Cette thèse porte sur l’évolution existentielle du couple et du triangle amoureux dans trois pays (France, Belgique, Italie) de l’Europe des années 1929-1967, le corpus étant : "La femme partagée" de Franz Hellens, "L’Invitée" et "La femme rompue" de Simone de Beauvoir, "Jules et Jim" d’Henri-Pierre Roché et "L’Ennui" d’Alberto Moravia. Ces textes proposent une analyse similaire de la thématique de l’amour, qui se caractérise par la rupture affective et l’expérience de la triangularité. Outre le fait que les relations amoureuses sont toujours riches en contenu en dépit des conditions historiques, économiques et sociales des personnages, à l’intérieur du corpus se regroupent des textes qui ouvrent espace d’accueil au couple provenant de milieux géographiques et culturels différents. L’objet de cette recherche est d’identifier, à travers trois cultures (française, belge, italienne), des modèles existentiels similaires, sous le rapport des relations amoureuses qui brisent les canons et font l’expérience de la déchirure. Notre lecture converge vers l’observation de la façon dont les personnages impliqués dans un enchevêtrement sentimental inextricable gèrent leur situation. À notre avis, c’est le traitement du réseau thématique de la tierceté qui représente le fil conducteur du corpus ; une même vision du parcours amoureux, de l’euphorie à l’échec, est envisagée par les quatre auteurs. Les grandes questions autour desquelles s’articule cette thèse sont donc : la structuration du couple, la relation triangulaire entamée comme tentative de salut et la faillite de cette relation, tout comme du couple. / This thesis deals with the existential evolution of the couple and of the love triangle in three countries (France, Belgium, Italy) of the Europe of 1929-1967, the being the following: "La femme partagée" [One woman, two love affairs] by Franz Hellens, "L’Invitée" [She came to stay] and "La femme rompue" [The woman distroyed] by Simone de Beauvoir, "Jules et Jim" [Jules and Jim] by Henri-Pierre Roché şi "L’Ennui" [The Empty Canvas] by Alberto Moravia. These texts propose a similar analysis of the love theme, which is characterized by the affective separation and the experience of a love triangle. Besides the fact that the love affairs are always complex despite the historical, economical and social conditions of the characters, the corpus contains texts in the middle of which there are couples from different geographical and cultural surroundings.The aim of this research is that of identifying, in the framework of three cultures (French, Belgium, Italian), the similar existential patterns, regarding the love relationships which ignore the cannons and acknowledge the experience of breaking out. Our reading is focused on observing the way in which the characters involved in an inextricable sentimental story deal with their situation. In our opinion, the way in which the thematic network of thirdiness is treated represents the leading thread of the corpus; a similar view of the love story, from euphoria to failure, is presented by the four authors. The great questions around which this thesis is centered are the following: the structure of the couple, the triangular relationship viewed as an attempt of salvation and the failure of both relationship and couple. The ultimate aim of the present study is the thematic approach of binary and triangular relationships. On a whole, our working hypothesis favours the following on a psychological, social and lexical plan the carrying out of the love affairs in the texts that constitute the corpus.

A atorvastatina é um dos principais fármacos hipolipemiantes da classe das estatinas, sendo atualmente, prescrita mundialmente para a redução de doenças cardiovasculares. Trata-se de um potente inibidor da enzima HMG – CoA redutase, limitando a síntese de colesterol e triglicerídeos. Mesmo sendo comercializada há praticamente 15 anos, os comprimidos revestidos de atorvastatina não estão inclusos em nenhuma farmacopéia ou compendio oficial, tendo somente uma sugestão de condição para o teste de dissolução proposto pelo FDA. Com base na sua classificação biofarmacêutica e por se tratar de um fármaco muito pouco solúvel em água, a atorvastatina torna-se um possível candidato ao desenvolvimento de um método de dissolução baseado em uma correlação in vivo/in vitro. Deste modo, buscou-se desenvolver um método de dissolução associado a dados in vivo para comprimidos de atorvastatina. Avaliou-se a solubilidade do fármaco em diferentes meios, o tipo de aparato e a velocidade de agitação. As condições selecionadas foram: equipamento pá a 50 rpm e 900 mL do meio tampão fosfato de potássio pH 6,0. O método de dissolução foi validado utilizando CLAE e espectrofotometria no UV para quantificação do fármaco dissolvido. As condições de dissolução também foram avaliadas quanto ao seu poder discriminativo, empregando-se comprimidos de dois diferentes lotes pilotos de atorvastatina e do produto referência, apresentando resultado satisfatório. Foi necessário a utilização de um fator de escala de tempo, para associar os valores de fração absorvida e fração dissolvida do fármaco, podendo se construir, então, uma correlação in vivo/ in vitro nível A, com coeficiente de correlação de 0,9840 para o produto referência e 0,9845 para o piloto B. Sendo assim, o teste de dissolução proposto pode ser utilizado como método discriminativo de controle de qualidade para avaliar o perfil de dissolução da atorvastatina comprimido, bem como no desenvolvimento de novas formulações. / Atorvastatin is a major class of lipid-lowering drugs statins, being the most widely prescribed drug in the world to reduce cardiovascular disease. It is a potent inhibitor of HMG - CoA reductase limiting the synthesis of cholesterol and triglycerides. It was approved for use by FDA in 1996 and released in the Brazilian market in 1998. Although marketed