Par une approche analytique, cette étude en éthique clinique a examiné la problématique de la demande d’assistance médicalisée pour mourir formulée dans le cadre des soins de fin de vie. Partant du fait que cette demande sollicite les soignants dans leur savoir et leur savoir-faire, surtout dans leur savoir-être, cette étude rend d’abord compte d’un fait : bon gré mal gré l’interdit de l’euthanasie par la loi et la déontologie médicale, ainsi que le débat contradictoire à son sujet qui dure déjà voici quelques décennies, il arrive de temps à autres que les soignants œuvrant en soins de fin de vie, soient confrontés à une demande d’assistance médicalisée pour mourir. Cette demande qui émane de certaines personnes en fin de vie et / ou de leurs proches, est souvent source de malaise pour les soignants à l’endroit de qui elle crée des défis majeurs et fait naître des dilemmes éthiques importants. Plus particulièrement, cette demande interroge toujours la finalité même des soins de fin de vie : est-ce que l’aide pour mourir fait partie de ces soins ? En réponse à cette question difficile, cette démarche réflexive de soignant chercheur en éthique montre qu’il est difficile de donner une réponse binaire en forme de oui / non ; il est difficile de donner une réponse d’application universalisable, et de définir une généralisable conduite à tenir devant une telle demande, car chaque cas est singulier et unique à son genre. Cette étude montre prioritairement que l’humanisation de la mort est à la fois un enjeu éthique important et un défi majeur pour notre société où la vie des individus est médicalisée de la naissance à la mort. En conséquence, parce que la demande d’assistance médicalisée pour mourir sollicite les soignants dans leur savoir et leur savoir-faire, cette étude montre toute l’importance de la réflexivité et de la créativité que doivent développer les soignants pour apporter une réponse constructive à chaque demande : une réponse humanisant le mourir et la mort elle-même, c’est-à-dire une réponse qui soit, sur le plan éthique, raisonnable et cohérente, une réponse qui soit sur le plan humain, porteuse de sens. D’où, outre l’axiologie, cette démarche réflexive montre que l’interdisciplinarité, la sémantique, l’herméneutique et les grilles d’analyse en éthique, constituent des outils réflexifs efficaces pouvant mieux aider les soignants dans leur démarche. Sur quelles bases éthiques, les soignants doivent-ils examiner une demande d’assistance médicalisée pour mourir, demande qui se présente toujours sous la forme d’un dilemme éthique? Cette question renvoie entre autre au fait que cette demande sollicite profondément les soignants dans leur savoir-être en relation des soins de fin de vie. Aussi bonnes les unes que les autres, qu’on soit pour ou contre l’euthanasie, plusieurs stratégies et méthodes d’analyse sont proposées aux soignants pour la résolution des conflits des valeurs et des dilemmes éthiques. Mais, ce n’est pas sur cette voie-là que cette étude invite les soignants. C’est plutôt par leur réflexivité et leur créativité, enrichies principalement par leur humanisme, leur expérience de vie, leur intuition, et secondairement par les différentes méthodes d’analyse, que selon chaque contexte, les soignants par le souci permanent de bien faire qui les caractérisent, trouveront toujours par eux-mêmes ce qui convient de faire dans l’ici et maintenant de chaque demande. C’est pourquoi, devant une demande d’assistance médicalisée pour mourir qui leur est adressée dans le cadre des soins de fin de vie, cette démarche éthique invite donc les soignants à être « des cliniciens créatifs, des praticiens réflexifs» . C’est pour cette raison, sur le plan proprement dit de la réflexion éthique, cette étude fait apparaître les repères de l’éthique humaniste de fin de vie comme bases axiologiques sur lesquels les soignants peuvent construire une démarche crédible pour répondre au mieux à cette demande. L’éthique humaniste de fin de vie située dans le sillage de l’humanisme médical , où l’humain précède le médical, renvoie au fait qu’en soins de fin de vie où émerge une demande d’aide à la mort, entre le demandeur de cette aide et le soignant, tout doit être basé sur une confiante relation d’homme à homme, même si du côté du soignant, son savoir être dans cette relation est aussi enrichi par sa compétence, ses connaissances et son expérience ou son savoir-faire. Basée sur l’humanité du soignant dans la démarche de soins, l’éthique humaniste de fin de vie en tant que pratique réflexive émerge de la créativité éthique du soignant lui-même et de l’équipe autour de lui ; et cette éthique se situe entre interrogation et transgression, et se définit comme une éthique « du vide-de-sens-à-remplir » dans un profond souci humain de bien faire. Car, exclue l’indifférence à la demande de