La détresse émotionnelle est souvent précurseur au développement des troubles psychologiques. La psychopathologie la plus fréquente dans le monde est la dépression et il a été estimé que d'ici quelques années, son impact économique sera supérieur à celle des maladies courantes telles que les maladies infectieuses et cardio-vasculaires. Des études ont démontré que le niveau de stress et d'anxiété sont des facteurs qui contribuent de façon significative au développement de la dépression et ce dès l'adolescence. L'objectif de cette thèse a été donc d'étudier les propriétés psychométriques de la version française de l'échelle Depression Anxiety Stress (DASS-21; Lovibond & Lovibond, 1995) pour son utilisation éventuelle à l'Île Maurice auprès des adolescents. L'étude de la validité de l'instrument comporte l'exploration de la validité de construit par le biais de la validité factorielle, l'étude de la cohérence interne et enfin par une analyse des validités convergente et divergente. La validité de construit de la DASS-21 a été renforcée puisque le fonctionnement différentiel des items en fonction du genre n'a pas été démontré. Enfin, il s'est avéré que le principal facteur de risque pour la survenue de la dépression chez les sujets mauriciens est le stress perçu (perception subjective de l'événement qualifié de stressant). / Depression is among the most common psychopathology for which treatment is sought in psychological and psychiatric practices and its impact at all levels including its economical outlay in the coming years has been estimated on a worldwide scale to surpass that of current illnesses such as infectious diseases and cardiovascular illnesses. Research has demonstrated that stress and anxiety levels, as early as in adolescence, are among factors that contribute to the development of depression. The aim of this research study is therefore to investigate the psychometric properties of the French Depression Anxiety Stress Scales (DASS-21; Lovibond & Lovibond, 1995) for its eventual use in the Mauritian adolescent population as a means to screen for depression, anxiety, and stress. Factor analyses were conducted on 1002 response sets and the three-factor structure of the DASS-21 was supported. Internal consistency was satisfactory and the scales demonstrated concurrent validity with other measures of depression, anxiety and stress. The construct validity of the scales was further strengthened with gender invariance. Finally, appraisal of stress was the psychological dimension which predicted best depression in the Mauritian adolescent population.

Les recherches qui se sont intéressées à l'étude du décrochage scolaire ont conduit à considérer l'abandon des études comme un processus qui s'inscrit à moyen ou long terme dans un parcours jalonné de nombreuses difficultés tant sur le plan personnel, que familial et scolaire (Ministère de l'Éducation nationale, 2012). Ces facteurs fragilisent la scolarité des élèves, en particulier celle des garçons qui montrent en général plus de problèmes d'adaptation à l'école que les filles (Royer, 2010). Plus récemment, les études prenant en considération les facteurs psychologiques ont mis en évidence la pertinence d'une approche préventive plus individualisée, ciblée sur l'expérience scolaire des élèves. L'objectif de cette thèse était d'analyser à partir d'une méthodologie quantitative l'influence de l'estime de soi, de la motivation scolaire et de la dépression sur le risque de décrochage scolaire auprès d'un échantillon de 265 élèves scolarisés au collège et au lycée dans des filières générales. Dans un premier temps, nous avons étudié ces facteurs en fonction du sexe et de l'âge des élèves en prenant en compte la complexité des dimensions étudiées (Gurtner, Gorga, Monnard et Ntamakiliro, 2001 ; Harter, 1988 ). Les résultats que nous avons obtenus vont dans le sens du regard généralement porté sur ces dimensions, à savoir que les filles sont plus motivées et plus engagées dans leur scolarité, qu'elles présentent plus d'états dépressifs, alors que les garçons ont une meilleure estime d'eux-mêmes. Ils montrent également que plus les élèves sont âgés, moins ils sont motivés et plus ils présentent de risque de décrochage scolaire. Dans un second temps, nous nous sommes intéressés à l'influence des ces facteurs sur le risque de décrochage scolaire. Nous avons notamment montré le rôle médiateur de la dépression dans le lien entretenu entre l'estime de soi dans le domaine de la moralité et des conduites et l'état d'anxiété envers les mathématiques et le français avec le risque de décrochage scolaire. Plus spécifiquement, nous avons pu mettre en évidence que ce rôle joué par la dépression était d'autant plus important concernant les garçons, faisant de la détresse psychologique un facteur de risque incontournable dans le processus d'abandon scolaire des adolescents (Quiroga, Janosz et Marcotte, 2006). Ce travail de thèse confirme l'importance de s'attacher aux facteurs de risque personnels dans la compréhension des processus pouvant conduire un élève à rompre le lien avec l'école. Il montre également que cette question est centrale pour les garçons puisque ces derniers montreraient plus de difficultés d'ordre psychologique les