for almost 15 years, atorvastatin coated tablet is not included in any compendium official or pharmacopoeia, with only, a condition described by the FDA for the dissolution test. Based on its biopharmaceutical classification and due the very slightly soluble drug in water, atorvastatin becomes a likely candidate for the development of a dissolution test based on in vivo in/vitro correlation. Thus, aimed to develop a dissolution method of atorvastatin tablets associated with in vivo data. The solubility of the drug in different media, the type of apparatus and stirring speed were evaluated. The conditions used were: Equipment paddle at 50 rpm and 900 ml of dissolution medium containing potassium phosphate buffer pH 6.0. The dissolution method was validated using HPLC and UV spectrophotometric for the quantification of the drug dissolved. The dissolution conditions were also evaluated for their discriminative power, using two different pilot batches of atorvastatin tablets and the reference product, presenting satisfactory results. It was necessary to use a scale factor of time, to associated the values of absorbed fraction and dissolved fraction of the drug, which can be built, a correlation in vivo/ in vitro level A, with a correlation coefficient of 0.9840 for the reference product and 0.9845 for the pilot B, respectively. Therefore, the dissolution test proposed can be used as method of discriminating the quality control, and in the development of the new formulations.

Made available in DSpace on 2016-04-26T20:19:33Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Mario Alberto Konrad.pdf: 1584135 bytes, checksum: ccdcfca1ae51dd78ae05c01a72fd724f (MD5) Previous issue date: 2010-11-16 / The argument put forward is the only non-judicial divorce, procedure, therefore, required when one or both spouses wish to end the marriage. Excluding the Judiciary of the extinction of marriage, although it may be asked the judiciary to define the effects of reflections, as a guard and feed the children, maintenance between spouses, use the name and division of property. The existence of children unable extrajudicial not prevent the dissolution of marriage, though in that case, be subject to approval by the Public Prosecutor of the agreement regarding the custody of parents and food to children, any court decision, if not preserved their interests. In this respect, helped the Portuguese civil law. Natural consequence is the separation between the end of the bond and its effects. Except as regards the interests of the children unable unavailable, all other details are available on the likes of rights, whereby the divorciandos deliberate on them freely, without government intervention. Failing agreement, however, the ruling may be sought even after the termination of the bond. Plays an important role in assisting in setting these mediation effects, optional tool for use by spouses. The thesis also bolsters the amended wording of § 6 of art. 226 of the Federal Constitution under the First Amendment 66. The change eliminated the separation and the discussion of the blame for ending the marriage, and removed the time limits for obtaining divorce. Facilitated, therefore, the extinction of the marriage bond. On that path, plus the experience of consensual divorce out of court, introduced by Law 11.441/2007, is the proposal for mandatory extra-judicial divorce, as facilitator of the extinction of marriage, merely by exercising the right of the spouse of potestative no longer want to stay married and against which no defense possible, ie there dispute. The rapid dissolution of the marital bond via registry, and relieve the Judiciary, it is shown in accordance with the constitutional principles of human dignity and freedom, among others, and releases the spouses to form a new family of marriage / A tese sustentada é a do divórcio exclusivamente extrajudicial, procedimento, portanto, obrigatório quando um ou ambos os cônjuges pretendam o fim do casamento. Exclui o Poder Judiciário da extinção do vínculo matrimonial, embora possa ser requisitado o Judiciário para a definição dos efeitos reflexos, como guarda e alimentos aos filhos, alimentos entre cônjuges, uso do nome e partilha dos bens. A existência de filhos incapazes não impede a dissolução extrajudicial do casamento, ainda que, nesse caso, fique condicionada à aprovação pelo Ministério Público do acordo dos pais quanto à guarda e alimentos aos filhos, com eventual decisão judicial, se não preservados seus interesses. A esse respeito, contribuiu a legislação civil portuguesa. Consequência natural é a dissociação entre o término do vínculo e seus efeitos. Salvo quanto aos interesses indisponíveis dos filhos incapazes, os demais aspectos encontram-se na seara dos direitos disponíveis, podendo os divorciandos sobre eles livremente deliberar, sem necessidade da intervenção estatal. Na falta de acordo, contudo, a decisão judicial poderá ser buscada mesmo após a extinção do vínculo. Assume importante papel de auxílio na fixação desses efeitos a mediação, instrumento de utilização opcional pelos cônjuges. A tese também se ampara na redação alterada do § 6° do art. 226 da Constituição Federal por força da Emenda n. 66. A mudança eliminou a separação e a discussão da culpa pelo fim do casamento, bem como suprimiu os prazos para obtenção do divórcio. Facilitou, portanto, a extinção do vínculo matrimonial. Nessa vereda, somada à experiência do divórcio consensual extrajudicial, introduzido pela Lei n. 11.441/2007, encontra-se a proposta de divórcio extrajudicial obrigatório, como instrumento facilitador da extinção do matrimônio, pelo simples exercício do direito potestativo do cônjuge de não mais querer continuar casado e contra o qual não há contestação possível, ou seja, não há litígio. A rápida dissolução do vínculo conjugal via cartório, além de desonerar o Poder Judiciário, mostra-se de acordo com os princípios constitucionais da dignidade da pessoa humana e da liberdade, dentre outros, bem como libera o cônjuge para constituir nova família matrimonial