l’assistance médicalisée pour mourir, son acceptation ou son refus par le soignant, doit porter sur l’humanisation de la mort. Cette dernière étant fondamentalement définie par rapport à ce qui déshumanise la fin de vie. / In an analytical approach, this clinical ethics study analyzes the issue of medical assistance request in dying in the context of end-of-life care. Runner of the fact that this request seeks the healthcare professionals in their knowledge and their know-how as well as in their knowledge-being in relation of the end-of-life care, this study gives first account of a fact: like it or not the prohibition of voluntary euthanasia by law and ethics, and the controversial debate about it in the last few decades, healthcare professionals involved in end-of-life care every so often are faced with a request of medical assistance to die. The request from some dying patients and / or their relatives often causes discomfort for the healthcare professionals to the point that it creates challenges and raises significant ethical dilemmas. Specifically, this request always challenges the very purpose of end-of-life care: Is medical assistance to dying part of the end-of-life care? In response to this difficult question, my reflexive ethics as medical researcher shows that: it is difficult to give a binary response yes / no. It is difficult to answer by a universalized application and define a generalized course of action, because each case is singular and unique to its kind. Accordingly, this study demonstrates the importance of reflexivity and creativity to be developed by the healthcare professionals to respond constructively to every request: a response humanizing dying and death itself. Hence, because the request of the assistance provided with medical care to die seeks the healthcare professionals in their knowledge and their know-how, in addition to axiology, this reflexive approach shows that interdisciplinarity, semantics, hermeneutics and analysis grids in ethics are effective reflexive tools that can better assist healthcare professionals in their approach. On what ethical basis, the healthcare professionals have to consider a request of medical assistance to dying, request that always presents itself as an ethical dilemma? This question sends back among others to the fact that this request seeks the healthcare professionals in their knowledge-being in relation of the end of life care. Several strategies and analysis methods, all equally good, are available to healthcare professionals for the resolution of ethical dilemmas. However, this is not the perspective this study invites healthcare professionals to discuss. Rather, it is through their reflexivity and creativity, enriched mainly by their humanity, life experience, intuition, and secondly helped by the different methods, that, according to each context, healthcare professionals in their ongoing effort to do right, that characterizes them, always find by themselves what is best to do here and now for each request. That is why, in front of a request of the assistance provided with medical care to die which is sent to them within the framework of the care of the end of life, this ethical approach thus invites the healthcare professionals to be “creative clinicians, reflexive practitioners " . Also, that is why, in terms of ethical reflection, this study exposes the framework of the humanistic ethics in end-of-life issues as axiological foundations on which health care providers can build their approach to best meet the request of medical assistance to die that they may receive in the context of end-of-life care. The humanistic ethics in end-of-life issues studied in the context of medical humanism , in which human precedes medical, refers to the fact that end-of-life care from which emerges a request for assisted death, between the one requesting such an assistance and the healthcare professional, everything must be based on a trusting human relationship between two persons, even if on the healthcare professional’s side, his personal and practical skills in this relationship are also enriched by his competence, knowledge and experience. Based on the humanity of the healthcare professionals in the medical process, humanistic ethics of end of life as a reflexive practice emerges from the ethical creativity of the healthcare professional himself and the team around him. This ethics is between query and transgression, and is defined as an ethics "vide-de-sens-à-remplir" in a deep human desire to do right. For, excluding indifference towards the request of medical assistance to dying, its acceptance or its rejection by the healthcare professionals must be a reasoned response and meaningful to the person who makes the request, whoever he may be, the dying patient or his relatives, and for the caregiver himself.

