Introduction : Les maladies chroniques non transmissibles (MCNT) tuent chaque année près de 41 millions de personnes au monde, ce qui représente 71% du taux de mortalité mondiale. Le taux d’accroissement de ces maladies est plus élevé en Afrique Sub-Saharienne (ASS) comparativement au reste des pays du monde. Le Cameroun n’est pas en reste avec 35% du taux de mortalité attribuable aux MCNT dont l’hypertension artérielle (HTA) et le diabète de type 2 (DT2) qui sont en tête de liste, avec une prévalence de 32,1% et de 5,8% respectivement. L'HTA et le DT2 sont des maladies chroniques, coûteuses pour les patients et leurs familles qui supportent généralement seuls les coûts de traitement au Cameroun, compte tenu de l'insuffisance ou l’absence d'un système d'assurance maladie. De plus, ce qui est scientifiquement bien défini n’est pas toujours socialement/culturellement acceptable ou ne donne pas lieu à des changements de comportements attendus. Il en résulte une prépondérance de la non-observance des plans thérapeutiques par les patients. Il est donc urgent de mettre en œuvre des interventions à faible coût/efficacité axées sur les patients, qui leur permettent de mieux contrôler et de gérer leur maladie. Les interventions basées sur l’autonomisation des patients et de leurs familles, en plus d’améliorer la qualité des soins de santé, seraient utiles pour assurer l’observance des patients. Elles favoriseraient un meilleur contrôle de leurs paramètres biochimiques et physiques ainsi qu’une amélioration de leur mode de vie, notamment quand il s’agit des MCNT comme l’HTA et le DT2. L’objectif de la présente recherche est d’explorer les obstacles et facilitateurs de l’autonomisation des patients atteints de DT2 ou HTA au niveau individuel, organisationnel et systémique selon le point de vue et l’expérience de différents acteurs du système de soins camerounais. Méthodologie : Pour réaliser cette recherche, nous avons utilisé différentes méthodes de collecte et d’analyse des données. Nous avons d’abord réalisé́ une revue systématique avec méta-analyse pour identifier les interventions basées sur l’autonomisation des patients et leur efficacité dans le contrôle du DT2 en ASS. Nous avons utilisé les données issues de la revue systématique et d’autres écrits scientifiques pour développer un cadre conceptuel intégré multiniveau, adapté à notre contexte d’étude, le Cameroun. Nous avons ensuite eu recours à une étude qualitative multiniveau. Cette étude réalisée sur le terrain était une étude de cas unique à trois niveaux d’analyse imbriquée (macro, méso, micro). Pour explorer les barrières et les facilitateurs à l’autonomisation des patients, des entrevues semi-structurées ont été réalisées avec les patients (n = 23 participants) et leurs familles (n = 17 participants), les professionnels de la santé (six infirmiers/infirmières, deux médecins généralistes, et quatre médecins spécialistes) et les décideurs politiques (deux décideurs institutionnels et six décideurs centraux). Un groupe de discussion a été réalisé avec les patients préalablement interviewés (six participants). Des observations non participantes des consultations (n = 29) dans les bureaux des médecins spécialistes et des dispensations des services et soins de santé (n = 7) dans les salles d’hospitalisation ont été faites. Puis, des documents en rapport avec la prise en charge des patients diabétiques et hypertendus (n = 9) ont été analysés. Nous avons analysé ces données qualitatives à l'aide d'analyses thématiques et lexicométriques. Résultats: La revue systématique avec méta-analyse nous a permis de mettre en exergue l’efficacité des interventions basées sur l’autonomisation des patients en Afrique subsaharienne dans le contrôle du DT2 via l’amélioration de la glycémie et de la pression artérielle. Cette étude soutient les conclusions selon lesquelles les interventions à long terme et les interventions liées aux habitudes de vie seraient les plus efficaces dans l'amélioration du contrôle de la glycémie et de la pression artérielle. Cette efficacité était surtout liée à la fréquence des rencontres, au soutien à l’éducation des patients et à la participation active d’une équipe multidisciplinaire. L’étude multiniveau réalisée à l’hôpital de district de santé de Byiem-Assi (HDSB) au Cameroun a révélé que les facteurs exerçant une influence sur l'autonomisation des patients dans le contrôle de la maladie, identifiés par les différents participants à l’étude étaient similaires dans le même groupe de participants, et variaient beaucoup d’un groupe de participants à l’autre (ex : patients versus professionnels de la santé). Les participants identifiaient majoritairement les facteurs aux niveaux individuels et organisationnels, comparés à ceux du niveau central ou national, très peu ou pas connus des patients et leurs familles. Parallèlement, les décideurs politiques semblaient méconnaitre plusieurs facteurs au niveau individuel qui influencent l’autonomisation des patients. Les facteurs présents au niveau central, bien que peu nombreux et moins connus par les patients et leurs familles ainsi que certains professionnels de la santé, étaient généralement à l’origine des facteurs d’ordre individuel et organisationnel. Les facteurs identifiés par les patients étaient principalement liés à l'autogestion de la maladie. Il s’agissait des facteurs directement liés à la gestion de la maladie, identifiés au niveau individuel, en rapport avec les habitudes de vie des patients et sur lesquels ils pouvaient exercer un certain contrôle. Les facteurs au niveau organisationnel / hospitalier étaient plus ciblés par les membres de la famille, à l’exemple de long temps d’attente, indirectement liés à la gestion de la maladie par les patients et sur lesquels ils n’avaient aucun contrôle. L’implication des patients et leurs familles dans le processus de prise de décision et les supports à l’autogestion de la maladie aidaient ces derniers à mieux s’approprier leur rôle dans le contrôle de la maladie et à être responsables de leurs actions, et ultimement à développer un fort sentiment de cohérence. Cette étude met en exergue le rôle important que jouent les membres de la famille dans le développement de l’autonomisation des patients pour un meilleur contrôle de l’HTA et du DT2. Les facteurs identifiés par les professionnels de la santé étaient principalement liés à la prestation des services et soins de santé au niveau organisationnel et à l'autogestion de la maladie au niveau individuel. Les décideurs politiques étaient principalement axés sur les politiques / programmes élaborés au niveau central du ministère de la Santé et sur la prestation de services et soins de santé au niveau organisationnel. L’implication des professionnels de la santé dans le processus de prise de décision pour la prestation des services et soins de santé contribuait à promouvoir leur sentiment d'appropriation et de responsabilité sur ce qu'ils faisaient pour aider leurs patients à développer leurs capacités d'autogestion pour mieux contrôler leur maladie. Conclusion : A notre connaissance, cette étude est une première au Cameroun et dans l’ensemble des pays de l’ASS. Elle intègre les différents niveaux du système de soins avec la participation de différents acteurs pour l’exploration des facteurs qui contribuent ou pas à l’autonomisation des patients. Bien que les interventions axées sur la modification des facteurs au niveau individuel soient essentielles, il est nécessaire de développer aussi des interventions ciblant les obstacles organisationnels et politiques au développement de l’autonomisation des patients. Les interventions ciblant simultanément ces facteurs à plusieurs niveaux peuvent être plus efficaces que les interventions à un seul niveau. Le cadre conceptuel intégré que nous avons développé est une véritable contribution pour l’avancement de la science et pour le développement et la mise en œuvre des interventions futures de lutte contre les MCNT telles que l’HTA et le DT2. Dans l'ensemble, les résultats de cette thèse seront importants pour les cliniciens, les chercheurs, les patients et les décideurs politiques directement ou indirectement impliqués dans la prévention et le contrôle de l’HTA et du DT2 au Cameroun ainsi que dans des contextes similaires aux pays à revenu faible ou intermédiaire. / Background: Chronic noncommunicable diseases (CNCDs) kill nearly 41 million people worldwide each year, accounting for 71% of the global mortality rate. The rate of growth of these diseases is higher in Sub-Saharan Africa (SSA) compared to the rest of the world. In Cameroon, 35% of the mortality rate is attributable to CNCDs; hypertension (HTN) and type 2 diabetes (T2D) on the top of the list with the prevalence of 32.1% and 5.8%, respectively. HTN and T2D are long-term management diseases, financially draining for patients and their families generally bearing treatment costs in Cameroon, given the inadequate or non-existence of a health insurance system. Furthermore, what is scientifically known is not always socially or culturally acceptable or results in expected behavioural changes. This has resulted in a preponderance of patients’ being non-adherent to therapeutic plans. Thus, there is an urgent need to implement cost-effective patient-based interventions that empower patients to control and manage their own disease. Interventions based on patient empowerment have shown that, in addition to improving the quality of health care are necessary for patient adherence, allowing them to better control their biochemical and physical parameters as well as their lifestyle, especially when it comes to CNCDs such as HTN and T2D that patients are likely to deal with for the rest of their lives. The objective of this research is to explore the potential barriers and facilitators to patient empowerment at the individual, organizational, and systemic levels from the perspective and experience of different actors in the Cameroonian health care system. Method: For this thesis, we used different methods of