Marine diatoms are the dominant primary producers in coastal and shelf regions, and contribute to about 20% of the annual photosynthesis on Earth. Diatoms also exert a major control on the marine silicon (Si) cycle through the formation of biogenic silica (bSiO2). Continental shelves account for half of the total marine area in the Arctic, yet our knowledge of the cycling of Si for this critically climate-impacted region is limited. The overall objective of this thesis was to improve our understanding of marine bSiO2 dynamics and Si cycling in marine Arctic and Subarctic ecosystems using novel techniques. Phytoplankton and nutrient observations, including dissolved and particulate silica concentrations, are presented from a period of ten years within five biological ‘hotspots’ in the Bering and Chukchi Seas. The first measurements of bSiO2 production and dissolution rates are also presented from a period of four years at the same sites. Results from this work show that (i) although interannual variability is high, diatoms are responsible for most of the high primary productivity in the Bering and Chukchi Seas, (ii) bSiO2 is primarily re-dissolved within the euphotic zone rather than exported, and (iii) phytoplankton phenology and marine Si cycling are affected by short-term climatic changes in this region. We also present the first measurements of bSiO2 production rates along a transect from the Canadian Arctic Archipelago (CAA), through Baffin Bay and into the Labrador Sea. We show that diatoms are both abundant and productive throughout these regions in summer, despite widespread Si limitation in the low-nutrient surface waters. Finally, we also investigated the natural variations in the Si isotopic composition of silicic acid (30Si(OH)4). On a transect through the Bering and Chukchi Seas, Canada Basin and CAA, and finally to Baffin Bay and the Labrador Sea, we found that δ30Si(OH)4 signals reflect water mass composition, the dissolution of bSiO2 throughout the water column, and the biological utilization of Si in surface waters. Ultimately, this work provides insight into the processes controlling marine Si cycling within the Arctic and its links to the global marine Si cycle and other biogeochemical cycles. / Graduate / 2020-03-13

O objetivo da presente pesquisa consiste em identificar feições macro e micromorfológicas (em escala de campo e do microscópio óptico, respectivamente) e evidências analíticas (parâmetros físicos e químicos) que indiquem possíveis mecanismos de translocações, perdas e acumulações de matéria no interior da cobertura pedológica, possivelmente responsáveis pela modificação do modelado em um transecto localizado na região de São Pedro (SP). O transecto estudado, denominado Espraiado, subdivide-se em 5 segmentos: segmento superior, segmento médio e segmentos inferiores a, b e c. O segmento superior apresenta baixas declividades e presença do Neossolo Quarzarênico, solo espesso e arenoso caracterizado pela sequência vertical de horizontes A, AE, E com bandas e C-1. O segmento médio apresenta declividades comparativamente médias e presença dos Argissolos Amarelo e Acinzentado, caracterizados pela espessura menor que a do Neossolo Quartzarênico e pela sequência de horizontes A, AE, E com bandas, Bt, C-2 e C-3. Os segmentos inferiores possuem as maiores declividades e solos com a maior presença de argila e a menor espessura do transecto: Cambissolo Háplico, com sequência de horizontes A, ABi, Bi, C-2 e C-3; e Neossolo Litólico, com sequência de horizontes A, C-2 e C-3. As feições identificadas, principalmente macro e micromorfológicas, indicam a ocorrência de processos químicos e mecânicos no interior da cobertura pedológica, desencadeados principalmente pela circulação da água no interior dos solos e responsáveis pela redistribuição e/ou remoção de material em todo o transecto. No Neossolo Quartzarênico, onde há provavelmente maior infiltração de água e dominância do fluxo interno vertical, foi encontrada maior presença das seguintes feições: bandas e interbandas, interpretadas como evidências de-iluviação de plasma; golfos nas partículas de quartzo, interpretados como evidências de dissolução de sílica; e feições relacionadas ao fenômeno de plasma infusion, o qual provoca a desintegração das partículas de areia em partículas menores. Nos Argissolos (Amarelo e Acinzentado) e no Cambissolo Háplico, onde há menor infiltração de água e provavelmente maior presença de fluxo interno lateral, estas feições aparecem em menor quantidade, mas dominam outras, tais como: bandas e interbandas, provavelmente associadas à perda de de plasma do horizonte subjacente; oríficos e concavidades superficiais provavelmente associados ao processo de piping, mosqueamentos que indicam processos de hidromorfia e, portanto, maior mobilidade do ferro reduzido, e feições relacionadas à mobilização de plasma e esqueleto nos macroporos. As únicas feições encontradas que indicam a deposição ou precipitação de elementos no sistema foram as bandas do Neossolo Quartzarênico (as quais indicam simultaneamente perda de matéria), e as denominadas “superfícies duplas" das partículas de quartzo. Desta forma, parece que a cobertura pedológica do transecto Espraiado caracteriza-se principalmente pela perda generalizada de matéria, provavelmente associada a uma perda de volume dos solos e a um rebaixamento do modelado local, assim como descrito em outras áreas tropicais. Assim, os resultados apresentados estão em desacordo com a idéia de oposição entre os processos pedogenéticos e morfogenéticos, comumente presente na visão tradicional das relações solo-relevo, uma vez que os processos deduzidos são possivelmente responsáveis não apenas por mudanças de características