Une diète faible en sodium donnée à des rates lors de la dernière semaine de gestation induit une diminution de l’expansion volumique, du diamètre des artères utérines et du poids des placentas comparativement à des rates témoins. Ces perturbations suggèrent une diminution de la perfusion placentaire affectant l’apport foetal en nutriments. Les ratons naissent avec une restriction de croissance intra-utérine (RCIU). Chez le foetus, le substrat énergétique cardiaque principal est le glucose via la glycolyse. À la naissance, la source principale d’énergie est l’utilisation des acides gras par la β-oxydation. Nous émettons l’hypothèse que dans ce modèle de RCIU, le coeur foetal répond à la diminution d’apport nutritionnel due à une atteinte maternelle en adaptant son métabolisme énergétique cardiaque à la baisse. Les rates gestantes (témoins et recevant la diète faible en sodium) sont sacrifiées au jour 22 de gestation (sur 23). Les coeurs foetaux sont prélevés afin de caractériser les protéines dites « limitantes » in vitro des voies de la glycolyse et de la β-oxydation. Les expressions protéiques de GLUT1, GLUT4, HK1, HK2, CPT2, CPT1β, cytochrome c, PFK1, PKM1/2, mesurées par immunobuvardage de type Western, sont similaires entre les coeurs des foetus RCIU et témoins, mâles et femelles. L’expression protéique de CPT1α est diminuée dans les coeurs des femelles RCIU seulement. Il n’existe aucune différence significative entre les différents groupes quant à l’activité enzymatique de PKM1/2. Nos résultats dressent un profil métabolique général suggérant que le sexe du foetus peut avoir un effet sur la réponse cardiaque foetale à une atteinte du volume sanguin maternel causée par la diète restreinte en sodium. Ce profil métabolique semble démontrer une atteinte du catabolisme des lipides. Afin de bien caractériser cette réponse du mécanisme énergétique, l’activité enzymatique des autres enzymes principales de la glycolyse (HK1, HK2, PFK1), le flux intra-mitochondrial d’acyl CoA à travers les CPTs ainsi que la quantité totale d’acétyl CoA devront être quantifiés. / A low sodium diet was given to pregnant rats during the last week of gestation. This diet diminished the maternal expansion of blood volume, the uterine arteries diameter, and placental weight, when compared to their controls. Together, these results suggest a lower placenta perfusion and a decreased output of nutrients to the fetus. The offspring of these pregnant rats were born with an intra-uterine growth retardation (IUGR). The fetal heart utilizes glucose through glycolysis as the major cardiac energy substrate. At birth, the principal source of energy switches to the oxidation of fatty acids, through β-oxydation. We hypothesized that within our IUGR model, the fetal heart could respond to a diminished nutritional intake due to the maternal input when a decreased cardiac energy metabolism was present. The pregnant rats of both groups (controls and on the low sodium diet) were sacrificed on day 22 of a 23 day gestation. The fetal hearts were then analyzed looking for signs of the limiting proteins glycolysis and β-oxidation. The GLUT1, GLUT4, HK1, HK2, CPT2, CPT1β, cytochrome c, PFK1, PKM1/2 proteins obtained through a Western immunoblot method were similar between the hearts of the IUGR and their control fetuses, whether they were male or female. The protein expression of CPT1α was lower only in female IUGR fetal hearts. There was no significant difference between the groups with respect to the enzymatic activity of PKM1/2. Our results suggest that the metabolic profile changes with regards to the fetus gender and could affect the fetal cardiac metabolism, due to a lower maternal blood flow caused by a sodium controlled diet, by diminishing its lipid metabolism and sparing glucose metabolism. To characterize the energy metabolism, the enzymatic activity of the other principal limiting enzymes glycolysis (HK1, HK2, PFK1), the intra-mitochondrial flux of acyl CoA through the CPTs and the total quantity of acetyl CoA must also be analyzed.

