A Doença Reumática Cardíaca (DRC) é uma séria complicação de orofaringite causada por determinados sorotipos de Streptococcus pyogenes não tratada adequadamente em indivíduos suscetíveis. É um grande problema de saúde pública, principalmente nos países não desenvolvidos e em desenvolvimento, como Brasil, Índia, países da África, regiões de população aborígine da Austrália, e Egito. É altamente debilitante e com alta taxa de mortalidade devido ao comprometimento cardíaco. As lesões miocárdicas iniciais regridem, mas as lesões valvares, principalmente a mitral e a aórtica, são irreversíveis e progressivas. Muitos estudos já caracterizaram a resposta imune celular (linfócitos T) e humoral nos indivíduos acometidos pela doença. Mimetismo molecular e espalhamento de epítopo são os principais mecanismos que se pensa estar envolvidos na patogênese da DRC. Avaliamos, nesta pesquisa, o perfil de expressão proteica em valvas mitrais de indivíduos acometidos por DRC. Para detectar alterações específicas desta doença, comparamos as expressões de proteínas nos grupos portadores de DRC com insuficiência (DRC-INS) e com estenose (DRC-EST) a um grupo de indivíduos com degeneração mixomatosa de valva mitral (DMX) e outro sem valvulopatias (CTL). Alterações especificamente observadas em tecido mitral na DRC-INS ou DRC-EST em fases avançadas da doença podem explicar o mecanismo de desenvolvimento desses dois tipos de lesão. Foram encontradas 25 \"spots\", correpondendo a 29 proteínas diferencialmente expressas nos grupos com valvulopatias, refletindo principalmente alterações na matriz extracelular. Encontramos importante clivagem diferencial da vimentina, cuja proteína íntegra possui 54 kDa, formando fragmentos com ~40 e ~45 kDa, aumentados na DRC, principalmente na DRC-INS. O colágeno do tipo VI, com aproximadamente 95 kDa, encontrou-se com expressão diminuída exclusivamente no grupo DRC-INS. A Vitronectina foi encontrou-se aumentada em na DMX e na DRC-EST, em relação ao grupo controle, principalmente na DRC-EST. Lumican, por sua vez, teve expressão diminuída na DMX e na DRC-EST, apesar de possuir um único \"spot\" com expressão aumentada na DRC. Utilizando métodos de análise de padrões de expressão protéica in silico foram identificados conjuntos de proteínas capazes de discriminar as amostras de valva mitral por etiologia da doença. O presente trabalho pode auxiliar na elucidação dos mecanismos de desenvolvimento da doença e de alterações estruturais do tecido mitral em resposta às lesões autoimunes, bem como no diagnósticoda DRC. / Rheumatic Heart Disease (RHD) is a serious complication of oropharingitis caused by some serotypes of Streptococcus pyogenes not properly treated in susceptible individuals. It is a public health concern, mainly for undeveloped and developing countries, such as Brazil, India, some countries in Africa, aboriginal regions in Australia, and Egypt. It is highly debilitating with a high mortality rate due to cardiac commitment. Initial myocardial lesions disappear, but valvar lesions, mainly mitral and aortic, are irreversible and progressive. Many studies have characterized cellular (T lymphocytes) and humoral responses in individuals affected by the disease. Molecular mimicry and epitope spreading are the main mechanisms thought to be involved in the pathogenesis of RHD. We evaluated, in this research, the profile of protein expression in mitral valves from individuals affected by RHD. To detect alterations specific of this disease, we compared protein expression in the group of RHD with regurgitation (RHD-RGT) and stenosis (RHD-STN) to a group of individuals with mitral valve myxomatous degeneration (MXD) and another group without valvulopathies (CTL). Alterations specifically observed in the mitral tissue of RHD-RGT and RHD-STN in advanced stages of the disease can explain the mechanism of development for these two kinds of lesions. Twenty-five spots, corresponding to 29 proteins were found to be differentially expressed in the valvulopathy groups, reflecting mainly alterations in extracellular matrix. We found important differential cleavage of vimentin, the whole protein having 54 kDa, in fragments with ~40 and ~45 kDa, increased in RHD, mainly in RHD-RGT. Collagen type-VI, with approximatelly 95 kDa, was found to have decreased expression exclusivelly in the RHD-RGT group. Increased expression of Vitronectin was detected in DMX and RHD-EST groups, compared to the CTL group, mainly in the RHD-STN. Lumican, in turn, had decreased expression in the MXD and RHD-STN groups. By using in silico methods for analysis of patterns of protein expression, we identified sets of proteins capable of discriminating mitral valve samples by disease etiology. The present study might help elucidating the mechanisms of disease development and structural alterations in the mitral tissue in response to the autoimmune lesions, as well as in the diagnosis of RHD.