conduisant à présenter plus de risque de décrochage scolaire que les filles. / Research on school drop-out has led to consider early school leaving as a medium- or long-term process down a path marked with numerous difficulties, as much on a personal and family level as educational (French Ministry of Education, 2012). These factors make a student's school éducation vulnerable, particularly for boys who generally experience more difficulty adapting to school than girls do (Royer, 2010). More recently, studies including psychological factors have pointed out the relevance of a more personalised préventive approach, based on the student's own educational experience. The goal of this thesis was to analyse the influence of self-esteem, academic motivation and dépression on the risk of dropping out, using quantitative methods on a sample of 265 middle- and high-school students in the general sector. First of all, we studied the above factors of self-esteem, academic motivation and dépression in relation to the sex and age of the students, taking into account the complexity of these three dimensions (Gurtner, Gorga, Monnard et Ntamakiliro, 2001 ; Harter, 1988 ). The results obtained correspond to the commonly held viewpoint that girls are more motivated and committed to their education and manifest more dépressive states than boys, while boys have a higher self-esteem. The results also show that the older students are, the less they are motivated and therefore more likely to drop out. Secondly, we studied the influence of these factors on the risk of drop-out. In particular, we pointed out the mediating role of depression in the established link between self-esteem in the area of morality and behavior and that of a state of anxiety towards maths and French with a risk of dropping out. More specifically, the study revealed that this same role played by depression is even more determinant for boys, making psychological distress an essential risk factor in the process of teenage dropout (Quiroga, Janosz et Marcotte, 2006). The research and analysis carried out for this thesis confirm the importance of focusing on the personal risk factors in order to understand the process that could lead a student to disconnect from school. It also shows that these personal factors become the central question for boys, since unlike girls, they seem to demonstrate more difficulties of a psychological order, creating a higher risk of dropout.

Je m’intéresse à l’écologie évolutive et en particulier à l’évolution des systèmes de reproduction, à l’adaptation et aux interactions de ces deux processus. En effet, les modèles théoriques ainsi qu’un certain nombre d’observations en populations naturelles soulignent que le système de reproduction devrait avoir un effet majeur sur les processus évolutifs et démographiques en populations naturelles. Lors de ma thèse, j’aborde ces thèmes sous divers angles à partir d’une Brassicacée tolérante et hyper-accumulatrice aux métaux lourds, Noccaea caerulescens, et à partir de modèles théoriques. Dans un premier temps, je m’intéresse à la variation du système de reproduction en populations naturelles. Comment s’organisent les flux de gènes entre populations ou sous-populations, et entre individus d’une même population ? Je me suis particulièrement intéressée à l’influence de la pollution des sols sur le taux d’autofécondation chez N. caerulescens, aux flux de gènes entre populations vivant dans les mines et populations vivant sur des sols non contaminés, et à la structure à l’intérieur des populations. Afin de mieux comprendre les facteurs influençant le système de reproduction, j’ai ensuite testé l’effet de la densité en plantes sur le taux d’autofécondations en populations naturelles. Dans un second temps, je teste les interactions existant entre adaptation à des milieux potentiellement très toxiques et système de reproduction. Plus spécifiquement, je teste si la dépression de consanguinité dépend du niveau de stress que subissent les populations, en interaction avec l’histoire des pressions de sélection qu’on subies les populations par le passé. Enfin, à l’aide de simulations, j’étudie comment la variation interannuelle du système de reproduction peut influencer la probabilité d’adaptation de populations faisant face à un changement environnemental. / During my PhD, I focused on the evolution of mating system, adaptation and the mutual influences of both processes. I have been studying different aspects of this interaction using a hypertolerant, hyperaccumulator plant species, Noccaea caerulescens. This species grows on former mines and non-contaminated soils in Europe and in particularly in the Cévennes, and it is an excellent model to study the interaction of local adaptation in a heterogeneous environment and mating system. Firstly, I finely characterized N. caerulescens mating system in natural population, and see how metal pollution affects the variation of mating system in the Cévennes region. I showed that contrary to a couple of classical results (Antonovics 1968), in this system, metallicolous populations have lower self-fertilization rates than nonmetallicolous populations (article submitted). I then tested our best potential factor potentially explaining