Une évaluation du nombre de symptômes d'hyperactivité-impulsivité et d'inattention a été faite sur 277 jumeaux au moyen d'une entrevue semi-structurée administré aux parents, basée sur une échelle validée et communément admise, et une tâche de pointage a été demandée à chacun d'eux. La tâche de pointage a été effectuée avec chaque main successivement vers une cible dont la position à 135° ou à 45° était déterminée aléatoirement. Les tracés ont été classés en trois catégories selon le type de la première correction volontaire qu'ils présentaient sur leurs profils cinématiques : absence de correction, correction de position, correction dynamique. Ce projet veut caractériser la relation entre le taux de chaque type de correction et le nombre de symptômes de TDAH chez une population d'enfants ne répondant majoritairement pas à un diagnostic clinique de TDAH. Il a été montré que la présence de corrections de position était fréquemment corrélée à la présence de symptômes d'hyperactivité-impulsivité, mais pas, ou rarement, de symptômes d'inattention. D'autre part, il a été aussi remarqué que le taux de correction augmentait significativement lorsque le mouvement de pointage était effectué de la main gauche, sans égard à la dominance manuelle du sujet. Le premier résultat n'était pas attendu, étant donné la littérature relativement épaisse montrant un lien entre l'inattention et les problèmes de coordination motrice. Le second résultat, par contre, laisse entendre que la différenciation fonctionnelle hémisphérique d'un point de vue de contrôle attentionnel, ou de la motricité de la main gauche, serait affectée par le TDAH. / Symptoms linked to ADHD were assessed on 277 twins according to the commonly recognized dimensions formed by hyperactivity-impulsivity and inattention. A semi-structured interview administered to parents was used for the assessment. Subjects were asked to perform a pointing task. Left and right hands were tested in turn, and to reach a target placed either at 135° or 45°. Order of appearance was randomly determined. All traces were categorized according to the first voluntary correction as shown in their kinematic profiles : no correction, position correction, and dynamic correction. This project proposes to characterize the link between each correction type frequency and hyperactivity-impulsivity and inattention symptoms. The population studied was mostly subclinical and did not reach ADHD diagnosis criteria. Position corrections were shown to be correlated quite reliably to hyperactivity- impulsivity symptoms, but not to inattention symptoms. Deficits were most reliably linked with left hand use. The first result was unexpected considering abundant literature confirming the link between inattention and fine motor deficits, but the second one is more in line with a less exploited hypothesis stating that hemispherical functional differentiation related to control of the hand, or control of attention is affected by ADHD. / L'intégralité de ce projet a été réalisé à l'aide de logiciels sous licence libre.