data collection and analysis. We first conducted́ a systematic review and meta-analysis to identify patient empowerment-based interventions and their effectiveness in controlling T2D in sub-Saharan Africa. We did the literature review to develop an integrated multi-level conceptual framework adapted to our study context in Cameroon. The qualitative study that followed was a single case study with entailing three levels of embedded analysis within the primary healthcare district hospital (PHCDH) in Cameroon (macro, meso, micro). To explore barriers and facilitators to the development of patient empowerment, semi-structured interviews were conducted with patients (n = 23 participants) and their families (n = 17 participants), health professionals (six nurses, two general practitioners, four specialists) and policy makers (two institutional decision makers, six central decision makers). A focus group was conducted with patients (six participants), non-participant observations of consultations (n = 29) and health care delivery (n = 7), and document reviews related to the management of diabetic and hypertensive patients (n = 9). We analyzed these qualitative data using thematic and lexicometric analysis. Results: The systematic review and meta-analysis supports the findings that interventions based on patient empowerment may improve glycemia (HbA1c) and blood pressure of patients with T2D in SSA. The long-term and lifestyle interventions appeared to be the most effective interventions for glycemic control. Effectiveness that was mainly related to the frequency of meetings, the support for patient education and the active participation of a multidisciplinary team. The multilevel study conducted at the PHCDH in Cameroon revealed that factors influencing the development of patient empowerment in disease control identified by the different participants were similar within the same group and different between groups. There was a preponderance of factors identified at the individual and organizational levels, compared to factors identified at the central level. While patients and families knew very little about the central level factors, at the same time, policy makers seemed to be unaware of several factors at the individual level that influence the development of patient empowerment. The factors present at the central level were generally trigger those identified at the individual and organizational levels. Factors identified by patients were mainly associated with disease self-management. Present at the individual healthcare system level, they were related to patients' lifestyles, over which they could exercise some control. Factors at the organizational/hospital level were more targeted by family members, such as long waiting times, which were indirectly related to the patients' management of the disease and over which they had no control. Involving patients and their families in the decision-making process and providing them with supports for self-management of the disease helped them to have a sense of ownership and responsibility over what they are doing which leads to a sense of empowerment. This study further emphasizes the important role that family members called "caregivers" play in the development of patient empowerment in the disease-control process. Factors identified by health professionals were mainly related to the delivery of health care and services at the organizational level and to self-management of the disease at the individual level. Policy makers were mainly focused on policies/programs developed at the central level of the ministry of health and on the delivery of health care and services at the organizational level. Involving health care professionals in the decision-making process for the delivery of health care services tended to increase their sense of ownership and responsibility over what they were doing to help their patients develop self-management skills to better control their disease. Conclusion: To our knowledge, no prior study to this exists in Cameroon and in SSA countries that integrates the different levels of the health care system with different participants to explore the factors that contribute or not to the development of patient empowerment. While interventions focused on changing patient-level factors are essential, there is a need for more interventions addressing organizational and political barriers to the development of patient empowerment. Interventions simultaneously targeting these multilevel factors may be more effective than single-level interventions. The integrated conceptual framework we have developed is a real contribution to the advancement of science and to the development and implementation of future interventions for CNCDs such as HTN and T2D. Overall, the results of this thesis will be important for clinicians, researchers, patients, and policy makers directly or indirectly involved in the prevention and control of HTN and T2D in Cameroon as well as in similar settings in low- and middle-income countries.

Les maladies cardiométaboliques sont les principales causes de décès dans le monde, et au Canada elles sont responsables d'environ 700 000 décès par année. Le diabète de type 2 et la maladie coronarienne sont les maladies cardiométaboliques les plus répandues. Malgré des avancées pharmacologiques, la prévalence de ces maladies demeure élevée, ce qui souligne l'importance des thérapies complémentaires qui améliorent le contrôle glycémique ainsi que la fonction vasculaire afin de prévenir les complications liées à ces maladies. Depuis quelques années, l’exposition à la chaleur reçoit une attention accrue pour son potentiel thérapeutique. En outre, des études scientifiques suggèrent que l’exposition à la chaleur pourrait diminuer la glycémie et améliorer la fonction vasculaire. Cependant, le potentiel thérapeutique de l'exposition à la chaleur demeure sous-étudié chez les personnes atteintes du diabète de type 2 ou de la maladie coronarienne. L’objectif général de cette thèse était d’évaluer les effets aigus de l’exposition à la chaleur sur des marqueurs de la fonction cardiométabolique auprès de gens ayant un diabète de type 2 ou une maladie coronarienne. L’article 1 a déterminé l’effet aigu d’une immersion en eau chaude sur la sensibilité à l’insuline, la fonction vasculaire, les concentrations des protéines de choc thermique plasmatique (eHSP70/90) et intracellulaire (iHSP70/90), les marqueurs inflammatoires (IL-6, IL1-RA, NFKB) ainsi que sur les médiateurs de l'action de l'insuline (IRS-1, GLP-1) comparativement à une immersion thermoneutre au sein d’une population ayant le diabète de type 2. Les résultats démontrent qu’une immersion en eau chaude n’améliore pas la sensibilité à l’insuline, ni la fonction vasculaire et elle n’affecte pas les concentrations de HSP70 / 90 et les marqueurs inflammatoires. L’article 2 a déterminé l’effet aigu d’une exposition dans un sauna Finlandais sur la fonction vasculaire, des marqueurs de dysfonction endothéliale (VCAM-1, ICAM-1) et des marqueurs inflammatoires (IL-6, IL-10, TNF-α, IL-1β, CRP) auprès de personnes ayant une maladie coronarienne. Les résultats démontrent qu’une séance de sauna Finlandais améliore la fonction endothéliale et augmente la concentration circulante d’IL-6 sans affecter d’autres marqueurs inflammatoires (IL-10, TNF-α, IL-1β, CRP) ainsi que des marqueurs de dysfonction endothéliale. Combinées, les deux études de cette thèse démontrent que l’exposition passive à la chaleur n’améliore pas de façon aiguë les marqueurs cardiométaboliques chez les personnes diabétiques de type 2. Par contre, la chaleur exerce un effet bénéfique sur la fonction endothéliale chez les personnes ayant une maladie coronarienne. / Cardiometabolic diseases are the leading cause of death globally, and in Canada they are responsible for approximately 700 000 deaths each year. Type 2 diabetes and coronary artery disease are the most prevalent cardiometabolic diseases. Despite advancements in pharmacological treatments, the prevalence of these diseases remains high which underlines the importance of complementary therapies to prevent complications related to these diseases. In recent years, heat exposure has received attention for its therapeutic potential. Studies have demonstrated that heat exposure could be an effective method to decrease glycemia and improve vascular function. However, the therapeutic potential of heat exposure remains understudied in people with type 2 diabetes or coronary artery disease. The general objective of this thesis was to evaluate the acute effects of heat exposure on cardiometabolic markers in people with type 2 diabetes and coronary artery disease. The first article of this thesis determined the acute effect of hot water immersion on insulin sensitivity, vascular function, plasma (eHSP70 / 90) and intracellular (iHSP70 / 90) heat shock protein concentrations, inflammatory markers (IL- 6, IL1-RA, NFKB) as well as mediators of insulin action (IRS-1, GLP-1) compared to thermoneutral water immersion in a population with type 2 diabetes. Findings from this study demonstrate that acute hot water immersion does not improve insulin sensitivity, vascular function or affect HSP70 / 90 concentrations and inflammatory markers. The second article of this thesis determined the acute effects of Finnish sauna bathing on vascular function, markers of endothelial dysfunction (VCAM-1, ICAM-1) and inflammatory markers (IL-6, IL-10, TNF- α, IL-1β, CRP) in older adults with coronary artery disease. Results from this study demonstrate that one bout of Finnish sauna bathing improves endothelial function and increases the circulating concentration of IL-6 without affecting other markers of inflammation (IL-10, TNF-α IL-1β, CRP) or endothelial dysfunction. Combined, these results show that acute heat exposure does not acutely improve cardiometabolic markers in people with type 2 diabetes. On the other hand, heat exposure has a beneficial effect on endothelial function in people with coronary artery disease.