the variation of mating system in natural populations: plant density. In two different measures, with two different methods, density seems to have no or only a weak effect on self-fertilization rates in Noccaea caerulescens (article in prep). In a second project, I test the interaction between inbreeding depression, stress and the history of adaptation to a given environment using Noccaea caerulescens. Inbreeding depression is known to vary with environment and, sometimes, stress. Both experimental data (Long et al 2013) and theoretical models (Ronce et al 2009) stress the importance of the effect of the history of selection and adaptation in populations on the magnitude of inbreeding depression. Since we have populations of Noccaea caerulescens that are adapted to different levels of pollution, since different levels of pollution impose differential stress on the two ecotypes (strong polution is not good for nonmetallicolous plants) and since the species is self-compatible, this seems like an excellent system to test predictions on the interaction of inbreeding depression and mating system.

Le présent travail de thèse par articles visait à apporter sa contribution, d’une part à la compréhension des relations entre mouvements oculaires et vieillissement cognitif normal et pathologique, d’autre part à la caractérisation des modifications oculomotrices spécifiques à la maladie d’Alzheimer et à la dépression, deux pathologies parfois cliniquement difficiles à discriminer chez la personne âgée. À travers une série de quatre articles et une expérience non publiée, nous avons examiné les relations entre le déclin des capacités de contrôle cognitif associé au vieillissement normal et les modifications des paramètres des saccades oculaires liées à l’âge. Par ailleurs, nous avons également étudié précisément les caractéristiques de différents paramètres des saccades et leurs liens avec l’altération du contrôle cognitif dans la maladie d’Alzheimer. La comparaison directe des performances oculomotrices de patients atteints de la maladie d’Alzheimer et de patients âgés atteints de dépression a permis de différencier des caractéristiques oculomotrices spécifiques à la maladie d’Alzheimer de celles spécifiques à la dépression du sujet âgé. Enfin, nous avons pu mettre en évidence la spécificité de l’analyse visuelle des informations émotionnelles des visages chez des patients âgés souffrant de dépression.Dans l’ensemble, ces travaux ont montré une influence du déclin cognitif lié à l’âge, mais aussi de la dépression et de la maladie d’Alzheimer sur les performances oculomotrices. Le ralentissement du traitement de l’information semble avoir un impact sur les paramètres des saccades sur toutes les tâches proposées. La latence et le nombre de saccades erronées ont pu être associés aux capacités d’inhibition. Le nombre et le temps de correction des saccades corrigées étaient plutôt liés aux capacités de surveillance (monitoring) et de flexibilité cognitive. Les capacités de correction des saccades erronées dans la dépression étaient similaires à celles du vieillissement normal, mais altérées dans la maladie d’Alzheimer. La latence des saccades était par contre plus influencée par la dépression que par la maladie d’Alzheimer. De plus, le traitement des stimuli émotionnels a révélé des stratégies particulières chez les patients âgés atteints de dépression – un évitement des caractéristiques émotionnelles des visages, excepté pour la joie – qui pourraient être différentes de l’altération de la recherche visuelle retrouvée dans la maladie d’Alzheimer par des études antérieures. Que ce soit au travers des tâches de saccades ou d’exploration visuelle, les mouvements oculaires peuvent refléter les processus de contrôle cognitif et permettre de différencier la dépression de maladie d’Alzheimer. / This doctoral dissertation aimed at better characterizing the relations between eye movements and normal and pathological cognitive ageing on the one hand, and the oculomotor modifications related to Alzheimer's disease and depression – two pathologies sometimes clinically difficult to discriminate in the elderly person — on the other hand. Through a series of five experiments, we examined the relations between the decline of the cognitive control capacities associated with normal ageing and the age-related modifications of the ocular saccade parameters. In addition, we also precisely studied the characteristics of various saccade parameters and their relations with the deterioration of cognitive control, present in the Alzheimer's disease. The direct comparison of the oculomotor performances of patients suffering from the Alzheimer's disease and elderly patients suffering from depression allowed us to differentiate the oculomotor characteristics specific to the Alzheimer's disease from those specific to the depression. Lastly, we highlighted the specificity of the visual process of emotional faces among elderly patients suffering from depression.Globally, this work showed an influence of the cognitive decline related to the age, but also of the depression and Alzheimer's disease on the oculomotor performances. The information processing slowing seems to have an impact on the parameters of all the