A partir de 1948 la société palestinienne est déstabilisée suite à la guerre qui voit la perte de la Palestine historique. La grande majorité des Palestiniens se retrouve dispersée dans les pays de la région et au-delà de la Méditerranée. Aussi l'élite ancienne construite à partir de fondements religieux, familiaux ou de richesses foncières se retrouve elle aussi expulsée de ses terres. Elle perd donc ses positions de privilèges, désemparée et désorientée, elle ne reviendra plus jamais au devant de la scène nationale palestinienne. Ce sont les hommes qui dirigeront la lutte pour la récupération de la Palestine de 1948, ensuite et à partir de 1967 contre l'occupation de la Cisjordanie et de la bande de Gaza (partie de la Palestine historique) d'abord sous forme de lutte armée ensuite par la diplomatie et la politique de négociations, qui deviennent les nouvelles figures sur la scène politique palestinienne. Ils sont originaires non de l'ancienne bourgeoisie religieuse et familiale mais de la classe moyenne des villes et des zones rurales qui vont recruter dans les camps de réfugiés les futurs combattants. Ce sont les nouveaux dirigeants. C'est un processus qui a commencé dès la moitié des années 1960 pour se consolider avec la création de partis et mouvements palestiniens opérant dans les divers pays d'accueil de la région. Cette nouvelle élite se conforme aux changements et aléas de la diplomatie internationale et d'un rapport de force inégal face à Israël tout au long du conflit israélo-palestinien. Pour comprendre l'évolution des élites palestiniennes il fallait donc adopter l'approche historique des événements et faits marquants touchant le peuple palestinien depuis 1948 jusqu'à l'après-Oslo (1993) ; vingt ans d'Autorité Nationale Palestinienne caractérisée par une souveraineté limitée aux principales villes de la Cisjordanie et de la bande de Gaza, au contraire de ce qu'avaient stipulé les Accords de 1993 : ceux-ci devaient progresser vers le statut définitif des Territoires occupés en 1967. C'est dans ces territoires occupés depuis 1967, en Cisjordanie et dans la bande de Gaza, que se situe donc notre terrain de recherche. À partir de 1993 les dirigeants rapatriés de l'exil formant les membres dirigeants de l'Autorité nationale, vont favoriser les initiatives de palestiniens, en particulier, les figures proéminentes des villes, dans la création d'établissements universitaires. Ceci est entrepris non seulement pour répondre aux besoins d'éducation d'une population jeune dans un acte de résilience face à l'occupation, mais aussi pour répondre aux exigences du projet de construction des institutions du futur Etat à l'intérieur des Territoires de 1967. De nouvelles compétences, de nouveaux savoir-faire devenaient nécessaires dans cette nouvelle situation du post-Oslo où, en parallèle à la lutte politique, l'enseignement supérieur devenait un enjeu vital pour l'existence de la société palestinienne dont l'ambition est d'avoir une place à part entière parmi les nations modernes du monde. D'autres figures émergeront à partir de ces universités pour former une nouvelle et différente élite qui gouvernera dans un contexte de règles démocratiques où le pouvoir ne sera pas exclusivement dans la main de quelques dirigeants. L'OLP, dès 1990, va créer une Université pour tous, l'Université Ouverte Al-Quds (l'UOQ), se basant sur le mode ouvert et à distance. C'était un choix devenu urgent pour surmonter les difficultés et les entraves qu'imposait l'occupation. L'UOQ connaîtra un grand succès comme en témoigne le nombre grossissant de ses inscrits dans un contexte de tension. Plus tard et malgré son offre limitée dans les disciplines d'études, elle va attirer les jeunes à la recherche d'un métier, les adultes pour poursuivre des études inachevées, les femmes pour la proximité de ses centres d'études.

No description available.