morfológicas da cobertura pedológica, mas também por mudanças no modelado. Além disto, a presença destes processos na área estudada parece estar de acordo com os princípios da teoria de etchplanação. / The objective of this research is to identify macro and micromorphological features (field and and optical microscopic scale, respectively) and analitycal evidences (physical and chemical parameters), indicative of translocations, losses and acumulations mechanisms inside the soils, that probably leads to changes in the form of a transect, localized in São Pedro region, São Paulo State, Brazil. The studied transect, called Espraiado, is divided into five segments: superior segment, medium segment and a, b and c inferior segments. The superior segment presents low slope angles and presence of quartz sand, that is a deep soil characterized of the vertical sequence of A, AE, E (with bands) and C-1 horizons. The medium segment has moderate slope angles and the presence of podzolic soils, that are shallower than quartz sand soil and follow vertical sequence of horizons: A, AE, E (with bands), Bt, C-2 and C-3. The inferior segments have the highest slope angles and soils with the highest clay content and the lowest thickness of the transect: cambic soil, that has vertical sequence of A, ABi, Bi, C-2 and C-3 horizons; or A, C-2 and C-3 horizons. The identified macro and micromorphological features suggest the occurrence of chemical and mechanical processes inside the pedological cover, mainly triggered for water circulation in soils. These processes are probably responsible for material translocation and/or remotion in the whole transect. In quartz sand soil, where there are probably high water infiltration rates and dominant internal vertical flux, there are the great amounts of the follow features: bands/interband, interpreted as plasma e-illuviation evidences, embayed quartz particles, interpreted as silica dissolution evidences, and plasma infusion, a phenomenon that leads to the desintegration of sand-sized particles and the formation of silt-sized particles. In podzolic and cambic soils ,where there are probably lower water infiltration rates soils and dominant internal lateral flux, there are fewer of these features and dominance of others, like bands/interbands probably related to plasma losses; holes and concavities probably related to piping processes, motlles suggesting hydromorfic processes that induce the mobility of reduced Fe, and features associated to plasma and skeleton mobility in macropores. Only two features suggest deposition or precipitation of elements in the soil system: bands, mainly in quartz sand soil, and the “double surfaces" of the quartz particles. It seems that pedological cover of the Espraiado transect is mainly characterized by general losses that lead to soil volume loss and landsurface lowering, as described in other tropical areas. Therefore, the presented results disagree with the opposition idea of pedogenetic and morphogenetic processes, presented in traditional views of soil-landforms relationships, since the deduced processes in this research are probably responsible for both soil and landform changes. Furthermore, the presence of the identified chemical processes in Espraiado transect appear to conform to concepts of etchplanation.

Les principaux objectifs étaient d'évaluer la stabilité de l'environnement des scories métallurgiques de Cu résultant de différentes périodes d'activités industrielles et de différentes technologies de fusion. Parmi les scories étudiées, on retrouve: les scories historiques cristallines (SH) ainsi que modernes: les scories de four vertical (SFS), les scories granulées (GS) et les scories de plomb (LS). Les différentes approches adoptées dans ce travail de thèse ont tenu compte de: i) la composition chimique et la phase minérale des scories, ii) la sensibilité à la lixiviation des scories sous l’exposition à différentes conditions de pH en mode statique, iii) l’altération des scories sous exposition aux acides organiques couramment trouvés dans l'environnement du sol, iv ) la bio-altération des scories par les bactéries (Pseudomonas aeruginosa) et v) l’application future de la récupération des métaux provenant des scories étudiées en mettant en œuvre la méthode de lixiviation biologique. Résultats cruciaux: Les résultats des tests de lixiviation dépendant du pH ont montré une libération de métal plus élevée dans des conditions fortement acides (pH 2 et 4), alors que la lixiviation dans des conditions alcalines (pH 10.5) était moins importante pour toutes les scories analysées. L'effet de l’altération par le sol a été démontré, la dissolution des scories est notamment sensible à la présence d'exsudats racinaires artificiels (ARE), d’acides humiques (HA) et d’acides fulviques (FA), la contribution des ARE étant la plus forte. Selon les données recueillies, la dissolution relative des scories est strictement liée à leurs caractéristiques (composition chimique et minéralogique) en fonction des différentes conditions étudiées. L'étude concernant l’effet de l’altération biologique a révélé que Pseudomonas aeruginosa améliore considérablement la libération des éléments majeurs (Si et Fe) et métalliques (Cu, Zn, Pb) par rapport aux effets des facteurs abiotiques, indépendamment de la chimie et de la structure des scories. En outre, une récupération élevée (jusqu'à 90%) des métaux (Cu, Zn, Fe) pourrait être obtenue grâce à la lixiviation avec Acidithiobacillus thiooxidans dans des conditions de laboratoire. Conclusions générales : La stabilité des scories dans l'environnement dépend à la fois des caractéristiques chimiques et de la minéralogie. Cependant, les phases minérales hébergeant les métaux sont les facteurs les plus déterminants concernant l'intensité de la lixiviation des métaux. Pour cette raison, l'examen individuel du comportement des scories est