saccadic tasks. The latency and the number of erroneous saccades were associated with the inhibition capacities. The number and the time of correction of corrected saccades were rather related to the monitoring and flexibility abilities. The capacities of correction of erroneous saccades in depression were similar to those of normal ageing, but impaired in Alzheimer's disease. On the other hand, the saccade latency appears to be more impacted by depression than by Alzheimer's disease. Moreover, the emotional face processing revealed the presence of particular strategies among elderly patients suffering from depression – avoidance of the emotional facial features, except for happy faces – and which could be different from the alteration of the visual search previously found in Alzheimer's disease. Whether it be in saccade tasks or in visual exploration tasks, eye movements can reflect cognitive control and enable us to differentiate depression from Alzheimer’s disease.

La maladie de Huntington (HD) est une maladie génétique neurodégénérative qui touche environ 6000 personnes en France. Les manifestations psychiatriques sont une des composantes majeures des symptômes précoces de la pathologie. Ainsi, des épisodes dépressifs parfois associés à de l’anxiété généralisée sont communément observés au cours des stades pré-symptomatiques de la maladie. On connaît mal à l’heure actuelle les raisons de cette prévalence élevée. L'allèle responsable de la maladie code une protéine appelée huntingtine (HTT) dont l'expansion polyglutaminique (polyQ) en N-terminal est plus longue que dans la HTT non pathogénique. La huntingtine est impliquée dans diverses fonctions cellulaires et notamment dans le transport et l’expression d’un facteur neurotrophique, le Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF). Celui-ci est d’ailleurs connu pour son rôle dans la régulation des troubles de l’humeur, de la neurogénèse hippocampique chez l’adulte, ainsi que dans la réponse thérapeutique aux antidépresseurs. Nous avons émis l'hypothèse que la huntingtine, en plus de ses rôles connus dans le cortex et le striatum, puisse jouer également un rôle dans l'hippocampe. Ainsi, une altération du transport de BDNF dans l’hippocampe pourrait en partie expliquer les troubles de l’humeur observés chez les patients HD.Par une approche in vivo, en utilisant différents modèles de souris, nous avons ainsi démontré que la huntingtine stimule le trafic vésiculaire et la sécrétion de BDNF dans les neurones hippocampiques et que cette action peut être modulée par la mutation polyQ ou par le statut de phosphorylation de la protéine sur les sérines 1181 et 1201. Cela aboutit à des modifications des voies de signalisation (Akt, ERK, CREB) activées par le BDNF. Nous mettons également en évidence que la huntingtine sauvage est impliquée dans le soutien exercé par les neurones matures sur les nouveaux neurones, nécessaire à leur survie à long terme et à la formation d’une arborisation dendritique complexe. Le BDNF est l’intermédiaire idéal grâce à ses effets sur la neurogenèse hippocampique. Enfin, la huntingtine sauvage et ses formes mutées (polyQ et phosphorylation sur les sérines 1181 et 1201) sont impliquées dans le comportement anxio-dépressif des souris. / Huntington disease (HD) is a genetic neurodegenerative disorder that affects about 6,000 people in France. Psychiatric manifestations are an important component of the early symptoms of the disease. Indeed, depressive episodes sometimes associated with generalized anxiety are commonly observed during the pre-symptomatic stages of disease. Few information is available about the reasons for this high prevalence.The allele responsible for the disease encodes a protein called huntingtin (HTT) whose polyglutamine expansion (polyQ) in the N-terminal region is longer than in the non-pathogenic HTT. Huntingtin is involved in various cellular functions including the transport and the expression of a neurotrophic factor, the Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF). This factor is also known for its role in the regulation of mood, adult hippocampal neurogenesis, and in the therapeutic response to antidepressants.We hypothesized that huntingtin, in addition to its known roles in the cortex and striatum, may play a role in the hippocampus. Thus, an impaired transport of BDNF in the hippocampus could partly explain the mood disorders observed in HD patients.By an in vivo approach using different mouse models, we demonstrated that huntingtin stimulates vesicular trafficking and secretion of BDNF in hippocampal neurons and that this action may be modulated by the polyQ mutation or by the phosphorylation status of the protein on serines 1181 and 1201. These lead to changes in signaling pathways (Akt, ERK, CREB) activated by BDNF.We also demonstrate that normal huntingtin is involved in the support provided by mature neurons to new neurons for their long-term survival and the formation of a complex dendritic arborization. BDNF is the ideal candidate to mediate these effects on hippocampal neurogenesis. Finally, normal huntingtin and its mutated forms (polyQ and phosphorylated on serines 1181 and 1201) are involved in anxiety and depressive-like phenotype in mice.