Atualmente, as demências tornam-se mais prevalentes e constituem-se como um importante problema de saúde pública mundial. A Degeneração Lobar Frontotemporal (DLFT) e a Doença de Alzheimer (DA) são as de maior incidência. A investigação dos fatores de risco para as demências degenerativas inscreve-se entre os temas mais relevantes das neurociências e a avaliação dos fatores de risco de natureza genética tem produzido contribuições importantes. Na DLFT, mutações no gene TARDBP, codificador da proteína nuclear TDP-43, estão entre as ocorrências genéticas mais descritas, enquanto que para a DA, o alelo 4 do gene da apolipoproteína E (APOE) é o principal fator de risco. Pacientes com diagnóstico clínico de DLFT (n=47) e de DA provável (n=30) recebidos do ambulatório do Grupo de Neurologia Cognitiva e do Comportamento (GNCC) da Clínica Neurológica do HC-FMUSP foram convidados a participar do estudo. Amostras de sangue foram coletadas para a realização da extração de DNA linfocitário. Os éxons de 1-6 do gene TARDBP foram amplificados por PCR e seus produtos foram sequenciados em sequenciador automático. Os polimorfismos do gene APOE foram determinados através da técnica de PCR em tempo real. A análise do gene da TDP-43 em pacientes com DLFT mostrou a presença de uma mutação na região do éxon 6 do TARDBP (g.14935A>G) em um paciente do sexo masculino, com idade de 54 anos e diagnóstico de demência semântica. Na genotipagem dos pacientes de DA, foi observado que a metodologia utilizada, através de PCR em tempo real mostrou-se eficiente em detectar os polimorfismos do gene APOE, fornecendo resultados compatíveis quando comparados aos demais estudos brasileiros publicados anteriormente / Brazil is one of the developing countries that are undergoing a process of demographic transition in which the elderly represents a significant proportion of the total population. Neurodegenerative illnesses most commonly appear at such ages. Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) and Alzheimers disease (AD) are the most frequent causes for dementia. The investigation of risk factors for degenerative dementia is a relevant subject of neurosciences and the evaluation of the nature of genetic risk factors has produced the most important contributions. Mutations in TARDBP gene, the encoder of the TDP-43 nuclear protein, appear as the most frequent genetic occurrences for FTLD, whereas, in DA, the 4 allele of the apolipoprotein E (APOE) is the major genetic risk factor. Patients with clinical diagnosis of FTLD types of families and sporadic (n=47) and probable AD (n=30) from the ambulatory of Cognitive Neurology Group and Behavior (CNGB) of Neurological Clinic of HC-FMUSP were invited to participate in this study. Blood samples were collected for lymphocytic DNA extraction. The APOE gene polymorphisms are being determined through the real time PCR technique. The 1-6 exons of TARDBP gene were amplified by PCR and their products were sequenced in automated sequencer. The TDP-43 gene analysis in patients with FTLD showed the presence of one mutation in the region of exon 6 TARDBP gene in a male patient of 54 years old, with diagnoses of semantic dementia. Regarding DA patients genotyping, the real time methodology has been shown as an efficient approach to detect APOE polymorphisms, presenting data similar to those observed in other Brazilian studies

Introdução: No Brasil há carência de instrumentos validados para a análise do curso da Demência Frontotemporal (DFT). Dessa forma, torna-se relevante a validação da Escala de Estadiamento e Progressão da Demência Frontotemporal (FTD-FRS). Em nosso meio, as escalas de estadiamento das demências, como a Clinical Dementia Rating (CDR), foram elaboradas para graduar a doença de Alzheimer (DA) e não incluem os sintomas específicos da DFT. Objetivos: 1. Realizar a tradução, adaptação transcultural e validação da FTD-FRS para o contexto brasileiro. 2. Avaliar a capacidade da FTD-FRS detectar alterações em pacientes com DFTvc, afasia progressiva primária (APP) e DA após 12 meses da avaliação inicial, em comparação com a escala CDR para DLFT, e com a CDR original. Métodos: Participaram do estudo 101 indivíduos com idade igual ou superior a 40 anos, com escolaridade formal acima de dois anos, sendo 31 pacientes com diagnóstico de DFT variante comportamental (DFTvc), doze pacientes com afasia progressiva primária (APP), 28 pacientes com doença de Alzheimer (DA), oito com comprometimento cognitivo leve (CCL) e 22 controles normais (CN). Foram entrevistados os familiares ou cuidadores que tinham contato frequente com o paciente. Os pacientes com DA, e com os subtipos de DFT foram pareados quanto à gravidade da doença, segundo a CDR. Resultados: Foi realizado o processo de adaptação transcultural da FTD-FRS. Consistiu em: tradução, retrotradução (realizadas por tradutores independentes), discussão com especialistas sobre a versão em português e equivalência com a versão original, e desenvolvimento da versão final. A consistência interna da FTD-FRS, estimada pelo alfa de Cronbach foi 0,975, e o coeficiente de correlação intra-classe, para a estabilidade no teste e reteste em seis meses foi de 0,977. A análise fatorial revelou a existência de quatro fatores que se