important pour empêcher la contamination de l'environnement et devrait être considéré comme une priorité pour la gestion durable des scories. L’optimisation des paramètres de fonctionnement pour le biolessivage et le développement de la technologie à l'échelle industrielle pourrait permettre une bien meilleure gestion (voir l’exploitation) des scories métallurgiques de Cu / Problem statement: Copper pyrometallurgical slags are inevitable waste by-products of Cu smelting operations. These waste are considered to be important due to their production volume and high residual metal content that are inefficiently recovered during industrial process. Due to the lack of sustainable practices in the past, tremendous volumes of Cu-slags have been disposed in many industrial districts, regardless of the weathering and associated environmental risk. Consequently, there are many areas where slags have been proven to be a source of metallic pollution for the surrounding environment. At the present time, the outstanding contradiction between the sustainable development and environmental pollution encourages to undertake the action regarding this aspect. For this reason, slags are currently being used as supplementary materials for civil engineering purposes (e.g. cement and concrete additives, road bed filling materials, hydraulic construction materials) rather than disposed. Additionally, modern-day management strategies require slags to be thoroughly evaluated with respect to their environmental stability prior undertaking any reuse action. Main objectives were to evaluate environmental stability of Cu-metallurgical slags resulting from different periods of industrial activities and different smelting technologies. Those included: historical crystalline slag (HS) as well as modern: shaft furnace slag (SFS), granulated slag (GS) and lead slag (LS). Different approaches undertaken in this PhD work considered: i) chemical and mineral phase compositions of slags, ii) leaching susceptibility of slags under exposure to different pH-stat conditions, iii) slags weathering under exposure to organic acids commonly found in soil environment, iv) bacterially (Pseudomonas aeruginosa) mediated weathering of slags and v) future application of studied slags for metal recovery by implementing the bioleaching method. Crucial results: The results of the pH-dependent leaching tests showed a higher metal release in strong acidic conditions (pH 2 and 4), whereas leachability at alkaline conditions (pH 10.5) revealed a lower importance for all the slags analyzed. The study considering soil weathering scenario demonstrated that Cu-slags are susceptible to dissolution in the presence of artificial root exudates (ARE), humic (HA) and fulvic acids (FA), whereby ARE were found to have stronger contribution than HA and FA. According to data collected, the different behavior of individual slags is strictly related to their characteristics (chemical and phase composition) reflecting various susceptibilities to dissolution under the investigated conditions. The study considering bio-weathering scenario revealed that Pseudomonas aeruginosa considerably enhances the release of major (Si and Fe) and metallic (Cu, Zn, Pb) elements compared to the effects of abiotic factors, regardless of the slags chemistry and structure. Furthermore, a high gain (up to 90%) of metals (Cu, Zn, Fe) could be credited to bioleaching with Acidithiobacillus thiooxidans under laboratory conditions. General conclusions: The environmental stability of slags depends on both, their bulk chemistry and mineralogy. However, mineral phases harbouring the metals are the key players in metal leachability intensity. For, this reason consideration of individual slags behaviour is important for preventing environmental contamination and should be regarded as priority branch of sustainable slag management. Optimization of operating parameters for bioleaching following development of industrial scale technology is an incentive scheme for future management of Cu-metallurgical slags

Submitted by Marlene Santos (marlene.bc.ufg@gmail.com) on 2016-08-09T19:14:53Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Mariana Cristina de Morais Rodrigues - 2016.pdf: 1662967 bytes, checksum: 21eacb29fa5e6184be947945ff9816a4 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2016-08-10T11:28:58Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Mariana Cristina de Morais Rodrigues - 2016.pdf: 1662967 bytes, checksum: 21eacb29fa5e6184be947945ff9816a4 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) / Made available in DSpace on 2016-08-10T11:28:58Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Mariana Cristina de Morais Rodrigues - 2016.pdf: 1662967 bytes, checksum: 21eacb29fa5e6184be947945ff9816a4 (MD5) license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Previous issue date: 2016-03-21 / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / Brosimum gaudichaudii Trécul. from the Moraceae family is traditionally used as a therapeutic resource to treat leukoderma. The roots are the plant’s part that contain the highest concentration of photosensitizing substances, important against leukoderma, among them psoralen and bergapten that belong to the secondary metabolite class named linear furanocoumarins. By definition, phytotherapic is the product obtained exclusively from active vegetal raw material with prophylactic, curative or palliative purpose. They characteristically do not include isolated or highly purified substances in their composition from any source, or are associated with other extracts. One of the main challenges in producing phytotherapic medicine is the complex composition of the medicinal plant that depends on climatic and geographic factors, and cultivation, drying and storage conditions. The objective of this work was to obtain solid pharmaceutical forms containing extract