Le diabète de type 2 affecte en moyenne 29% de la population adulte crie d’Eeyou Istchee (CEI). Afin d’identifier les plantes médicinales possédant un potentiel antidiabétique, des interviews ont été réalisés dans les communautés CEI de Wemindji et Oujé-Bougoumou. Utilisant une approche quantitative, les espèces mentionnées ont été classées et comparées à la pharmacopée des communautés avoisinantes. Seize et 25 plantes ont été mentionné à Wemindji et Oujé-Bougoumou, respectivement. Sept nouvelles espèces de plantes et une de champignon se sont ajoutées à la liste des espèces à potentiel antidiabétique, bien que la plupart de celles mentionnées pendant les interviews soit en communes à la pharmacopée CEI générale, démontrant ainsi leur importance culturelle. Des analyses phytochimiques sur deux de ces espèces, Rhododendron groenlandicum et Sarracenia purpurea, ont été réalisées à partir d’échantillons récoltés à différents endroits du territoire eeyouch. Bien qu’aucun patron n’ait été détecté dans la variation des composantes biologiquement actives chez S. purpurea, les composés phénoliques chez R. groenlandicum, particulièrement la (+)-catéchine, l’(-)-epicatéchine et la quercétine-3-galactoside, varient spatialement en fonction de paramètres d’insolation telles la radiation solaire ou la photopériode. Les échantillons de cette dernière espèce, testés in vitro dans le bioessai de l’adipogenèse des cellules adipocytes murines 3T3-L1, augmentent l’accumulation intracellulaire des triglycérides, leur conférant ainsi une activité diabétique semblable à la rosiglitazone. Cependant, cette activité était plus faible dans les échantillons à haute teneur en quercétine, cela pouvant ainsi avoir un impact sur la qualité d'un produit de santé naturel fabriqué à partir de cette espèce. / Type 2 diabetes has reached epidemic proportions among Canada’s aboriginal populations and affects on average 29% of adult Cree of Eeyou Istchee (CEI). In collaboration with the Cree Board of Health and Social Services of James Bay and the CIHR team in Traditional Antidiabetic Aboriginal Medicines, interviews were held in the CEI communities of Wemindji and Oujé-Bougoumou to identify potential antidiabetic plants. Using a quantitative approach, species mentioned were ranked and compared to the pharmacopoeia of other participating communities. Sixteen and 25 plants were mentioned in Wemindji and Oujé-Bougoumou respectively. Seven new plant and one fungal species were added to the list of potential antidiabetic species, although most of those mentioned were common to the general CEI pharmacopoeia, thus supporting the cultural importance that they hold. Phytochemical analyses of two of these species, Rhododendron groenlandicum and Sarracenia purpurea, were made from accessions harvested throughout Eeyou Istchee. While no pattern was detected in the variation of S. purpurea’s biologically active compounds, phenolic compounds from R. groenlandicum, specifically (+)-catchin, (-)-epicatechin and quercetin-3-galactoside, varied spatially as a function of insolation parameters such as solar radiation or photoperiod. Samples from the latter, tested in vitro in the 3T3-L1 murine adipocytes adipogenesis bioassay, increased the intracellular accumulation of triglycerides, thus conferring it a glitazone-like antidiabetic activity. This activity, however, was weaker in accessions with high quercetin content, which could have an impact on the quality of a natural health product made from this species.

Contexte : La rémission du diabète de type 2 (DT2) à la suite d'une chirurgie bariatrique ou d'une restriction calorique sévère a été démontrée possible. Cependant, la faisabilité d’un programme d’interventions comportementales ne comprenant pas l’une de ces deux approches thérapeutiques, ainsi que son impact sur le taux de rémission du DT2 et la santé cardiovasculaire (CV), demeure à explorer. Aussi, les programmes de rémission du DT2 ont rarement été évalués dans le contexte d’un centre terciaire de cardiologie préventive et de réadaptation cardiaque. Méthodes : L'étude pilote DIABÉPIC 2 a évalué la faisabilité d'un programme de rémission du DT2 de 6 mois, basé sur une rééducation nutritionnelle (réduction des aliments ultra-transformés et adoption d'un régime méditerranéen modéré en glucides) et un entraînement aérobique et en résistance (3 x 60 min/semaine). De plus, une portion des participants (randomisation 2 :1) a ajouté le jeûne intermittent (JI) au cours des trois derniers mois. L’étude s’est déroulée au centre de cardiologie préventive et de réadaptation cardiaque de l’Institut de cardiologie de Montréal. Il avait été établi approprié de procéder à une étude clinique plus importante si le taux de recrutement atteignait 6 participants/mois et si un minimum de 70% des participants complétait le programme de 6 mois, avec un minimum de 70% de participation aux visites cliniques et de recherche. L'étude a aussi exploré l’impact des interventions sur le taux de rémission du DT2 et sur la santé cardiométabolique, les paramètres anthropométriques, la capacité cardiorespiratoire, la qualité de la matrice alimentaire et les performances neurocognitives. Résultats : La faisabilité a été démontrée avec un taux de recrutement de 6,4 participants/mois, 34 participants sur 42 (81 %) ayant complété le programme (41,2 % de femmes, âge moyen de 63,6 ± 9,2 ans, durée du DT2 de 7,4 ± 6,7 ans, Hb1Ac 6,7 ± 0,7 %) et une participation moyenne aux visites cliniques et de recherche de 87 %. Treize de ces 34 participants ont obtenu une rémission du DT2 (38 %), avec une perte de poids moyenne de 6,8 kg (-9,3 à -4,4, p <0,001). Les analyses exploratoires ont montré une amélioration significative des paramètres cardiométaboliques et anthropométriques, de la capacité cardiorespiratoire et de la qualité de la matrice alimentaire. Les participants randomisés pour l'intervention additionnelle de JI n’ont pas obtenu d’améliorations significativement différentes comparé au groupe contrôle. Conclusion : Les personnes atteintes de DT2 recevant des soins dans un centre tertiaire de cardiologie ont montré un intérêt et une capacité à s’engager dans un programme de rémission du DT2. Les interventions comportementales ont permis à 38% des participants d’atteindre les critères de rémission du DT2. Des études randomisées plus larges sont nécessaires pour confirmer l'efficacité d’un programme basé sur la rééducation nutritionnelle, l’entraînement physique et le JI. / Background: Remission of type 2 diabetes (T2D) following bariatric surgery or severe caloric restriction has been shown to be possible. However, the feasibility of a behavioral intervention program not including one of these two therapeutic approaches, as well as its impact on the remission rate of T2D and cardiovascular (CV) health, remains to be explored. Also, T2D remission programs have rarely been evaluated in the context of a tertiary preventive cardiology and cardiac rehabilitation center. Methods: The DIABÉPIC 2 pilot study evaluated the feasibility of a 6-month T2D remission program, based on nutritional re-education (reduction of ultra-processed foods and adoption of a Mediterranean diet moderate in carbohydrates) and training aerobic and resistance training (3 x 60 min/week). Additionally, a portion of participants (2:1 randomization) added intermittent fasting (IF) in the last three months. The study took place at the preventive cardiology and cardiac rehabilitation center of the Montreal Heart Institute. It was deemed appropriate