Les pathologies dépressives se définissent par des symptômes hétérogènes qui incluent les troubles du sommeil comme facteur de comorbidité. La comorbidité des troubles du sommeil dans la dépression est habituellement marquée d’une diminution de sommeil lent, d’une augmentation de sommeil paradoxal et d’une fragmentation du sommeil, tant chez l’Homme qu’au sein des modèles animaux de la pathologie.Le premier objectif de ce travail expérimental a été de caractériser les troubles du sommeil suspectés dans un modèle animal de souris adultes rendues anxio/dépressives par l’administration chronique de corticostérone. Les résultats obtenus ont montré qu’une administration chronique de corticostérone induit une hypersomnie avec augmentation de sommeil lent, une diminution du sommeil paradoxal et une fragmentation des états de veille et de sommeil. La description du sommeil du modèle de souris CORT enrichit la classification actuelle en modélisant des troubles du sommeil atypiques présents chez près de 20% des sujets dépressifs. Le second objectif a été de corriger ces troubles du sommeil par l’administration chronique d’antidépresseurs classique (fluoxétine) et innovant (agomélatine). Si chacune des molécules antidépressives testées a révélé un effet bénéfique vis-à-vis de la somnolence des souris CORT, l’agomélatine a montré sa supériorité pour prévenir l’inhibition du sommeil paradoxal induite par la corticostérone et accentuée par la fluoxétine. / Depressive disorders are definded by heterogeneous symptoms that include sleep disorders such as comorbid condition. Comorbidity of sleep disorders in depression is usually marked by a decrease in NREM sleep, increased REM sleep and sleep fragmentation, both in humans and within animal models of the disease. The first aim of this experimental work was to characterize sleep problems suspected in an animal model of adult mice rendered anxio/depressive by chronic administration of corticosterone. The results showed that chronic administration of corticosterone induced hypersomnia with increased NREM sleep, decreased REM sleep and led to fragmented sleep/wake states. The description of the sleep cycle of the CORT mouse model of anxiety/depression enriches the current classification by modeling atypical sleep disorders present in nearly 20% of the depressed subjects. The second aim was to correct these sleep disorders by chronic administration of classical (fluoxetine) and innovative (agomelatine) antidepressants. If each antidepressant molecules tested showed a beneficial effect towards drowsiness of CORT-treated mice, agomelatine has shown its superiority to prevent the inhibition of REM sleep induced by chronic corticosterone which was enhanced by chronic fluoxetine treatment.