Depuis Aristote, l’idée de justice est assimilée à celle de distribution. Or, à quelle démarche pourrait correspondre la réalisation de la justice capabilitaire, définie comme égale possibilité, pour chacun(e), de poursuivre sa « liberté réelle » ? Certains écrits de Sen suggèrent, selon une perspective qui pourrait être qualifiée de « post-marxiste », qu’il s’agirait de pouvoir subvenir aux besoins des personnes ; et ce, aux échelles sociale et globale. Je propose deux concepts pour préciser une telle formule : celle de « besoins-libertés », indiquant les besoins dont dépend l’accomplissement de la liberté réelle, et celle d’« empêchements », désignant ce qui fait obstacle à cette même liberté. La justice en ressort liée à l’idée de production d’au moins trois façons : les limitations de liberté sont toujours produites par des facteurs structurels, dont certains mécanismes de la production globale ; les revendications des personnes et des groupes constituent des indicateurs importants de ces mêmes limitations, et contribuent à produire un développement humain « par le bas ». J’applique ce cadre théorique à la structure socio-économique de la région frontalière entre le Mexique et les États-Unis, en montrant qu’il repose sur la privation de liberté qu’il inflige tout particulièrement aux femmes. Les dynamiques responsables d’une telle « qualité de vie », y compris celles qui relèvent de la sphère économique, tombent donc de plein droit sous la critique philosophico-politique. / Ever since Aristotle, the idea of justice has been subsumed into the concept of distribution. Yet, what practice would correspond, from the point of view of capabilities, to the realization of justice, defined as the equal possibility, for all men and women, to pursue « real liberty » ? Certain of Sen’s writings would suggest, via a perspective that could be dubbed « post-Marxist », that it is essential to meet the needs of people, both at social and global levels. Specifying this notion, I propose two ideas : that of « needs-liberties », which reflects the needs that come about according to real liberty; and that of « impediments », representing that which poses obstacles to such liberty. Justice then comes to be relied to the idea of production in at least three ways : limitations to liberty are produced by structural factors, such as certain mechanisms of global production; the demands of people and groups constitute important indicators of these very limitations, and play a role in producing human development « from below » as it were. I apply this theoretical framework to the socioeconomic context of the border region between Mexico and the United States, demonstrating how it rely upon the deprivation of liberty, as it is particularly inflicted upon women. The dynamics responsible for such a « quality of life » including those relevant to the economic sphere, are logically placed under a politico-philosophic critique.

INTRODUCTION. Congenital diaphragmatic hernia (CDH) combines a congenital malformation of the diaphragm with lung hypoplasia, leading to severe respiratory distress and intractable pulmonary hypertension of the newborn. Despite advances in prenatal diagnosis and neonatal intensive care, CDH is associated with high mortality and devastating morbidities. In the absence of curative treatment, numerous prenatal therapies have been used experimentally with varying success. So far, only fetal tracheal occlusion has been tested in clinical trials, but the consequences for the human lung are poorly known. AIMS. To further characterize the rabbit model of CDH, which was subsequently used to assess the effects of prenatal therapies on airway and pulmonary vascular development, including tracheal occlusion, and two novel approaches, perfluorooctylbromide and an activator of soluble guanylate cyclase (BAY 41–2272), which were given through tracheal instillation.METHODS. After a diaphragmatic incision during the pseudoglandular stage, fetal rabbits were randomized against placebo/sham operation during the saccular stage for tracheal occlusion, perfluorocarbon or BAY 41–2272. At term operated fetuses and controls were subject to evaluation of lung mechanics and/or hemodynamics as well as postmortem lung analyses. Human fetal and neonatal lung tissue, including controls and CDH with tracheal occlusion or expectant management, was analyzed histologically and biochemically.RESULTS. The rabbit model of CDH was characterized by reduced lung volumes and impaired compliance, disorders of elastin deposition within alveolar walls, and downregulation of elastogenesis-related genes. Moreover, this model reproduced features of pulmonary hypertension, including high right ventricular pressure and level of N-terminal-pro-B type natriuretic peptide, remodeling of pulmonary arterioles, decreased alveolar capillary density, and downregulation of vasodilation-related genes. In the rabbit model, lung