correlacionaram significativamente com os domínios da CDR-DLFT. Os pacientes com DFTvc apresentaram progressão mais rápida em 12 meses do que os demais subtipos de demência na FTD-FRS, na CDR-DLFT e na CDR-original. Considerações finais: A FTD-FRS tem propriedades psicométricas adequadas para seu uso clínico no Brasil. Este instrumento pode auxiliar na caracterização de sintomas clínicos relevantes para o diagnóstico e estadiamento da DFT. Também pode documentar os resultados relacionados à intervenção terapêutica. Este estudo fornece aos clínicos e pesquisadores um instrumento válido para estadiamento e acompanhamentode de pacientes diagnosticados com DFT / Introduction: In Brazil there is a shortage of validated instruments for the analysis of the course of Frontotemporal Dementia (FTD). Thus, the validation of the Frontotemporal Dementia Staging and Progression Scale (FTD-FRS) becomes relevant. In our setting, dementia staging scales, such as the Clinical Dementia Rating (CDR), were designed to stage Alzheimer\'s disease (AD) and did not include the specific symptoms of FTD. Objectives: 1. To perform the translation, cross-cultural adaptation and validation of the FTD-FRS for the Brazilian context. 2. Evaluate the ability of the FTD-FRS to detect changes in patients with bvFTD, primary progressive aphasia (PPA) and AD after 12 months of the initial evaluation, compared to the CDR scale for FTLD, and with the original CDR. Methods: A total of 101 individuals aged 40 years and older, with formal schooling above two years of age, were included in the study. Twenty-one patients were diagnosed with bvFTD, twelve patients with PPA, 28 AD, eight with mild cognitive impairment (MCI) and 22 normal controls (NC). Family members or caregivers who had frequent contact with the patient were interviewed. Patients with AD and with FTD subtypes were matched for disease severity, according to CDR. Results: The process of cross-cultural adaptation of the FTD-FRS was carried out. It consisted of: translation, back-translation (carried out by independent translators), discussion with experts about the Portuguese version and equivalence with the original version, and development of the final version. The internal consistency of the FTD-FRS, estimated by the Cronbach\'s alpha was 0.975, and the intra-class correlation coefficient for the test and retest stability at six months was 0.977. Factor analysis revealed the existence of four factors that correlated significantly with the CDR-DLFT domains. Patients with bvFTD showed faster progression at 12 months than the other dementia subtypes in the FTD-FRS, CDR-DLFT and CDR-original version scales. Final considerations: FTD-FRS has psychometric properties suitable for clinical use in Brazil. This instrument may aid in the characterization of clinical symptoms relevant to the diagnosis and staging of FTD. It can also document the results related to therapeutic interventions. This study provides clinicians and researchers with a valid instrument for staging and follow-up of patients diagnosed with FTD

Submitted by Hellen Luz (hellencrisluz@gmail.com) on 2018-02-26T19:14:41Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_CorrelacaoMedidasQuantitativas.pdf: 4931104 bytes, checksum: 89eb8efff7aef9a8c3382319a847ac48 (MD5) / Approved for entry into archive by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2018-03-08T15:47:29Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_CorrelacaoMedidasQuantitativas.pdf: 4931104 bytes, checksum: 89eb8efff7aef9a8c3382319a847ac48 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-03-08T15:47:29Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_CorrelacaoMedidasQuantitativas.pdf: 4931104 bytes, checksum: 89eb8efff7aef9a8c3382319a847ac48 (MD5) Previous issue date: 2017-10-17 / Atualmente, com o aumento na expectativa de vida das populações humanas, as doenças neurodegenerativas, de comum ocorrência com o avançar da idade, tornaram-se fonte de serias preocupações. Deste modo, tem sido fomentado em todo o mundo a investigação de novos meios de diagnóstico precoce de transtornos neurocognitivos associados a doenças como a de Alzheimer e de Parkinson, assim como a melhoria do entendimento dos métodos de diagnóstico clinico neurológico atualmente disponíveis. Neste sentido, este trabalho propõe investigar a existência de possíveis correlações entre os resultados de exames utilizados na investigação clínica neurológica de pacientes diagnosticados com transtorno neurocognitivo associado a essas importantes doenças neurodegenerativas (doenças de Alzheimer e Parkinson). Os resultados mostram que a medida da espessura da camada de fibras nervosas da retina perimacular, realizada por tomografia de coerência óptica, é um parâmetro que pode não diferir de modo relevante entre grupos de pacientes e sujeitos saudáveis. Por outro lado, a medida da amplitude dos sinais espectroscópicos gerados por metabólitos encefálicos, realizada por espectroscopia de prótons em ressonância magnética, revela alterações encefálicas que variam de região para região. Além disso, a medida neuropsicológica de funções cognitivas, realizada pela aplicação da bateria automatizada CANTAB, revela que diversos aspectos dessas funções estão prejudicados