standardized in psoralen and bergapten of B. gaudichaudii, as well as the analyses of these pharmaceutical forms following all the parameters stated by the Normative instruction no 04 of 2014. Chapter 1 is about the vegetal drug characterization and posterior production and standardization of the liquid extract, the analytical method was co-validated by High Efficiency Liquid Chromatography (CLAE) to determine the markers levels in the liquid extract, according to ANVISA norms. The method presented to be selective, linear, precise and exact. The liquid extract was standardized in total furanocoumarins expressed in psoralen and bergapten, and the level was 0.20% (m/v) (20.81 μg/mL of psoralen and bergapten). Chapter 2 describes the development of coated pellets containing the liquid standardized extract, having an average diameter of 0.75±0.08 mm and sphericity of 0.98±0.09. The acquired pellets were encapsulated in hard gelatinous capsules (500 mg of pellets per capsule), the average level of total furanocoumarins per capsule was 641.41 μg. Tablets containing the coated pellets were produced, and it was possible to keep the pellets whole, even after the compression force of 0.5 ton was applied on them. The tablets were tested according to the analyses recommended by the Brazilian Pharmacopeia and presented a total furanocoumarin level of 587.6 μg per tablet. The analytical methodology was co-validated for the quantification of psoralen and bergapten in the coated pellets and the tablets containing them. Chapter 3 describes the obtainment and standardization of the soft extract from B.gaudichaudii and the development of tablets containing the soft extract. The soft extract was characterized according the pharmacopeia tests, and there were 82.02% (m/m) of dry residue, and the total furanocoumarin levels expressed in psoralen and bergapten was 2.93% (m/v) (58.8 μg/g of psoralen and bergapten). Three different formulations of tablets containing soft standardized extract were acquired by humid rout previous granulation. In each formulation the diluents, microcrystalline cellulose (MCC) and starch proportion were variated. The compression was done in a hydraulic press and the process was controlled to establish the compression conditions. The analytical methodology was co-validated to quantify the total furanocoumarins in the tablets and the level were 16,800 μg per tablet. / Brosimum gaudichaudii Trécul. pertencente a família Moraceae é tradicionalmente utilizada como recurso terapêutico para o tratamento de leucodermias .A raiz desta planta é a parte que contém maior concentração de substâncias fotossensibilizantes importantes contra leucodermias, dentre elas o psoraleno e o bergapteno que pertencem à classe de metabólitos secundários denominados furanocumarinas lineares. Por definição, fitoterápico é o produto obtido exclusivamente de matéria prima ativa vegetal com propósito profilático, curativo ou paliativo. Caracterizam-se por não incluir na sua composição substâncias ativas isoladas ou altamente purificadas, de qualquer origem, nem as associações dessas com outros extratos. Um dos principais desafios na produção de um medicamento fitoterápico é a complexidade da composição da planta medicinal, que depende de fatores climátios, geográficos, condições de cultivo, secagem e armazenamento. O presente trabalho teve como objetivo a obtenção de formas farmacêuticas sólidas contendo o extrato padronizado em psoraleno e bergapteno de B. gaudichaudiii, bem como a análise destas formas farmacêuticas seguindo todos os parâmetros exigidos pela Instrução normativa n° 04 de 2014. O capítulo 1 trata da caracterização da droga vegetal e posteriormente a obtenção e padronização do extrato líquido, covalidou-se o método analítico por Cromatografia a Líquido de Alta Eficiência (CLAE) para determinação dos teores dos marcadores no extrato líquido, segundo as normas da ANVISA. O método mostrou-se seletivo, linear, preciso e exato. O extrato líquido foi padronizado em furanocumarinas totais expressas em psoraleno e bergapteno, e obteve-se o teor de 0,20% (m/v) (20,81 μg/mL de psoraleno e bergapteno). O capítulo 2 descreve o desenvolvimento de pellets revestidos contendo o extrato líquido padronizado obtido, tendo um diâmetro médio 0,75+0,08 mm e esfericidade 0,98+0,09. Encapsulou-se os pellets obtidos em cápsulas gelatinosas duras (500mg de pellets por cápsula), o teor médio de furanocumarinas totais por cápsula foi 641,41μg. Obteve-se comprimidos contendo pellets revestidos e foi possível manter os pellets íntegros mesmo após aplicada à força de compressão de 0,5 ton nos mesmos. Os comprimidos foram analisados segundo os testes preconizados pela Farmacopeia Brasileira e apresentaram um teor de furanocumarinas totais de 587,6μg por comprimido. A metodologia analítica foi covalidada para quantificação do psoraleno e bergapteno tanto nos pellets revestidos como nos comprimidos contendo pellets. O capítulo 3 descreve a obtenção e padronização do extrato mole de B.gaudichaudii e o desenvolvimento de comprimidos contendo o extrato mole obtido. O extrato mole foi caracterizado segundo os testes farmacopeicos e obteve 82,02% (m/m) de teor de sólidos, e o teor de furanocumarinas totais expressas em psoraleno e bergapteno que foi 2,93% (m/v) (58,8 μg/g de psoraleno e bergapteno). Obtiveram-se três diferentes formulações de comprimidos por previa granulação por via úmida, contendo o extrato mole padronizado. Em cada formulação variou-se a proporção dos diluentes celulose microcristalina (MCC) e amido. A compressão foi feita por meio de uma prensa hidráulica e efetuou-se o controle do processo para o estabelecimento das condições de compressão. A metodologia analítica foi covalidada para quantificação de furanocumarinas totais nos comprimidos obtidos, e a concentração de furanocumarinas totais para cada comprimido foi 16800 μg por comprimido.