distension caused by tracheal occlusion improved alveolar formation and elastogenesis, yet without correction of lung mechanical parameters. Tracheal occlusion increased also the expression of other extracellular matrix components, which reflected myofibroblast activity, and reduced the transcription of surfactant-associated proteins. Human neonatal lungs exposed to fetal tracheal occlusion displayed alveolar deposits of collagen and myofibroblasts. In human CDH as well as in the rabbit model of CDH, tracheal occlusion enhanced the pulmonary expression of transforming growth factor-β (TGFβ) and Rho kinase−associated proteins to the detriment of activation of SMAD2/3, which is normally detected in human lungs with advancing gestation. As an alternative to tracheal occlusion, pulmonary distension by perfluorocarbon in the fetal rabbit model of CDH improved lung mechanics and alveolar elastogenesis without transcriptional changes in extracellular matrix, surfactant protein genes or TGFβ. Finally, intratracheal instillation of BAY 41–2272 in the rabbit fetuses with CDH improved hemodynamics, reduced medial hypertrophy of pulmonary arterioles, and increased capillary bed formation by stimulating endothelial cell proliferation.CONCLUSIONS. In the fetal rabbit model of CDH, poor lung function after tracheal occlusion is compatible with activation of TGFβ and imbalance in extracellular matrix and epithelial homeostasis. In human CDH newborns treated by fetal tracheal occlusion, changes in the pulmonary interstitium and impaired TGFβ signaling raise the question of disturbances of postnatal lung development induced by tracheal occlusion. As potential alternatives to tracheal occlusion, prenatal perfluorocarbon improves lung hypoplasia, whereas prenatal BAY 41–2272 attenuates pulmonary hypertension. / Doctorat en Sciences médicales (Médecine) / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Movement is a prerequisite for normal fetal development and growth. Intrauterine movement restrictions cause a broad spectrum of disorders in which the unifying feature is a reduction or lack of fetal movement, giving rise to the term fetal akinesia deformations sequence (FADS [OMIM 208150]). FADS corresponds to a clinically and genetically heterogeneous constellation of properties and is characterized by multiple joint contractures, facial abnormalities, and lung hypoplasia as a result of the decreased in utero movement of the fetuses. Affected babies are often prematurely and stillborn, and those born alive typically die within minutes or hours after birth. The genetic causes for this fatal disorder are ill-defined as a genetic diagnosis is rarely executed, but mutations in three genes, namely RAPSN, DOK7, and MUSK, as well as in the subunits of the muscular nicotinic acetylcholine receptor (AChR) have been described. These mutations are thought to affect neuromuscular junctions, although this has not been proven experimentally.The nucleoporin NUP88 is a constituent of the nuclear pore complex (NPC), the gate for all trafficking between the nucleus and the cytoplasm. NUP88 resides on both the cytoplasmic and the nuclear side of NPCs, and it is found in two distinct subcomplexes. It associates with NUP214 and NUP62 on the cytoplasmic face, while on the nuclear side NUP88 binds NUP98 and the intermediate filament protein lamin A. The NUP88-NUP214-NUP62 complex plays an essential role in the nuclear export of a subset of proteins and pre-ribosomes, which is mediated by the nuclear export receptor CRM1. NUP88 in particular somewhat participates in the nuclear export of NF-κB proteins in a CRM1-dependent manner. Moreover, NUP88 is frequently overexpressed in a variety of human cancers, and its role in cancer appears linked to the deregulation of the anaphase-promoting complex. Here, we report the first Mendelian disorders caused by mutations in NUP88 and with that the first lethal developmental human disease due to mutations in a nuclear pore component. We demonstrate that biallelic mutations in NUP88 are likely to cause fetal akinesia of the Pena-Shokeir subtype. We confirm in zebrafish that loss of NUP88 impairs movement and the mutations identified in the affected individuals resemble a loss-of-function phenotype. We show that loss of NUP88 affects expression and localization of rapsyn, the protein encoded by RAPSN, in human and mouse cell lines, and patient samples. Consistent with altered rapsyn, AChR clustering and neuromuscular junction formation in zebrafish are abnormal. We therefore propose that defective NUP88 function cause FADS by affecting neuromuscular junction formation.Keywords: Nuclear pore complex, NUP88, Fetal Akinesia Deformation Sequence, rapsyn, acetylcholine receptor clustering, synaptic transmission, fetal development, inherited developmental disorder. / Doctorat en Sciences / info:eu-repo/semantics/nonPublished

No description available.

No description available.