisuudet riippuvat vaihtelusta MMP-8:aa koodaavassa geenissä ja niitä voidaan pitää uusina riskinarvioinnin merkkiaineina tautitiloissa. Tavoitteenamme oli osoittaa yleisesti MMP:ien ja erityisesti MMP-8:n sekä näiden proteinaasien säätelytekijöiden merkitys tietyissä tulehdustiloissa ja maligniteeteissa, kuten sepelvaltimotaudissa ja pään ja kaulan alueen syövissä. Havaitsimme, että korkea MMP-8 seerumipitoisuus ja alhainen myeloperoksidaasitaso yhdistyvät vahvasti valtimotautiriskiin. Lisäksi osoitimme, että tietty MMP-8:n geenimuunnos on suojaava tekijä valtimotaudille ja että MMP-8:n seerumikonsentraatio on siitä riippuvainen terveillä tutkituilla. Tämän lisäksi todensimme, että MMP:n kudosestäjän (tissue inhibitor of matrix metalloproteinases, TIMP-1) plasmapitoisuus liittyy pään ja kaulan alueen levyepiteelisyöpää sairastavien potilaiden eloonjääntiin ja että TIMP-1:n genotyyppi liittyy sen plasmapitoisuuteen ainoastaan naisilla. Tulostemme mukaan seerumin MMP-8-pitoisuutta voidaan pitää hyvänä riskinarviointivälineenä verisuonitaudeissa sekä TIMP-1-pitoisuutta vastaavasti pään ja kaulan alueen levyepiteelisyövissä. Saadut tulokset tukevat olettamustamme, jonka mukaan MMP-8 on tärkeä tautimarkkeri. Tämä on lisännyt kiinnostusta selvittää MMP:ien merkitystä laajemmin muissa tulehdustiloissa ja syövissä. Jos tulokset saadaan toistetuksi laajemmassa tutkimusaineistossa, seerumin MMP-8:sta voidaan kehittää kliinisten ja analyyttisten laboratorioiden käyttöön sopiva diagnostinen menetelmä.

Abstract Endometrial carcinoma is the most common gynegologic malignancy in developed countries. Due to early symptoms, including abnormal uterine bleeding, endometrial cancer is often diagnosed at an early stage and in that case usually has a good prognosis and high cure rates. However, the nature of the disease is heterogeneous. During the last decades, the improvement in survival rates among endometrial cancer patients has not been significant, suggesting that the traditional clinicopathological factors may be inadequate to identify patients with high-risk disease. Furthermore, aggressive adjuvant treatments can be costly and very toxic. Therefore, better prognostic markers associated with biological aggressiveness of endometrial carcinoma are needed to identify the patients with high-risk disease, and to be able to select the treatment more individually. Gelatinases (MMP-2 and MMP-9) and their tissue inhibitors (TIMP-1 and TIMP-2) have been found to play a role in tumor progression. In the present work, the expression and prognostic value of MMP-2, MMP-9, TIMP-1 and TIMP-2 were assessed in endometrial carcinoma. The patient material consisted of a total of 266 women diagnosed with primary endometrial carcinoma. The tissue expression of immunoreactive proteins was examined in paraffin-embedded tumor sections by immunohistochemical staining using specific antibodies, and the pretreatment serum levels of the proteins were quantitatively measured by ELISA. Tissue MMP-2 expression associated with a worsened prognosis, whereas tissue TIMP-2 overexpression was an indicator of a favorable outcome. Furthermore, we observed a combination of strong MMP-2 and weak TIMP-2 tissue expression to identify a group of women at high risk of adverse outcome in endometrial carcinoma. Patients with negative MMP-2 immunostaining had the best prognosis, regardless of TIMP-2 staining result. In serum measurements, high preoperative TIMP-1 concentration was a prognostic indicator of unfavorable outcome. These results indicate that tissue MMP-2 and TIMP-2 as well as circulating TIMP-1 may be prognostic markers in endometrial carcinoma. Of these, tissue MMP-2 seems to be the most potent prognostic marker. Studies with larger patient materials are needed to further explore the value of these enzymes in clinical practice in endometrial cancer. / Tiivistelmä Kohdunrungon syöpä on yleisin gynekologinen maligniteetti kehittyneissä maissa. Varhaisten oireiden, kuten poikkeavan verisen vuodon, vuoksi kohdunrungon syöpä havaitaan usein varhaisessa vaiheessa, jolloin sen ennuste on hyvä. Taudin käyttäytyminen voi kuitenkin olla moninaista. Viime vuosikymmenten aikana kohdunrungon syöpään sairastuneiden ennuste ei ole merkittävästi parantunut. Vaikuttaisi siltä, että perinteiset ennustetekijät eivät ole riittävän tarkkoja ennustamaan syövän taudinkulkua. Lisäksi liitännäishoidot voivat olla kalliita, ja niihin voi liittyä vakavia haittavaikutuksia. Uusien biologisten ennustetekijöiden löytäminen olisi tärkeää, jotta aggressiivista syöpätyyppiä sairastavat potilaat pystyttäisiin tunnistamaan entistä paremmin, ja hoito kyettäisiin räätälöimään yksilöllisemmin taudinkuvaa vastaavasti. Gelatinaasien (MMP-2 ja MMP-9) sekä niiden kudosinhibiittoreiden (TIMP-1 ja TIMP-2) on havaittu osallistuvan syövän etenemiseen. Tässä tutkimuksessa tarkasteltiin MMP-2:n ja MMP-9:n sekä niiden kudosinhibiittoreiden TIMP-1:n ja TIMP-2:n ilmentymistä ja ennusteellista merkitystä kohdunrungon syövässä. Aineisto käsitti yhteensä 266 primaariseen kohdunrungon syöpään sairastunutta naista. Määritysmenetelminä käytettiin sekä immunohistokemiallista värjäystä parafiiniin valettujen kudosnäytteiden osalta että ELISA-määrityksiä ennen hoitoa otettujen seeruminäytteiden osalta. Syöpäkudoksen runsas MMP-2 -proteiinin ilmentyminen liittyi epäsuotuisaan ennusteeseen, kun taas kasvainkudoksen voimakas TIMP-2 -proteiinin ilmentyminen oli hyvän ennusteen merkki. Lisäksi kasvainkudoksen voimakkaan MMP-2- ja heikon TIMP-2 -proteiinien ilmentymisen yhdistelmän havaittiin liittyvän suurempaan syövästä johtuvaan kuolleisuuteen. MMP-2 -negatiivisten potilaiden eloonjäämisennuste oli paras, TIMP-2 -värjäystuloksesta riippumatta. Seerumin korkea TIMP-1 -pitoisuus oli merkittävä huonontuneen ennusteen merkki. Tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että kasvainkudoksessa esiintyvät MMP-2- ja TIMP-2 -proteiinit samoin kuin seerumin TIMP-1 -pitoisuus voivat ennustaa kohdunrungon syövän kliinistä käyttäytymistä. Kasvainkudoksessa esiintyvä MMP-2 -proteiini vaikuttaisi olevan merkittävin ennusteellinen tekijä, mutta tulosten varmistamiseksi tarvitaan lisää tutkimuksia suuremmilla potilasaineistoilla.