nesses pacientes. Finalmente, a Análise de Componente Principal mostra que, considerando o conjunto de variáveis obtidos pelas medidas tomográficas e neuropsicológicas, é possível observar uma correlação entre várias dessas variáveis. Deste modo, conclui-se que correlacionando os resultados obtidos por diferentes abordagens pode agregar potencial na interpretação dessa casuística, o que não seria possível se considerarmos tais dados de modo isolado. / Currently, with the increase in life expectancy of human populations, neurodegenerative diseases, commonly occurring with the advancing age, have become a source of serious concern. Thus, research into new ways of early diagnosis of neurocognitive disorders associated with diseases such as Alzheimer's and Parkinson's, as well as the improvement of the understanding of currently available clinical neurological diagnostic methods, has been promoted throughout the world. In this sense, this work proposes to investigate the existence of possible correlations between the results of exams used in clinical neurological investigation of patients diagnosed with neurocognitive disorder associated with these important neurodegenerative diseases (Alzheimer's and Parkinson's diseases). The results show that the measurement of the thickness of the nerve fiber layer of the perimacular retina, performed by optical coherence tomography, is a parameter that may not differ significantly between groups of patients and healthy subjects. On the other hand, the measurement of the amplitude of the spectroscopic signals generated by encephalic metabolites, performed by magnetic resonance proton spectroscopy, reveals encephalic changes that vary from region to region. In addition, the neuropsychological measure of cognitive functions, performed by the automated CANTAB battery, reveals that several aspects of these functions are impaired in these patients. Finally, Principal Component Analysis shows that, considering the set of variables obtained by tomographic and neuropsychological measurements, it is possible to observe a correlation between several of these variables. Thus, it is concluded that correlating the results obtained by different approaches may add potential in the interpretation of this casuistry, which would not be possible if we consider such data in an isolated way.

Made available in DSpace on 2016-04-26T20:19:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Fernanda Fujita De Castro Mello.pdf: 1146002 bytes, checksum: 88fa883d776dafab92d2667add2dc245 (MD5) Previous issue date: 2010-11-08 / The present study aims at analyzing two empiric phenomena resulting from the notoriety of a mark: the attainment and the loss of trademark distinctiveness. Firstly, it aims to introduce the institute of the mark as a distinctive sign, demonstrating that the distinctiveness is a condition of validity for the grant thereof. After defining the institute, the attainment of notoriety by the mark is analyzed, being the object of the present study the notorious mark as the category, and the well-known mark and high-reputation mark as the types. The legal provision and the scope of protection of notorious marks are broached, as well as the main consequences of trademark notoriety. Having made this introduction, the present study discusses the phenomena of attainment and loss of trademark distinctiveness resulting from the notoriety thereof. The first of them is studied by the theory of secondary meaning, and its occurrence is analyzed in all systems of trademark attainment. Emphasis is given to the expressions originally non distinctive and which are susceptible of attainment of secondary meaning, being therefore susceptible to registration as a mark. Next, the phenomenon of loss of trademark distinctiveness resulting from its distinguishability is analyzed, the phenomenon known as trademark degeneration or trademark degeneracy. Since it deals with a slow process, and almost always irreversible, some indicator signs of trademark degeneration are studied, as well as customary forms used to avoid it. Finally, a few judicial and administrative decisions involving the referred to phenomena are analyzed, seeking to exemplify some forms found for proving and identifying the attainment of secondary meaning and trademark degeneration empirically, emphasizing the position of the Courts and the INPI (the Brazilian Patents and Trademarks Office) in relation to the matter / O presente trabalho visa analisar dois fenômenos empíricos decorrentes da notoriedade de marca: a aquisição e a perda de distintividade marcária. Primeiramente, busca-se introduzir o instituto da marca como signo distintivo, demonstrando ser a distintividade condição de validade para sua concessão. Após definir o instituto, a aquisição de notoriedade pela marca é analisada, sendo objeto do presente estudo a marca notória como gênero, e suas espécies marca notoriamente conhecida e marca de alto renome. A previsão legal e o âmbito de proteção das marcas notórias são abordados, assim como as principais conseqüências da notoriedade marcária. Feita esta introdução, o presente trabalho aborda os fenômenos de aquisição e perda de distintividade marcária decorrentes de sua notoriedade. O primeiro deles é