L'AVC est la seconde cause de décès et la première cause de handicaps acquis chez l’adulte dans le monde. Au cours des vingt dernières années le traitement en phase aigüe de l'AVC s’est considérablement amélioré. La mortalité post-AVC a alors commencé à diminuer et la proportion de patients survivants avec un handicap léger ou modéré a augmenté. Le suivi à long terme de ces patients a permis de mettre en évidence, chez une proportion importante d’entre-eux, la survenue d’une forte détresse psychologique. Ces troubles de l’humeur réduisent considérablement la qualité de vie post- AVC. La prise en charge principalement axée sur les déficits moteurs, sensoriels ou de langage, commence alors à s’orienter vers la prise en charge psychiatrique des patients. Ces complications restent cependant insuffisamment comprises et leur prise en charge demeure insatisfaisante. Dans ce contexte, l’objectif de ce travail de thèse a été de mieux décrire les troubles de l’humeur post-AVC et de mettre en évidence, grâce à des outils de mesure objectifs, l’existence de facteurs de risques de leur survenue. 91 patients ont été suivis durant un an et ont répondu à des évaluations cognitives, de l’humeur, du sommeil et/ou du langage. Les résultats obtenus ont permis d’identifier certaines variables impliquées dans la survenue ou l’évolution de certains troubles post-AVC, par exemple la fragmentation du sommeil avec l’apathie ou la prosodie affective avec la dépression. Les lésions cérébelleuses semblent également liées à la survenus des troubles de l’humeur post-AVC. Ces résultats s’inscrivent dans une dynamique de recherche de plus en plus importante concernant les troubles de l’humeur post-AVC. / Stroke is the second leading cause of death and the leading cause of acquired disability in adults worldwide. Over the last twenty years, treatment in the acute phase of stroke has improved considerably. As a result, post-stroke mortality began to decline and the proportion of surviving patients with mild or moderate disabilities has increased. The long-term monitoring of this category of patients allowed to highlight, in a significant proportion of them, the occurrence of high psychological distress. These mood disorders significantly reduce post-stroke quality of life and, therefore, the assumption that put primary emphasis on the motor deficits, sensory or language now begins to move towards the psychological care of patients. These complications are however still insufficiently understood and their management remains unsatisfactory.In this context, the objective of this PhD was to better describe these post-stroke mood disorders and highlight, through objective measurement tools, the existence of risk factors for their occurrence. 91 patients were followed during one year after stroke and were evaluated on cognitive assessments, mood state evaluation, sleep recording and language recording. The results allowed us to better understand the involvement of some variables in the occurrence or progression of some mood disorders, for example sleep fragmentation and post-stroke apathy or affective prosody and post-stroke depression. Cerebellar lesions also appear to be related to the occurrence of post-stroke mood disorders. These results are part of the increasing research on post-stroke mood disorders.

Les « maladies de l’âme » ont existé de tout temps et l’homme s’est employé à les nommer, à en rechercher les causes dans un déséquilibre organique, ou encore un mauvais usage de la raison qui le priverait de la félicité, celle-ci étant reconnue comme tranquillitas animi ou salut éternel. L’aspect le plus fécond de ce mal de vivre, d’un point de vue artistique et littéraire, repose sur le concept de mélancolie, tandis qu’aujourd’hui, sa forme diffuse en est la dépression. Lacan dans Télévision, décrivant cette dernière comme « une faute morale, comme s’exprimait Dante, voire Spinoza : un péché, ce qui veut dire une lâcheté morale », place la question sur un plan décidément éthique et incite à reconsidérer la subtile réflexion des Pères de l’Eglise et de Saint Thomas, concernant la relation entre péché et « maladie de l’âme », soit encore l’acédie dans ce contexte. Dante, cité explicitement par Lacan, et puis Pétrarque vivent et écrivent durant une période cruciale, qui voit coexister diverses conceptions médicales, philosophiques et artistiques de l’acédie, la mélancolie, l’aegritudo, toutes présentes dans leurs œuvres. Si Dante semble s’appuyer sur la conception médiévale de la maladie de l’âme, essentiellement engendrée par un usage incorrect de la raison et donc une perversion de l’amore di natura, Pétrarque reste, bien que de manière non déclarée, un poète « mélancolique », de fait : il souligne en premier lieu l’irréductible antagonisme entre savoir et félicité et puise dans l’ignorance et l’insatiable désir sa définition de l’essence de la nature humaine. Il fait de ce désir, incarné par la figure éternelle et inaccessible de Laura, la matière même de son chant. / “Maladies of the soul” have always existed, and so humanity seeks to define them and to find their cause and a cure. Over the course of time they have been given many names and their origin has been identified, at different times, in an organic imbalance or in a faulty use of reason, one that drives away happiness, identified in turn as tranquillitas animi or eternal salvation. The most fertile aspect of this malaise from the artistic and literary viewpoint consists in the concept of melancholy, while the form it most commonly takes today is depression. Lacan, defining the latter in Television as a moral failing, as Dante, and even Spinoza, said: a sin, which means a moral weakness, places the question on a declaredly ethical plane and prompts us to re-examine the penetrating reflection of the Fathers of the Church and St Thomas on the relationship between sin and ‘malady of the soul’, embodied, in this context, by sloth. Dante, cited explicitly by Lacan, and Petrarch both lived and wrote in a crucial era, in which different medical, philosophical and artistic conceptions of sloth, acedia, melancholy and aegritudo coexisted, and figured in their works. If Dante still appears bound to the mediaeval conception of the malady of the soul, stemming essentially from the faulty use of reason and thus from a perversion of the ‘love of nature’, Petrarch is, not declaredly, but in effect, a ‘melancholic’ poet: he was the first to point out the rift between knowledge and happiness, and to grasp that the essence of human nature lies in ignorance and in insatiable desire. And he makes this desire, embodied in the eternal and unattainable image of Laura, the subject of his poetry.