to proceed with a larger clinical study if the recruitment rate reached 6 participants/month and if a minimum of 70% of participants completed the 6-month program, with a minimum of 70% participation in clinical and research visits. The study also explored the impact of interventions on T2D remission rate and on cardiometabolic and anthropometric parameters, cardiorespiratory fitness, quality of food matrix and neurocognitive performance. Results: Feasibility was demonstrated with a recruitment rate of 6.4 participants/month, 34 of 42 participants (81%) who completed the program (41.2% women, mean age of 63.6 ± 9.2 years, duration of T2D 7.4 ± 6.7 years, HbA1c 6.7 ± 0.7%) and with 87% attendance at assessment and intervention sessions. Thirteen of these 34 participants achieved remission of T2D (38 %), with a mean weight loss of 6.8 kg (-9.3 to -4.4, p < 0.001). Exploratory analyzes showed a significant improvement in cardiometabolic and anthropometric parameters, cardiorespiratory capacity and quality of the food matrix. Participants randomized to the additional IF intervention did not achieve significantly different improvements compared to the control group. Conclusion: People living with T2D and receiving care in a terciary cardiology center showed interest and ability to engage in a T2D remission program. Behavioral interventions enabled 38% of participants to achieve T2D remission criteria. Larger randomized studies are needed to confirm the effectiveness of a program based on nutritional re-education, physical training and IF.

L'insuffisance cardiaque (IC) se définit par une incapacité du cœur à pomper suffisamment le sang pour répondre aux besoins en oxygène du corps. Le diabète de type 2 (DT2) est causé par une résistance à l'insuline, entraînant une absence de contrôle de la glycémie. Le DT2 et l’IC sont en nette progression (2% et 6,6% de la population canadienne). Le DT2 est un facteur de risque de l’IC, les patients IC étant quatre fois plus souvent diabétiques que la population générale. Récemment, l’inflammation a été montrée comme un mécanisme clef dans la progression de l’IC, et dans les conséquences du DT2. L’IC elle-même comprend deux physiopathologies : l’IC à fraction d’éjection réduite (IC-FER) et à fraction d’éjection préservée (IC-FEP). L’IC-FER survient le plus souvent après une lésion au myocarde tel un infarctus. Plusieurs stratégies contre l’IC-FER ciblent l’activité sympathique et le système rénine-angiotensine-aldostérone. L’IC-FEP survient à la suite d’une inflammation multifactorielle incluant souvent le DT2. L’IC-FEP est davantage inflammatoire que l’IC-FER. L’inflammation est donc un sujet d’étude dans la recherche de pistes thérapeutiques de l’IC et du DT2. Les neutrophiles sont les leucocytes les plus répandus dans la circulation (jusqu’à 70%). Les neutrophiles ont longtemps été considérés comme une population homogène. Cependant, il a été montré qu’ils se subdivisent en différentes populations. Notamment, dans des pathologies inflammatoires, des neutrophiles à haute et à faible densité ont été observés (HDNs et LDNs). Les HDNs correspondent aux neutrophiles étudiés depuis des décennies. Les LDNs ont été étudiés seulement récemment. Les LDNs sont quasi-absents en conditions physiologiques et leur présence semble exclusive à l’état pathologique. Ils sont davantage inflammatoires que les HDNs, notamment par une production augmentée de neutrophil extracellular traps (NETs). Ces filaments sont pro-inflammatoires, pro-thrombotiques et facilitent l’adhérence des leucocytes à l’endothélium. Le rôle des LDNs, et de leur NETs, n’a pas encore été étudié dans l’IC ni dans le DT2. Nous avons observé l’augmentation des taux de LDNs dans le DT2 et l’IC (jusqu’à 28 fois). Les taux de HDNs n’augmentent que de 1,5 fois. Les taux de LDNs corrèlent beaucoup plus avec les marqueurs inflammatoires que les HDNs. Les LDNs produisent 2 à 3 fois plus de NETs que les HDNs. Les LDNs sont autant adhérents que les HDNs à la matrice extracellulaire. Tous ces résultats ont été observés aussi bien dans l’IC-FEP, l’IC-FER, que le DT2. Ces études nous ont permis de montrer le rôle important des LDNs et des NETs dans l’inflammation des IC-FER et IC-FEP ainsi que dans le DT2. Dans la discussion, des figures complémentaires suggèrent que l’effet cumulé du DT2 et de l’IC se répercute de façon synergique sur les taux de LDNs et leur production de NETs, montrant que l’inflammation neutrophilique contribue à l’augmentation de la comorbidité du DT2 en IC. Ces études suggèrent aussi que les LDNs et les NETs pourraient être utilisés comme marqueurs prognostiques. Enfin, cela suggère que la NETose pourrait être une cible thérapeutique anti-inflammatoire dans la prévention et/ou le traitement de l’IC et le DT2. / Heart failure (HF) is defined by the inability of the heart to pump enough blood to meet the body requirements in oxygen. Type 2 diabetes (T2D) is caused by insulin resistance, resulting in a lack of glycemic control. T2D and HF are on the rise (2% and 6.6% of the population in Canada). T2D is a risk factor for HF, with HF patients being four times more likely to be diabetics than the general population. These conditions are active research topics. Recently, inflammation has been identified as a key mechanism in the progression of HF and in the consequences of T2D. HF itself has two physiopathologies: HF with reduced ejection fraction (HF-REF) and preserved ejection fraction (HF-PEF). HF-REF occurs mostly after a myocardial injury such as an infarct. Several strategies against HF-REF target sympathetic activity and the renin-angiotensin-aldosterone system. HF-PEF results from a multifactorial inflammation, often involving T2D. HF-PEF is more inflammatory than HF-REF. Inflammation is an active research topic in finding therapeutic approaches for HF and T2D. Neutrophils are the most abundant white blood cells in circulation (up to 70%). Long considered a homogeneous population. However, studies reveal their subdivision into different populations. In inflammatory conditions, high and low-density neutrophils (HDNs and LDNs) have been observed. HDNs are the well-known neutrophil population studied for decades. LDNs have been studied only recently. LDNs are nearly absent in physiological conditions and seems almost exclusive to the pathological state. LDNs demonstrates stronger pro-inflammatory activities than HDNs, partly du to their increased production of neutrophil extracellular traps (NETs). These filaments are pro-inflammatory, pro-thrombotic and induce leukocytes adhesion to the endothelium. The role of LDNs and their NETs has not been studied yet in HF and T2D. Elevated LDN levels were observed in T2D and HF (up to 28 times). HDN levels only increased by 1.5 times. LDNs correlated much more with inflammatory markers than HDNs. LDNs produced 2 to 3 times more NETs than HDNs and showed similar adhesion to the extracellular matrix. These results were observed in HF-PEF, HF-REF, and T2D. These studies demonstrate the significant role of LDNs and NETs in HF-REF, HF-PEF, and T2D inflammations. In the discussion, additional figures suggest that the cumulative effect of T2D and HF synergistically impacts LDN levels and NETs production, highlighting the contribution of neutrophilic inflammation to the increased comorbidity of T2D in HF. These studies also suggest that LDNs and NETs could be used as prognostic markers. Finally, it suggests that NETosis could be a therapeutic target in the prevention and/or treatment of HF and T2D.

Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie métabolique complexe causée par des facteurs génétiques mais aussi environnementaux, tels la sédentarité et le surpoids. La dysfonction de la cellule β pancréatique est maintenant reconnue comme l’élément déterminant dans le développement du DT2. Notre laboratoire s’intéresse à la sécrétion d’insuline par la cellule β en réponse aux nutriments calorigéniques et aux mécanismes qui la contrôle. Alors que la connaissance des mécanismes responsables de l’induction de la sécrétion d’insuline en réponse aux glucose et acides gras est assez avancée, les procédés d’inhibition de la sécrétion dans des contextes normaux ou pathologiques sont moins bien compris. L’objectif de la présente thèse était d’identifier quelques-uns de ces mécanismes de régulation négative de la sécrétion d’insuline dans la cellule β pancréatique, et ce en situation normale ou pathologique en lien avec le DT2. La première hypothèse testée était que l’enzyme mitochondriale hydroxyacyl-CoA déshydrogénase spécifique pour les molécules à chaîne courte (short-chain hydroxyacyl-CoA dehydrogenase, SCHAD) régule la sécrétion d’insuline induite par le glucose (SIIG) par la modulation des concentrations d’acides gras ou leur dérivés tels les acyl-CoA ou acyl-carnitine dans la cellule β. Pour ce faire, nous avons utilisé la technologie des ARN interférants (ARNi) afin de diminuer l’expression de SCHAD dans la lignée cellulaire β pancréatique INS832/13. Nous avons par la suite vérifié chez la souris DIO (diet-induced obesity) si une exposition prolongée à une diète riche en gras activerait certaines voies métaboliques et signalétiques assurant une régulation négative de la sécrétion d’insuline et contribuerait au développement du DT2. Pour ce faire, nous avons mesuré la SIIG, le métabolisme intracellulaire des lipides, la fonction mitochondriale et l’activation de certaines voies signalétiques dans les îlots de Langerhans isolés des souris normales (ND, normal diet) ou nourries à la dière riche en gras (DIO) Nos résultats suggèrent que l’enzyme SCHAD est importante dans l’atténuation de la sécrétion d’insuline induite par le glucose et les acides aminés. En effet, l’oxydation des acides gras par la protéine SCHAD préviendrait l’accumulation d’acyl-CoA ou de leurs dérivés carnitine à chaîne courtes potentialisatrices de la sécrétion d’insuline. De plus, SCHAD régule le métabolisme du glutamate par l’inhibition allostérique de l’enzyme glutamate déshydrogénase (GDH), prévenant ainsi une hyperinsulinémie causée par une sur-activité de GDH. L’étude de la dysfonction de la cellule β dans le modèle de souris DIO a démontré qu’il existe une grande hétérogénéité dans l’obésité et l’hyperglycémie développées suite à la diète riche en gras. L’orginialité de notre étude réside dans la stratification des souris DIO en deux groupes : les faibles et forts répondants à la diète (low diet responders (LDR) et high diet responder (HDR)) sur la base de leur gain de poids corporel. Nous avons mis en lumières divers mécanismes liés au métabolisme des acides gras impliqués dans la diminution de la SIIG. Une diminution du flux à travers le cycle TG/FFA accompagnée d’une augmentation de l’oxydation des acides gras et d’une accumulation intracellulaire de cholestérol contribuent à la diminution de la SIIG chez les souris DIO-HDR. De plus, l’altération de la signalisation par les voies AMPK (AMP-activated protein kinase) et PKC epsilon (protéine kinase C epsilon) pourrait expliquer certaines de ces modifications du métabolisme des îlots DIO et causer le défaut de sécrétion d’insuline. En résumé, nous avons mis en lumière des mécanismes importants pour la régulation négative de la sécrétion d’insuline dans la cellule β pancréatique saine ou en situation pathologique. Ces mécanismes pourraient permettre d’une part de limiter l’amplitude ou la durée de la sécrétion d’insuline suite à un repas chez la cellule saine, et d’autre part de préserver la fonction de la cellule β en retardant l’épuisement de celle-ci en situation pathologique. Certaines de ces voies peuvent expliquer l’altération de la sécrétion d’insuline dans le cadre du DT2 lié à l’obésité. À la lumière de nos recherches, le développement de thérapies ayant pour cible les mécanismes de régulation négative de la sécrétion d’insuline pourrait être bénéfique pour le traitement de patients diabétiques. / Type 2 diabetes (T2D) is a complex metabolic disease caused by genetic as well as environmental factors, such as sedentarity and obesity. Pancreatic β cell dysfunction is now recognized as the key factor in T2D development. Our laboratory is studying the mechanisms of regulation of insulin secretion by the pancreatic β cell in response to nutrients. While the knowledge of the mechanisms responsible for initiation of insulin secretion in response to glucose and fatty acids is quite advanced, the inhibitory processes of insulin secretion in normal or pathological situations are still poorly understood. This doctoral thesis has focused on the identification of some of the mechanisms responsible for negative regulation of insulin secretion in pancreatic β cell. We have addressed this issue under normal situation or pathological conditions related to T2D. We first tested the hypothesis by which a mitochondrial enzyme, short-chain hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (SCHAD), negatively regulates glucose-induced insulin secretion (GIIS) by limiting the concentrations of some fatty acids and their derivatives such as acyl-CoA or acyl-carnitine molecules in the β cell. For this purpose, the downregulation of SCHAD by RNA interference (RNAi) was used in the pancreatic β cell line INS832/13. Then, we tested wether a prolonged administration of high-fat diet to mice (diet-induced obesity mouse model, DIO) would modulate intracellular metabolic and molecular pathways responsible for inhibition of insulin secretion. C57BL/6 mice were therefore fed a high-fat diet for 8 weeks followed by insulin secretion, intracellular lipid metabolism, mitochondrial function and intracellular signaling measurements on isolated pancreatic islets of Langerhans of those mice. Our results suggest that SCHAD negatively regulates GIIS and amino acid-induced insulin secretion. We propose that fatty acid oxidation by SCHAD would prevent the accumulation of short-chain acyl-CoAs or acyl-carnitines capable of potentiating insulin secretion. In addition, SCHAD regulates glutamate metabolism by the allosteric inhibition of glutamate dehydrogenase (GDH) preventing the hyperinsulinemia caused by excessive GDH activity. The study of β cell dysfunction in the DIO mouse model stratified LDR and HDR highlighted various fatty acid metabolism pathways involved in the reduction of GIIS. A decrease in the triglycerides/free fatty acid (TG/FFA) cycling associated with an increase in fatty acid oxidation and intracellular accumulation of cholesterol was shown to contribute to the decreased GIIS in DIO-HDR mice. Furthermore, alteration of AMP-activated kinase (AMPK) and protein kinase C epsilon (PKC epsilon) signaling pathways would be responsible for those alterations in metabolic pathways observed in DIO islets and cause decreased insulin secretion. In summary, we have shed light on important pathways negatively regulating insulin secretion in pancreatic β cell. These pathways could either limit the amplitude or duration of insulin secretion after a meal, or help to preserve β-cell function by delaying exhaustion. Some of those signaling pathways could explain the altered insulin secretion observed in T2D obese patients. In light of our research, the development of therapies targeting pathways that negatively regulate insulin secretion may be beneficial for treating diabetic patients.