estudado pela teoria do secondary meaning, ou teoria do significado secundário, e sua ocorrência é analisada em todos os sistemas de aquisição de marca. É dado destaque às expressões originalmente não distintivas e que são passíveis de aquisição de significado secundário, sendo, portanto, passíveis de registro como marca. A seguir, é analisado o fenômeno da perda de distintividade marcária decorrente de sua distintividade, fenômeno conhecido como degeneração ou degenerescência marcária. Por se tratar de processo lento, e quase sempre irreversível, são estudados alguns sinais indicadores da degeneração marcária, e formas costumeiramente utilizadas para evitá-la. Por fim, algumas decisões judiciais e administrativas envolvendo referidos fenômenos são analisadas, buscando-se exemplificar algumas das formas encontradas para se provar e identificar a aquisição de secondary meaning e a degeneração marcária empiricamente, destacando-se a posição dos Tribunais e do INPI quanto ao tema

Let F : Kn &rarr; Kp be a polynomial map, where K = R or C. Motivated by the characterization of the integral closure of ideals in the ring On by means of analytic inequalities proven by Lejeune-Teissier [46], we define the set Sp(F) of special polynomials with respect to F. The set Sp(F) can be considered as a counterpart, in the context of polynomial maps Kn &rarr; Kp, of the notion of integral closure of ideals in the ring of analytic function germs (~&lceil;+. In this work, we are mainly interested in the determination of the convex region S0(F) formed by the exponents of the special monomials with respect to F. Let us fix a convenient Newton polyhedron &lceil; + ~&sube; Rn. We obtain an approximation to S0</sub (F) when F is strongly adapted to ~&sube; +, which is a condition expressed in terms of the faces of ~&lceil;+ and the principal parts at infinity of F. The local version of this problem has been studied by Bivià-Ausina [4] and Saia [71]. Our result about the estimation of S0(F) allows us to give a lower estimate for the Lojasiewicz exponent at infinity of a given polynomial map with compact zero set. As a consequence of our study of ojasiewicz exponents at infinity we have also obtained a result about the uniformity of the ojasiewicz exponent in deformations of polynomial maps Kn &rarr; Kp. Consequently we derive a result about the invariance of the global index of real polynomial maps Rn &rarr; Rn. As particular cases of the condition of F being adapted to ~&lceil;+ there appears the class of Newton non-degenerate polynomial maps at infinity and pre-weighted homogeneous maps. The first class of maps constitute a natural extension for maps of the Newton non-degeneracy condition introduced by Kouchnirenko for polynomial functions. We characterize the Newton non-degeneracy at infinity condition of a given polynomial map F : Kn &rarr; Kp in terms of the set S0((F, 1)), where (F, 1) : Kn &rarr; Kp+1 is the polynomial map whose last component function equals 1. Motivated by analogous problems in local algebra we also derive some results concerning the multiplicity of F. / Seja F :Kn &rarr; Kp uma aplicação polinomial, onde K = C ou K = R. Motivados pela caracterização do fecho integral de ideais no anel On por meio de desigualdades analíticas provadas por Lejeune-Teissier [46], definimos o conjunto Sp(F) de polinomios especiais com respeito a F. O conjunto Sp(F) pode ser considerado como um homólogo, no contexto das aplicações polinomiais Kn &rarr; Kp, da noção de fecho integral de ideais no anel de germes de funções analíticas (Kn 0) &rarr; K. Neste trabalho, estamos interessados principalmente na determinação da região convexa S0 (F) formado pelos expoentes dos monômios especiais com respeito a F. Fixado um poliedro de Newton conveniente ~&lceil; + ~&sube; Rn, é obtida uma aproximação de S0(F), quando F é fortemente adaptada a &lceil; + o qual é uma condição expressada em termos das faces de ~&lceil; + e as partes principais no infinito de F. A versão local deste problema foi estudado por Bivià-Ausina [4] e Saia [71]. Nosso resultado sobre a estimativa de S0(F) nos permite dar uma estimativa inferior para o expoente Lojasiewicz no infinito de uma aplicação polinomial Kn &rarr; Kp, com conjunto F-1(0) compacto. Como uma consequência do estudo dos expoentes de Lojasiewicz no infinito também foi obtido um resultado sobre a uniformidade do expoente Lojasiewicz em deformações de aplicações polinomiais Kn &rarr; Kp e consequentemente, um resultado sobre a invariância do índice global de aplicações polinomiais reais Rn &rarr; Rn. Como casos particulares da condição de F ser adaptada a ~&lceil; + aparecem a classe de aplicações polinomiais Newton não degeneradas e as aplicações polinomiais pre-quase homogêneas. A primeira classe de aplicações constitui uma extensão natural da condição Newton não-degeneração introduzida por Kouchnirenko para funções polinomiais. Caracterizamos a condição Newton não-degeneração para uma determinada aplicação polinomial F : Kn &rarr; Kp em termos do conjunto S0((F, 1)), onde (F, 1) : Kn &rarr; Kp+1 é a aplicação polinomial cuja última função componente é igual a 1. Motivados por problemas análogos em álgebra local, também obtivemos alguns resultados sobre a multiplicidade de F.