A doença de Chagas afeta aproximadamente 8 a 10 milhões de pessoas em todo o mundo sendo o benznidazol, o único fármaco disponível para o tratamento. Por outro lado, as ciclodextrinas têm se mostrado como grande aliada para melhorar a solubilidade de fármacos pouco solúveis, tendo sido utilizadas, inclusive, para o benznidazol. Entretanto, o comportamento químico dos complexos benznidazol-βCD e a aplicação ou formulação de um produto final com referido composto não foi ainda estudada e o objetivo do presente trabalho foi investigar a estabilidade química do fármaco e de seus complexos com betaciclodextrinas através de estudos de degradação forçada e propor uma formulação multiparticulada (minicomprimidos) com um perfil de dissolução adequado e de fácil produção para o benznidazol. Estudos de degradação do benznidazol em solução e no estado sólido foram conduzidos em meio ácido (HCl 0,1 M), alcalino (NaOH 0,1 M), em pH neutro (água), na presença de peróxido e sob ação da luz. O benznidazol na forma não complexada mostrou-se instável em meio alcalino, na presença de peróxido e sob a ação da luz, quando em solução. Porém, os complexos benznidazol-βciclodextrina e benznidazol-βciclodextrina-copovidona, não foram capazes de proteger o fármaco nas condições de estresse estudadas. Adicionalmente, foram produzidas oito formulações de benznidazol utilizando um planejamento fatorial completo com três fatores, sendo o ganho de peso, a adição da βciclodextrina e da crospovidona, em dois níveis cada (fatorial 23). O fármaco, a ciclodextrina e o desintegrante foram aplicados diretamente na superfície dos minicomprimidos inertes com auxílio da hidroxipropilmetilcelulose utilizando a tecnologia de leito fluidizado, obtendo-se formulações com mais de 80% de dissolução do fármaco em 30 minutos. A avaliação estatística dos resultados proporcionou o entendimento da influência do ganho de peso, da adição da βciclodextrina e crospovidona na dissolução do benznidazol. / Chagas disease (a.k.a. American trypanosomiasis) affects approximately 8 to 10 million people worldwide. Currently, benznidazole is the only drug available for treatment. Cyclodextrins have proven to be a valuable resource for improving the solubility of poorly-soluble drugs, and they have also been used with benznidazole. However, the chemical behavior of benznidazole-βCD complexes and the application or formulation of a final product with the aforementioned compound has still not been studied, and so the purpose of this study was to investigate the chemical stability of the drug and its complexes with β-cyclodextrins through forced degradation studies, and to propose a multi-particulate formulation with a satisfactory dissolution profile in the form of mini-tablets that are easy to produce for benznidazole. Degradation studies of benznidazole in solution and solid form were conducted using a variety of media, including acidic (HCl 0.1 M), alkaline (NaOH 0.1 M), pH-neutral (water), as well as in the presence of peroxide and under the action of light. Benznidazole, in solution form and in its uncomplexed state, proved to be unstable in the alkaline medium, in the presence of peroxide and under the action of light. Furthermore, the benznidazole-βcyclodextrin and benznidazole-βcyclodextrin-crospovidone complexes were not capable of protecting the drug under the stress conditions studied. Eight formulations of benznidazole were produced using a complete factorial design involving three factors, which were weight gain, the addition of the βcyclodextrin and the addition of crospovidone, on two levels each (23 design). The drug, the cyclodextrin and the excipient were applied directly to the surface of the inert minitablets with the aid of hydroxypropylmethyl cellulose, using fluid bed technology. Formulations with more than 80% of drug dissolution in 30 minutes were obtained. Statistical evaluation of the results provided understanding of the influence of weight gain, the addition of βcyclodextrin and crospovidone on the benznidazole dissolution

A hipertensão arterial é a principal causa da incidência de doenças cardiovasculares no mundo. Os diuréticos anti-hipertensivos como a indapamida são muito utilizados para o tratamento da hipertensão arterial, sendo a formulação de liberação prolongada muito eficaz e bem tolerada para o uso em pacientes idosos. Sistemas multiparticulados de formas farmacêuticas sólidas orais de liberação prolongada apresentam uma série de vantagens tecnológicas e biofarmacotécnicas em relação aos sistemas monolíticos.Assim, o presente trabalho teve como objetivo desenvolver formas farmacêutica sólidas multiparticuladas de indapamida com controle de liberação através de sistema de revestimento utilizando polivinilacetato e sistema matricial de hipromelose. Para avaliação das diferentes