Le diabète de type 2 (DT2) est une maladie métabolique complexe causée par des facteurs génétiques mais aussi environnementaux, tels la sédentarité et le surpoids. La dysfonction de la cellule β pancréatique est maintenant reconnue comme l’élément déterminant dans le développement du DT2. Notre laboratoire s’intéresse à la sécrétion d’insuline par la cellule β en réponse aux nutriments calorigéniques et aux mécanismes qui la contrôle. Alors que la connaissance des mécanismes responsables de l’induction de la sécrétion d’insuline en réponse aux glucose et acides gras est assez avancée, les procédés d’inhibition de la sécrétion dans des contextes normaux ou pathologiques sont moins bien compris. L’objectif de la présente thèse était d’identifier quelques-uns de ces mécanismes de régulation négative de la sécrétion d’insuline dans la cellule β pancréatique, et ce en situation normale ou pathologique en lien avec le DT2. La première hypothèse testée était que l’enzyme mitochondriale hydroxyacyl-CoA déshydrogénase spécifique pour les molécules à chaîne courte (short-chain hydroxyacyl-CoA dehydrogenase, SCHAD) régule la sécrétion d’insuline induite par le glucose (SIIG) par la modulation des concentrations d’acides gras ou leur dérivés tels les acyl-CoA ou acyl-carnitine dans la cellule β. Pour ce faire, nous avons utilisé la technologie des ARN interférants (ARNi) afin de diminuer l’expression de SCHAD dans la lignée cellulaire β pancréatique INS832/13. Nous avons par la suite vérifié chez la souris DIO (diet-induced obesity) si une exposition prolongée à une diète riche en gras activerait certaines voies métaboliques et signalétiques assurant une régulation négative de la sécrétion d’insuline et contribuerait au développement du DT2. Pour ce faire, nous avons mesuré la SIIG, le métabolisme intracellulaire des lipides, la fonction mitochondriale et l’activation de certaines voies signalétiques dans les îlots de Langerhans isolés des souris normales (ND, normal diet) ou nourries à la dière riche en gras (DIO) Nos résultats suggèrent que l’enzyme SCHAD est importante dans l’atténuation de la sécrétion d’insuline induite par le glucose et les acides aminés. En effet, l’oxydation des acides gras par la protéine SCHAD préviendrait l’accumulation d’acyl-CoA ou de leurs dérivés carnitine à chaîne courtes potentialisatrices de la sécrétion d’insuline. De plus, SCHAD régule le métabolisme du glutamate par l’inhibition allostérique de l’enzyme glutamate déshydrogénase (GDH), prévenant ainsi une hyperinsulinémie causée par une sur-activité de GDH. L’étude de la dysfonction de la cellule β dans le modèle de souris DIO a démontré qu’il existe une grande hétérogénéité dans l’obésité et l’hyperglycémie développées suite à la diète riche en gras. L’orginialité de notre étude réside dans la stratification des souris DIO en deux groupes : les faibles et forts répondants à la diète (low diet responders (LDR) et high diet responder (HDR)) sur la base de leur gain de poids corporel. Nous avons mis en lumières divers mécanismes liés au métabolisme des acides gras impliqués dans la diminution de la SIIG. Une diminution du flux à travers le cycle TG/FFA accompagnée d’une augmentation de l’oxydation des acides gras et d’une accumulation intracellulaire de cholestérol contribuent à la diminution de la SIIG chez les souris DIO-HDR. De plus, l’altération de la signalisation par les voies AMPK (AMP-activated protein kinase) et PKC epsilon (protéine kinase C epsilon) pourrait expliquer certaines de ces modifications du métabolisme des îlots DIO et causer le défaut de sécrétion d’insuline. En résumé, nous avons mis en lumière des mécanismes importants pour la régulation négative de la sécrétion d’insuline dans la cellule β pancréatique saine ou en situation pathologique. Ces mécanismes pourraient permettre d’une part de limiter l’amplitude ou la durée de la sécrétion d’insuline suite à un repas chez la cellule saine, et d’autre part de préserver la fonction de la cellule β en retardant l’épuisement de celle-ci en situation pathologique. Certaines de ces voies peuvent expliquer l’altération de la sécrétion d’insuline dans le cadre du DT2 lié à l’obésité. À la lumière de nos recherches, le développement de thérapies ayant pour cible les mécanismes de régulation négative de la sécrétion d’insuline pourrait être bénéfique pour le traitement de patients diabétiques. / Type 2 diabetes (T2D) is a complex metabolic disease caused by genetic as well as environmental factors, such as sedentarity and obesity. Pancreatic β cell dysfunction is now recognized as the key factor in T2D development. Our laboratory is studying the mechanisms of regulation of insulin secretion by the pancreatic β cell in response to nutrients. While the knowledge of the mechanisms responsible for initiation of insulin secretion in response to glucose and fatty acids is quite advanced, the inhibitory processes of insulin secretion in normal or pathological situations are still poorly understood. This doctoral thesis has focused on the identification of some of the mechanisms responsible for negative regulation of insulin secretion in pancreatic β cell. We have addressed this issue under normal situation or pathological conditions related to T2D. We first tested the hypothesis by which a mitochondrial enzyme, short-chain hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (SCHAD), negatively regulates glucose-induced insulin secretion (GIIS) by limiting the concentrations of some fatty acids and their derivatives such as acyl-CoA or acyl-carnitine molecules in the β cell. For this purpose, the downregulation of SCHAD by RNA interference (RNAi) was used in the pancreatic β cell line INS832/13. Then, we tested wether a prolonged administration of high-fat diet to mice (diet-induced obesity mouse model, DIO) would modulate intracellular metabolic and molecular pathways responsible for inhibition of insulin secretion. C57BL/6 mice were therefore fed a high-fat diet for 8 weeks followed by insulin secretion, intracellular lipid metabolism, mitochondrial function and intracellular signaling measurements on isolated pancreatic islets of Langerhans of those mice. Our results suggest that SCHAD negatively regulates GIIS and amino acid-induced insulin secretion. We propose that fatty acid oxidation by SCHAD would prevent the accumulation of short-chain acyl-CoAs or acyl-carnitines capable of potentiating insulin secretion. In addition, SCHAD regulates glutamate metabolism by the allosteric inhibition of glutamate dehydrogenase (GDH) preventing the hyperinsulinemia caused by excessive GDH activity. The study of β cell dysfunction in the DIO mouse model stratified LDR and HDR highlighted various fatty acid metabolism pathways involved in the reduction of GIIS. A decrease in the triglycerides/free fatty acid (TG/FFA) cycling associated with an increase in fatty acid oxidation and intracellular accumulation of cholesterol was shown to contribute to the decreased GIIS in DIO-HDR mice. Furthermore, alteration of AMP-activated kinase (AMPK) and protein kinase C epsilon (PKC epsilon) signaling pathways would be responsible for those alterations in metabolic pathways observed in DIO islets and cause decreased insulin secretion. In summary, we have shed light on important pathways negatively regulating insulin secretion in pancreatic β cell. These pathways could either limit the amplitude or duration of insulin secretion after a meal, or help to preserve β-cell function by delaying exhaustion. Some of those signaling pathways could explain the altered insulin secretion observed in T2D obese patients. In light of our research, the development of therapies targeting pathways that negatively regulate insulin secretion may be beneficial for treating diabetic patients.