Made available in DSpace on 2014-07-29T15:25:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Tese Alan Ricardo Rassi.pdf: 1456250 bytes, checksum: c7e131ba3c1d15cc824df69f5c3dc3f6 (MD5) Previous issue date: 2011-10-08 / The objective of this study was to determine the levels of toxicity of two and three intravitreous injections of infliximab to the retina and choroid of albino rabbits by means of histological, electroretinographic and clinical ophthalmological tests. Twelve New Zealand albino rabbits (24 eyes) were used in the study. Each eye was given two (n=10) or three (n=10) serial intravitreous 2 mg injections of infliximab dissolved in 0.06 ml of saline, at monthly intervals. A separate group of rabbits (n=4 eyes) served as a control group. Ninety days after the first injection, the rabbits underwent electroretinographic and clinical ophthalmological tests. After being enucleated, the eyes underwent histological examination. No clinical ophthalmologic abnormalities were detected in the 24 eyes studied. The histological change noted was the presence of rare lymphocytes and eosinophiles in the posterior vitreous of four eyes subjected to two injections and six eyes subjected to three injections of infliximab, but it was not considered clinically significant. One clinically significant abnormality was found, a severe inflammatory reaction with vitreous exudates and ganglion cell edema in both eyes of a single rabbit, subjected to two to three injections of infliximab. The electroretinographic tests showed amplitudes that were on the average 12% smaller than those obtained before the treatment. However, there were no statistically significant differences when comparing amplitude or the implicit time between the pre and post-treatment electroretinographic findings, in all groups examined. Then, two and three intravitreous 2 mg injections of infliximab in eyes of rabbits at monthly intervals did not cause any changes after a 90-day follow-up, according to histological, electroretinographic tests and clinical ophthalmological evaluation. It was concluded that serial intravitreous infliximab doses to rabbits is a safe procedure. / O objetivo deste trabalho foi determinar os níveis de toxicidade de duas e três aplicações intravítreas de infliximabe na retina e coroide de coelhos albinos, por meio de exames clínicos oftalmológicos, eletrorretinográficos e histológicos. Foram utilizados doze coelhos albinos (24 olhos) da raça New Zealand. Cada olho recebeu duas (n=10 olhos) ou três (n=10 olhos) injeções intravítreas seriadas de 2 mg de infliximabe dissolvidos em 0,06 ml de solução salina, em intervalos mensais. Um grupo separado de olhos (n=4 olhos) serviu como controle. Noventa dias após a primeira injeção, os coelhos foram novamente submetidos a exames clínicos oftalmológicos e eletrorretinográfico e, após enucleados, os olhos foram submetidos a exame histológico. Nos 24 olhos estudados, não foram detectadas alterações clínicas oftalmológicas. A alteração histológica notada foi a presença de raros linfócitos e eosinófilos na região posterior do vítreo de quatro olhos submetidos a duas aplicações e de seis olhos que receberam três aplicações de infliximabe, mas sem significado clínico. Foi encontrada uma única alteração clinicamente significante, caracterizada como reação inflamatória grave, com presença de exsudatos vítreos nos dois olhos de um coelho, que foi submetido a duas e três aplicações de infliximabe. Os exames eletrorretinográficos mostraram amplitudes em média 12% menores do que aquelas obtidas antes do tratamento, porém sem diferenças estatisticamente significantes, comparando-se a amplitude ou o tempo implícito entre os achados eletrorretinográficos pré e pós-tratamento em todos os grupos examinados. Assim, duas e três aplicações intravítreas de infliximabe em olhos de coelhos em intervalos mensais, na dosagem de 2 mg, não provocaram alterações após seguimento de noventa dias, quer no exame histológico, na eletrorretinografia ou na avaliação clínica oftalmológica. Conclui-se que doses seriadas de infliximabe por via intravítrea em coelhos é um procedimento seguro.

Os antimaláricos, cloroquina e hidroxicloroquina, têm sido usados há décadas com bons resultados terapêuticos para o tratamento do lupus eritematoso e são considerados medicações seguras, muito embora, haja preocupação em relação à retinotoxicidade, notadamente com a cloroquina. O objetivo deste trabalho foi avaliar a ocorrência dos efeitos adversos desencadeados pelo tratamento com 250mg/d de difosfato de cloroquina em doentes com lupus eritematoso, dando ênfase à retinotoxicidade. Foram estudados 350 doentes e reavaliados seus respectivos prontuários, que datavam de 1980 a 2003. Os doentes foram acompanhados no ambulatório de colagenoses da Divisão de Dermatologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. A ocorrência dos efeitos adversos foi de 35,7%, sendo que 17,4% decorreram de alterações oculares. Em 12% dos doentes ocorreu pigmentação retiniana sugestiva de retinopatia antimalárica, em 3,1% depósitos corneanos e, em 2,3%, sintomas visuais agudos. Em 10% dos doentes houve alterações gastrointestinais: epigastralgia (6%), náuseas e vômitos (3,7%) e diarréia (0,3%). Alterações dermatológicas ocorreram em 3,4% dos doentes: rash cutâneo no início do tratamento (2%), exacerbação de quadro de psoríase pré-existente (0,3%) e pigmentação cutânea (1,1%). Ocorreram ainda cefaléia (2,9%), alterações neuromusculares (1,7%) com quadro gripal símile no início do tratamento (1,1%), neuropatia sensitiva (0,3%) e miopatia compatível com miastenia (0,3%) e, sintomas neuropsiquiátricos (0,3%). A droga foi suspensa devido aos efeitos adversos em 22,9% dos doentes, principalmente, em decorrência de alterações oculares, gastrointestinais e dermatológicas. A reavaliação oftalmológica de 12% dos doentes com pigmentação retiniana, confirmou a retinopatia antimalárica em apenas 2,6%, o que demonstrou uma tendência à valorização de alterações retinianas inespecíficas, discretas e unilaterais, com indicação desnecessária da suspensão da droga em 9,4% dos doentes. Não ocorreram casos de retinopatia antimalárica avançada com lesão do tipo bull-eye. Não houve associação estatisticamente significativa entre a ocorrência de efeitos adversos e alterações retinianas com dose diária de difosfato de cloroquina por quilo de peso e com o tipo clínico do lupus eritematoso. As alterações retinianas foram estatisticamente significativas nos doentes acima de cinqüenta anos quando comparado ao grupo abaixo dos cinqüenta anos, possivelmente pela dificuldade em diferenciar as alterações iniciais da retinopatia antimlárica daquelas decorrentes da degeneração macular senil. O controle oftalmológico foi realizado em intervalo médio de 10,5 meses, demonstrando que o controle anual foi eficaz para o acompanhamento dos doentes. Nove doentes foram expostas durante o primeiro trimestre gestacional, não ocorrendo casos de mal formação fetal / Antimalarial agents, chloroquine and hydroxichloroquine, have been used for decades leading to good therapeutic outcomes at treatment approach for lupus erythematosus and are considered safe medication; however, the main concern is retina toxicity, especially with chloroquine. The purpose of the present study was to conduct analysis of the occurrence of adverse effects, triggered by use of 250 mg/d of chloroquine diphosphate at treatment for lupus erythematosus, especially retina toxicity. We analyzed 350 patients and reviewed their medical charts, from 1980 to 2003. The patients were followed up by the outpatient unit of collagenosis, Division of Dermatology, Hospital das Clinicas, Medical School, University of São Paulo. The occurrence of adverse effects was 35.7%, and eye affections were detected in 17.4% of patients. Impairment of retina pigmentation suggestive of antimalarial retinopathy occurred in 12%, cornea deposits in 3,1%, and acute visual symptoms in 2.3%. Gastrointestinal affections were detected in 10% of patients: epigastralgia (6%), nausea and vomiting (3.7%) and diarrhea (0.3%). Dermatological affections occurred in 3.4% of patients: skin rash in the beginning of treatment (2%), exacerbation of preexisting psoriasis (0.3%) and skin pigmentation (1.1%). We also detected headache (2.9%), neuromuscular disorders (1.7%) with flu-like episode at the beginning of treatment (1,1%), sensitive neuropathy (0,3%) and myopathy compatible with myasthenia (0.3%) and neuropsychiatric symptoms (0.3%). Discontinuation of drugs owing to side effects occurred in 22.9% of the patients, being that the main affections were eye, gastrointestinal and dermatological occurrences. Ophthalmologic reevaluation of retina pigmentation affections occurred in 12% of the patients, but we confirmed antimalarial retinopathy only in 2.6%, detecting a tendency to value nonspecific, discreet and unilateral affections, which generated unnecessary recommendations for discontinuation of drug in 9.4% of the patients. There were no cases of advanced retinopathy with bull-eye type lesion. There was no statistically significant association between occurrence of adverse effects and retina affections with daily dose per kg of chloroquine diphosphate and the differents types of lupus erythematosus. In patients over the age of 50, there was statistically significant increase in number of retina affections when compared to the group aged below 50 years, possibly owing to difficulty to differentiate between initial affections in antimalarial retinopathy from those resultant from senile macular degeneration. Ophthalmologic control was conducted on average after 10.5 months, showing that annual follow-up was effective to keep track of patients. Nine of the patients were exposed during the first gestational trimester and there were no cases of fetal malformations

O disco intervertebral é uma estrutura cuja função é receber, amortecer e distribuir o impacto das cargas impostas sobre a coluna vertebral. O aumento da idade e a postura adotada pelo indivíduo podem levar à degeneração do disco intervertebral. Atualmente, a Ressonância Magnética (RM) é considerada o melhor e mais sensível método não invasivo de avaliação por imagem do disco intervertebral. Neste trabalho foram desenvolvidos métodos quantitativos computadorizados para auxílio ao diagnóstico da degeneração do disco intervertebral em imagens de ressonância magnética ponderadas em T2 da coluna lombar, de acordo com a escala de Pfirrmann, uma escala semi-quantitativa, com cinco graus de degeneração. Os algoritmos computacionais foram testados em um conjunto de dados que consiste de imagens de 300 discos, obtidos de 102 indivíduos, com diferentes graus de degeneração. Máscaras binárias de discos segmentados manualmente foram utilizadas para calcular seus centroides, visando criar um ponto de referência para possibilitar a extração de atributos. Uma análise de textura foi realizada utilizando a abordagem proposta por Haralick. Para caracterização de forma, também foram calculados os momentos invariantes definidos