La stimulation transcrânienne par courant continu (tDCS) fait l'objet d'un regain d'intérêt par les communautés scientifique et médicale pour le traitement de diverses maladies psychiatriques, notamment la dépression majeure. Le but de ce travail de thèse est (i) de modéliser l'effet antidépresseur de la tDCS chez la souris saine afin d'identifier les paramètres de stimulation optimaux et de confirmer l'effet de type antidépresseur de la tDCS chez différents modèles murins de dépression et (ii) d'identifier certains des mécanismes d'action de la tDCS afin d'améliorer son utilisation et donc la prise en charge des patients. Nous avons montré que la tDCS induit un effet de type antidépresseur à long terme dans le test de nage forcée chez la souris saine, effet qui varie en intensité en fonction des paramètres de stimulation (nombre, durée, intensité et polarité de stimulation). La tDCS permet également de normaliser les comportements de type dépressifs observé chez les souris soumises à une exposition chronique à la corticostérone (hormone de stress) (modèle CORT), à des stress imprédictibles (modèle UCMS) ou à l'injection de LPS. L'analyse de l'expression du facteur de transcription précoce c-fos par immunohistochimie a permis de mettre en évidence que cet effet antidépresseur est associé à l'activation des neurones au sein de différentes structures impliquées dans la régulation émotionnelle et suggère la mise en place d'autres mécanismes (neuroplasticité?) lorsque la stimulation est répétée. De façon intéressante, la tDCS semble moduler la réponse inflammatoire induite par l'exposition chronique à des stress imprédictibles. En effet, la tDCS normalise les augmentations du nombre de cellules et des taux de globule blanc dans la rate, induites par la procédure d'UCMS et témoignant du déclanchement de la réponse inflammatoire. Ainsi ce travail participe à une meilleure compréhension des effets comportementaux de la tDCS et des phénomènes physiologiques les sous-tendant. / Transcranial direct current stimulation (tDCS) is a non-invasive method with increasing interest for the treatment of several brain disorders, such as major depression. Despite great enthusiasm and promising results, some studies report discrepant findings and no consensus exists for the clinical use of tDCS. The present work aims (i) to determine the most effective stimulation parameters to optimize antidepressant-like effect of tDCS in the forced-swim test in naïve mice and to evaluate the ability of tDCS to reverse depressive-like behaviors in different mouse models of depression, and (ii) to identify some of the mechanisms of action of tDCS to enhance our knowledge on this therapeutic strategy, and thus its clinical effects. We reported that tDCS induced long-lasting antidepressant-like effect, which varied as a function of stimulation settings including number, duration, intensity and polarity of stimulation. Interestingly, the present study also demonstrated that tDCS reduced depressive-like behaviors in different mouse models of depression (UCMS, chronic corticosterone exposure and acute LPS administration). Using cFos immunohistochemistry, we reported that behavioral outcomes induced by a single stimulation were associated with neuronal activation in several brain area involved in emotional regulation. Surprisingly, ten stimulations failed to modulate neuronal activation suggesting the development of other mechanisms behind the long-term effect of repeated tDCS, probably associated with plastic changes in the neuronal response. Interestingly, tDCS have the ability to reverse the UCMS-induced inflammatory response, particularly the number of cells and the polynuclear cell percentage in the spleen. This work brings new insights for a better understanding of the behavioral effects of tDCS and its underlying physiological processes.