formulações de minicomprimidos de indapamida de liberação prolongada, foram empregados os aparatos 1 (cesta) e 3 (Bio-Dis) para, deste modo, identificar aquelas cuja liberação do fármaco estivesse mais próxima do produto referência (Natrilix SR® 1,5mg). Ao final, foi realizada uma busca de patentes relacionadas ao sistema multiparticulado de liberação prolongada de indapamida, para avaliar a possibilidade de uma patente para a formulação proposta. / Hypertension is the main cause of cardiovascular disease around the world. Diuretic antihypertensives, such as indapamide, are widely used for treating hypertension, and, with regards to elderly patients, its extended release formulation is the most effective and well tolerated. Multiparticulate systems of solid oral dosage forms for extended release present a series of technological and biopharmaceutical benefits, when compared to monolithic systems. Thus, the purpose of this study was to develop a multiparticulate solid form of indapamide with controlled release by using a polyvinyl acetate coating system and a hypromelose matrix. For an evaluation of different formulations of indapamide extended release mini-tablets, a 1 (basket) and 3 (Bio-Dis) apparatus was used to identify those with a drug release rate closest to the reference product, Natrilix® SR 1.5mg. Finally, multiparticulate indapamide extended release patents were researched, in order to evaluate the possibility of obtaining a patent for the proposed formulation.

The use of computer programs to predict drug absorption in humans and to simulate dissolution profiles has become a valuable tool in the pharmaceutical area. The objective of this study was to use in silico methods through software GastroPlusTM and DDDPlusTM to simulate drug absorption curves and dissolution profiles, and to establish in vitro-in vivo correlations (IVIVCs). The work presented herein is divided into five chapters and includes the drugs ketoprofen, pyrimethamine, metronidazole, fluconazole, carvedilol and doxazosin. In Chapter 1, simulated plasma curves for ketoprofen matrix tablets are presented and IVIVC was established. The use of simulated intrinsic dissolution tests for pyrimethamine and metronidazole as a tool for biopharmaceutics classification is detailed in Chapter 2. In Chapter 3, simulation of plasma curves for fluconazole capsules with different dissolution profiles is demonstrated as a tool for biowaiver. IVIVC studies were also conducted for carvedilol immediate-release tablets from dissolution profiles in Chapter 4. Chapter 5 covers the application of simulated dissolution tests for development of doxazosin extended-release formulations. Simulation of plasma curves and IVIVC using the software GastroPlusTM as well as intrinsic dissolution tests and dissolution profiles using the software DDDPlusTM proved to be a tool of wide application in predicting biopharmaceutical characteristics of drugs and formulations, allowing the reduction of time and costs of experimental laboratory work. / O uso de programas de computador para prever a absorção de fármacos em humanos e simular perfis de dissolução tem se tornado uma ferramenta bastante valiosa na área farmacêutica. O objetivo deste trabalho foi utilizar métodos in silico por meio dos programas de computador GastroPlusTM e DDDPlusTM para simular curvas de absorção de fármacos, perfis de dissolução e estabelecer correlações in vitro-in vivo (CIVIVs). O material aqui apresentado é constituído por cinco capítulos incluindo os fármacos cetoprofeno, pirimetamina, metronidazol, fluconazol, carvedilol e doxazosina. No capítulo 1 são apresentadas curvas plasmáticas simuladas para comprimidos matriciais de cetoprofeno, sendo estabelecida a CIVIV. A utilização de simulações de ensaios de dissolução intrínseca para os fármacos pirimetamina e metronidazol como uma ferramenta para classificação biofarmacêutica é detalhada no capítulo 2. No capítulo 3, a simulação de curvas plasmáticas a partir de cápsulas de fluconazol contendo diferentes perfis de dissolução é demonstrada como uma ferramenta para bioisenção. Estudos de CIVIV foram também realizados para comprimidos de liberação imediata de carvedilol a partir dos perfis de dissolução no capítulo 4. Já o capítulo 5 trata da aplicação de simulações de ensaios de dissolução para o desenvolvimento de formulações de liberação prolongada de doxazosina. As simulações das curvas plasmáticas, assim como a CIVIV, obtidas com o auxílio do programa GastroPlusTM, além dos ensaios de dissolução intrínsica e os perfis de dissolução obtidos por meio do uso do programa DDDPlusTM apresentaram-se como ferramentas de grande aplicação na previsão de características biofarmacêuticas sobre os fármacos e formulações, permitindo redução de tempo e custo com trabalho experimental em laboratório.