por Hu e os momentos centrais para cada disco. A classificação do grau de degeneração foi realizada utilizando uma rede neural artificial e o conjunto de atributos extraídos de cada disco. Uma taxa média de acerto na classificação de 87%, com erro padrão de 6,59% e uma área média sob a curva ROC (Receiver Operating Characteristic) de 0,92 indicam o potencial de aplicação dos algoritmos desenvolvidos como ferramenta de apoio ao diagnóstico da degeneração do disco intervertebral. / The intervertebral disc is a structure whose function is to receive, absorb and transmit the impact loads imposed on the spine. Increasing age and the posture adopted by the individual can lead to degeneration of the intervertebral disc. Currently, Magnetic Resonance Imaging (MRI) is considered the best and most sensitive noninvasive method to imaging evaluation of the intervertebral disc. In this work were developed methods for quantitative computer-aided diagnosis of the intervertebral disc degeneration in MRI T2 weighted images of the lumbar column according to Pfirrmann scale, a semi-quantitative scale with five degrees of degeneration. The algorithms were tested on a dataset of 300 images obtained from 102 subjects with varying degrees of degeneration. Binary masks manually segmented of the discs were used to calculate their centroids, to create a reference point to enable extraction of attributes. A texture analysis was performed using the approach proposed by Haralick. For the shape characterization, invariant moments defined by Hu and central moments were also calculated for each disc. The rating of the degree of degeneration was performed using an artificial neural network and the set of extracted attributes of each disk. An average rate of correct classification of 87%, with standard error 6.59% and an average area under the ROC curve (Receiver Operating Characteristic) of 0.92 indicates the potential application of the algorithms developed as a diagnostic support tool to the degeneration of the intervertebral disc.

A tese propõem uma metodologia, em nível de pesquisa, por intermédio do desenvolvimento e da adaptação de ferramentas de apoio computadorizado, capaz de realizar a segmentação da imagem dos discos intervertebrais da região lombar da coluna vertebral humana, de maneira semiautomática reduzindo drasticamente o tempo gasto manualmente neste procedimento, sem perder sua acurácia e, ainda, garantindo maior reprodutibilidade em seus resultados. Foram utilizadas imagens sagitais de ressonância magnética ponderadas em T2 de 285 discos intervertebrais de 70 pacientes, classificados segundo o grau de severidade da degeneração discal definido pelo critério proposto por Pfirrmann. A classificação computacional dos discos foi realizada com base em atributos quantitativos extraídos dos histogramas de níveis de cinza e de informações de textura das imagens. O desempenho dos métodos computacionais de segmentação foi avaliado com base no Coeficiente de Jaccard, na distância de Hausdorff e no Erro Médio Quadrático. O desempenho dos métodos computacionais de classificação foi também avaliado com base em medidas similares à aplicação da sensibilidade, da especificidade e da área sob a curva ROC. A segmentação manual e a classificação por inspeção visual dos discos realizadas por três profissionais experientes foram utilizadas como padrão ouro para a comparação. Os principais resultados indicaram a médio de 63,22% para o Coeficiente de Jaccard, as médias de 0,044 das distâncias de Hausdoff e de 0,014 para o EMQ na comparação entre as imagens. Além disso, a segmentação semiautomatizada diferiu em uma taxa média de 30% em relação à segmentação manual e a classificação da degeneração discal, por redes neurais artificiais difere em menos de 2%, ao ser comparada ao procedimento de classificação manual realizado pelos especialistas. / The thesis proposes a methodology at the level of research through the development and adaptation of computerized support tools, able to perform the image segmentation of the intervertebral discs of the lumbar region of the human spine, semiautomatic way dramatically reducing time spent manually in this procedure, without losing its accuracy and also ensuring more reproducible in their results. Were used sagittal MRI T2- weighted of 285 intervertebral discs from 70 patients, classified according to the severity of disc degeneration defined by the criteria proposed by Pfirrmann. The computational classification of disks was based on quantitative attributes extracted from histograms of gray level images and the texture information. The performance of computational segmentation methods was evaluated based on Jaccard coefficient, Hausdorff distance and Mean Square Error. The performance of the computational classification methods was evaluated based on measures of sensitivity, specificity and the area under the ROC curve. The manual segmentation and visual inspection classification of the discs made by three experienced professionals were used as the gold standard for comparison. The main results showed an average Jaccard coefficient of 63.22%, the average Hausdoff of distances was 0.044 and 0.014 Mean Square Error average when comparing the images from both segmentation targets. Additionally, the targeting semiautomatic differed by an average of 30% compared with manual segmentation and classification of disc degeneration provided from an artificial neural networks differs by less than 2% when compared to manual sorting procedure performed by experts.