Les neuropeptides tels que la vasopressine et l’ocytocine, hormis leurs actions périphériques bien connues, régulent de nombreuses fonctions cognitives et comportementales via une action centrale. Récemment, il a été démontré que la vasopressine régule, par le biais des récepteurs centraux V1A, V1B et OT de l’ocytocine, l’humeur, l’apprentissage et les désordres affectifs évoluant dans le système limbique. Néanmoins, les isoformes V1A et V1B restent les moins étudiées, souffrant d’un manque d’outils pharmacologiques sélectifs. Chez le rat, un modèle animal des plus utilisé en laboratoire, aucun agoniste de haute affinité sélectif du récepteur V1A n’a été caractérisé. De la même façon pour le récepteur V1B, nous manquons d’outils sélectifs permettant sa localisation dans le système nerveux central. D’où la nécessité de développer de nouvelles molécules sélectives pour répondre à ces besoins. Ceci nous a conduit, lors de ce travail de thèse, à privilégier deux axes de recherches ciblant : Le récepteur V1A.Cette partie concerne la caractérisation des propriétés pharmacologiques d’un nouveau composé, le FE 201874. Ce composé, dérivé du F-180 a été présenté comme un agoniste sélectif du récepteur V1A humain à courte durée de vie. Les résultats de cette étude ont confirmé que le FE 201874 est un très bon ligand sélectif V1B/V1A et V2/V1A vis à vis des expériences de liaison et peu sélectif OT/V1A, ce composé ayant une affinité non négligeable pour le récepteur OT. Son caractère, agoniste V1A et antagoniste OT lui confère une sélectivité complète V1A pour toute approche fonctionnelle. La validation des résultats s’est faite également par des approches ex vivo et in vivo qui ont confirmé le caractère agoniste sélectif du FE 201874. Notre étude a permis donc à la caractérisation du premier agoniste sélectif du récepteur V1A chez le rat. Ce peptide sélectif serait particulièrement utile pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques ou pour les études pharmacologiques ayant pour but de mieux comprendre les rôles centraux de ces récepteurs dans les pathologies comportementales et les pathologies liées au stress. Le récepteur V1B Cette partie concerne la caractérisation des propriétés pharmacologiques et de marquage de ligands fluorescents dérivés de la d[Leu4,Lys8]VP, le premier agoniste sélectif du récepteur V1B, en vue d’étudier la distribution centrale des récepteurs V1B chez le rat. Les résultats obtenus ont montré que les 3 analogues testés sont des agonistes sélectifs V1A/V1B et V2/V1B et peu si ce n’est pas sélectif OT/V1B. Leur capacité à marquer les récepteurs V1B en système hétérologue de culture cellulaire et en culture cellulaire primaire a également été évaluée, démontrant que ces ligands fluorescents représentent d’excellents outils pour le marquage et l’étude de la localisation des récepteurs V1B. Ces ligands ont ensuite été utilisés sur coupes fraiches de cerveau de rat pour l’étude de la distribution des récepteurs V1B centraux dans les régions impliquées dans les différents processus comportementaux. Plusieurs sites ont été détectés parmi lesquels l’hippocampe, du cortex, de l’amygdale, de l’hypothalamus le bulbe olfactif Enfin, en tenant compte de la nature agoniste de ces ligands fluorescents, l’activation de la voie MAP kinase au niveau des tranches cérébrale a été également mise en évidence. / Neuropeptides such as vasopressin and oxytocin, apart from their well-known peripheral actions, regulate many cognitive and behavioral functions via central action. Recently, it has been demonstrated that vasopressin regulates, through the central receptors V1A, V1B and OT of oxytocin, mood, learning and affective disorders evolving in the limbic system. Nevertheless, the V1A and V1B isoforms remain the least studied, suffering from a lack of selective pharmacological tools. In the rat, an animal model most used in the laboratory, no agonist of high selective affinity of the receptor V1A was characterized. In the same way for the V1B receptor, we lack selective tools allowing its localization in the central nervous system. Hence the need to develop new selective molecules to meet these needs. This led us, in this thesis, to focus on two axes of research aimed at