Contexte : Le diabète de type 1 et de type 2 apporte un fardeau considérable sur la santé et la qualité de vie de l’enfant, étant associé à des complications microvasculaires et cardiovasculaires et à une mortalité précoce à l’âge adulte. Il est essentiel de prévenir le diabète et les complications associées chez les enfants à risque. Néanmoins, on détient encore peu de connaissances sur comment le diabète de type 2 se développe ainsi que sur la présence de maladie cardiovasculaire chez les jeunes avec diabète de type 1. De plus, en comprenant mieux le rôle des habitudes de vie, comme l’activité physique et les comportements sédentaires sur le développement du diabète de type 2 et de la maladie cardiovasculaire dans le diabète de type 1, nous pourrons identifier des nouvelles stratégies préventives chez les enfants à risque. Objectifs : 1) Investiguer l’histoire naturelle du diabète de type 2 de l’enfance jusqu’à la fin de l’adolescence et identifier les déterminants sociodémographiques, biologiques et reliés aux habitudes de vie durant l’enfance qui sont associés au développement du diabète de type 2. 2) Estimer l’effet de l’activité physique et les comportements sédentaires sur la sensibilité à l’insuline, la sécrétion d’insuline et la glycémie de l’enfance à la fin de l’adolescence. 3) Comparer des marqueurs de maladie cardiovasculaire précoce en rapport à la structure et fonction vasculaire et du myocarde entre des adolescents avec diabète de type 1 et des adolescents sans diabète. 4) Évaluer l’association entre l’activité physique, les comportements sédentaires et les marqueurs de maladie cardiovasculaire précoce chez les adolescents avec diabète de type 1 et les adolescents sans diabète. Méthodes : Les données des visites aux âges de 8-10, 10-12 et 15-17 ans de 630 enfants québécois avec histoire parentale d’obésité de la cohorte QUALITY ont été utilisées pour répondre aux 2 premiers objectifs. À chaque cycle d’évaluation, les enfants faisaient un test d’hyperglycémie orale provoquée avec prélèvements à 0, 30, 60, 90 et 120 minutes, à partir duquel les niveaux de glucose et d’insuline ont été mesurés. Les données transversales de l’étude CARDEA incluant 100 adolescents avec diabète de type 1 et 97 adolescents sans diabète âgés entre 14 et 18 ans ont été utilisées pour répondre aux objectifs 3 et 4. La rigidité artérielle a été mesurée avec le test de la vitesse d’onde de pouls et la fonction endothéliale par le test de dilatation médié par le flux sanguin de l’artère brachiale. La structure et fonction du myocarde était évaluée par imagerie par résonance magnétique. Dans les études QUALITY et CARDEA, l’activité physique et le temps sédentaire ont été mesuré avec le port d’accéléromètre pendant sept jours. Aussi dans les deux études, la diète était mesurée par rappels alimentaires de 24 heures, le temps d’écran et les facteurs sociodémographiques par questionnaire et le pourcentage de masse adipeuse par dual energy x-ray absorptiometry. Pour l’objectif 1, nous avons utilisé des modèles généralisés additifs à effets mixtes pour modéliser les variations de sensibilité et sécrétion d’insuline durant l’enfance et l’adolescence et une analyse par moyennage de modèle pour identifier les déterminants à l’enfance. Des modèles structuraux marginaux longitudinaux ont été utilisés pour répondre à l’objectif 2. Pour les objectifs 3 et 4, nous avons estimé des modèles de régression linéaire multivariable et les analyses pour l’objectif 4 ont été stratifiées selon le statut de diabète. Résultats : Nous avons observé que 21% des enfants avec histoire parentale d’obésité développent une dysglycémie (basé sur les critères de prédiabète ou diabète de type 2 pour la glycémie) persistante durant l’enfance et l’adolescence. De plus, la glycémie à jeun et 2-h étaient les deux seuls déterminants à l’enfance associés au risque de dysglycémie à l’adolescence. Néanmoins, nous avons observé qu’un niveau d’activité physique plus élevé, moins de temps sédentaire total et moins de temps d’écran améliorait la sensibilité à l’insuline et diminuait les besoins en sécrétion d’insuline durant l’enfance et l’adolescence. De plus, nous avons constaté que les adolescents avec diabète de type 1 avaient une moins bonne fonction endothéliale et une masse du ventricule gauche plus petite que les adolescents sans diabète. Enfin, l’activité physique est associée positivement à la masse du ventricule gauche chez les adolescents sans diabète. Le temps sédentaire est associé à une moins bonne fonction endothéliale, ainsi qu’à une masse du ventricule gauche et une épaisseur du mur du ventricule gauche plus petites chez les jeunes sans diabète seulement. Conclusion : Plusieurs enfants avec histoire parentale d’obésité développent un prédiabète. L’activité physique et les comportements sédentaires durant l’enfance et l’adolescence constituent des cibles pertinentes pour la prévention du diabète de type 2 chez le jeune via leur action sur la sensibilité et la sécrétion d’insuline. Une dysfonction endothéliale et des différences dans la structure du myocarde sont perceptibles dès l’adolescence chez les jeunes avec diabète de type 1. Davantage d’activité physique et moins de comportements sédentaires pourraient ralentir l’apparition des premiers signes de maladie cardiovasculaire à l’adolescence, mais leur contribution reste à être confirmée. / Background: Type 1 and type 2 diabetes represent a considerable burden on children's health and quality of life, being associated with microvascular and cardiovascular complications and early mortality in adulthood. Focusing on the prevention of diabetes and associated complications in children at risk is essential. Nevertheless, little is known about how type 2 diabetes develops in children and on the presence of early cardiovascular disease in youth with type 1 diabetes. Furthermore, by better understanding the role of lifestyle factors, such as physical activity and sedentary behaviors, on the development of type 2 diabetes and cardiovascular disease in type 1 diabetes, we will be able to identify new preventive strategies in children at risk. Objectives: 1) Investigate the natural history of type 2 diabetes from childhood to late adolescence and identify the sociodemographic, biological and lifestyle determinants in childhood associated with the development of type 2 diabetes. 2) Estimate the effect of physical activity and sedentary behaviors on insulin sensitivity, insulin secretion, and blood glucose levels from childhood to late adolescence. 3) Compare markers of early cardiovascular disease pertaining to vascular and myocardial structure and function between adolescents with type 1 diabetes and adolescents without diabetes. 4) Examine the association between physical activity, sedentary behaviors and markers of early cardiovascular disease in adolescents with type 1 diabetes and adolescents without diabetes. Methods: To address the first 2 objectives, data from ages 8-10, 10-12, and 15-17 years follow-up visits from the QUALITY cohort of 630 Quebec children with a parental history of obesity were used. At each research visit, children underwent an oral glucose tolerance test with samples taken at 0, 30, 60, 90 and 120 minutes, from which glucose and insulin levels were measured. For objectives 3 and 4, data stem from the cross-sectional CARDEA study of 100 adolescents with type 1 diabetes and 97 adolescents without diabetes aged 14 to 18 years. Arterial stiffness was measured with the pulse wave velocity test and endothelial function by the brachial artery flow-mediated dilatation test. Myocardial structure was assessed by cardiac magnetic resonance imaging. In both QUALITY and CARDEA studies, physical activity and sedentary time were measured with accelerometry over 7 days. Also in both studies, diet was measured by 24-hour dietary recalls, screen time and sociodemographic factors by questionnaire, and by dual energy x-ray absorptiometry. For Objective 1, we used additive generalized mixed models to study variations in insulin sensitivity and insulin secretion from childhood to late adolescence, and model averaging analysis to identify determinants in childhood. Longitudinal marginal structural models were used to address objective 2. For objectives 3 and 4, we estimated multivariable linear regression models, stratified by diabetes status for objective 4. Results: We found that among children with a parental history of obesity, 21% developed persistent dysglycemia (based on glycemia cut-points for prediabetes or type 2 diabetes) during childhood and adolescence, and that fasting and 2-h glycemia were the only two childhood determinants associated with risk of dysglycemia in adolescence. Nevertheless, we observed that higher levels of physical activity, less sedentary time (accelerometer-measured), and less screen time improved insulin sensitivity and decreased insulin secretion requirements during childhood and adolescence. In addition, we found that adolescents with type 1 diabetes had worse endothelial function and smaller left ventricular mass than adolescents without diabetes. Finally, physical activity was positively associated with left ventricular mass in adolescents without diabetes. Sedentary time was associated with poorer endothelial function and smaller left ventricular mass and left ventricular wall thickness in youth without diabetes only. Conclusions: Many children with a parental history of obesity develop prediabetes. Physical activity and sedentary behaviors during childhood and adolescence are relevant targets for the prevention of type 2 diabetes in youth through their action on insulin sensitivity and secretion. Endothelial dysfunction and differences in myocardial structure are noticeable as early as adolescence in young people with type 1 diabetes. More physical activity and less sedentary behavior could slow the onset of cardiovascular disease in adolescence, but their contribution remains to be confirmed.

Contexte : La dysfonction du tissu adipeux blanc (TAB) favorise les facteurs de risque de diabète de type 2 (DbT2), c’est-à-dire la résistance à l’insuline (RI), l’hyper sécrétion d’insuline glucostimulée (SIGS), le délai de clairance des gras et les concentrations élevées d’apoBlipoprotéines (apoB plasmatique) incluant les lipoprotéines de faible densité (LDL). De récentes études de notre laboratoire et d’autres suggèrent que le niveau élevé d’apoB plasmatique (hyperapoB) est une cause et non seulement une conséquence de la dysfonction du TAB. De plus, une internalisation augmentée d’apoB-lipoprotéines via les récepteurs tels que le récepteur aux LDLs (LDLR) et le cluster de différenciation 36 (CD36), favorise le risque de DbT2. Cependant, les mécanismes sous-jacents de même que les interventions nutritionnelles pour les cibler demeurent incertains. L'activation de la voie de l’inflammasome NLRP3/ interleukine (IL) -1β favorise la dysfonction du TAB et les facteurs de risque de DbT2 et est activée par les LDLs oxydées dans les cellules immunitaires. L'acide eicosapentaénoïque (AEP) et l'acide docosahexaénoïque (ADH) réduisent l'hyperapoB, l'activité de l’inflammasome NLRP3 dans les cellules immunitaires et les facteurs de risque de DbT2 chez l’humain. Ils sont synthétisés de façon endogène par l’entremise des désaturases d’acides gras δ-5 (D5D) et δ-6 (D6D). Chez l’humain, de faibles niveaux d’AEP et d’ADH circulants et d’activité de la D5D et une activité élevée de la D6D prédisent l'incidence de DbT2 et la RI par des mécanismes inconnus. Objectifs : L'hypothèse de ma thèse est que l'AEP et l’ADH améliorent les facteurs de risque de DbT2, soit la dysfonction du TAB, le délai de clairance des gras, la RI et l’hyper SIGS, ceci via une baisse de l'apoB plasmatique et de l’activité de l’inflammasome NLRP3 dans le TAB. Les objectifs sont d'examiner si: 1) les associations entre les activités de la D5D et de la D6D et les facteurs de risque de DbT2 dépendent de l'apoB plasmatique; 2) la supplémentation en AEP+ADH réduit l'apoB plasmatique, l'expression du LDLR et du CD36 dans le TAB, l'activité de l’inflammasome NLRP3 dans le TAB et les facteurs de risque de DbT2; 3) l’AEP+ADH inhibe la sécrétion d'IL-1β par le TAB humain stimulée par des signaux canoniques ou les LDLs natives. Méthodes: Des hommes et des femmes postménopausées normoglycémiques ont été testés à l’état basal et après une supplémentation en AEP (1,8 g/jour) et ADH (0,9 g/jour) de 12 semaines. Les activités de la D5D et de la D6D ont été estimées à partir des acides gras produits/précurseurs dans les phospholipides plasmatiques. Nous avons mesuré la SIGS, la RI et le disposition index lors d’un clamp Botnia. Après un repas à 66% de gras, le délai de clairance des gras a été mesuré par l’aire sous la courbe (sur 6 h) des triglycérides (TG) ou de l’apoB48 (chylomicrons) plasmatiques. Ex vivo dans une biopsie de TAB, nous avons mesuré l'expression de surface du LDLR et du CD36 par immunohistochimie, l'ARNm de NLRP3 et IL1B par RT-qPCR et la sécrétion d'IL-1β par alpha-LISA en l’absence ou en présence d’une stimulation par le lipopolysaccharide (LPS), l'adénosine triphosphate (ATP) et/ou les LDLs humaines natives et lors d’une co-incubation avec l’AEP+ADH. Résultats: À l’état basal (N=98), l'activité de la D5D corrélait négativement avec l'apoB plasmatique, la 2e phase de SIGS, la RI et le délai de clairance des chylomicrons et ces associations étaient dépendantes de l'apoB plasmatique. Inversement, l'activité de la D6D corrélait positivement avec la SIGS, la RI et le délai de clairance des chylomicrons indépendamment de l'apoB plasmatique. Chez les sujets ayant complété la supplémentation en AEP+ADH (N=30), on notait une amélioration de la 1e phase de SIGS, du disposition index et de la clairance des TGs. Des niveaux initiaux plus élevés d'apoB plasmatique, de TGs postprandiaux plasmatiques et de RI, et dans le TAB d'expression du LDLR et du CD36, de sécrétion d’IL-1β et d'ARNm de NLRP3 prédisaient une plus grande réduction de ces paramètres. En comparaison à l'acide palmitique, l’AEP+ADH inhibait la sécrétion d'IL-1β par le TAB, en l’abscence ou en présence d’une stimulation par le LPS, l'ATP et/ou les LDLs natives de ces sujets. Conclusion: Les associations inverses entre l'activité de la D5D avec les facteurs de risque de DbT2 sont dépendantes de l'apoB plasmatique. Les meilleurs répondants à la supplémentation en AEP et ADH, en termes de réduction d'apoB plasmatique, d’expression du LDLR et du CD36 dans le TAB, d'activité de l’inflammasome NLRP3 dans le TAB, de TGs postprandiaux et de RI, sont les sujets avec des niveaux initiaux élevés de ces paramètres. L’AEP et l’ADH inhibent directement la sécrétion d'IL-1β par le TAB humain induite par les LDLs natives ou d'autres signaux. Nous proposons que la supplémentation en AEP et ADH puisse cibler l'activité de l’inflammasome NLRP3 dans le TAB, induite par un niveau élevé d’apoB-lipoprotéines plasmatiques ou internalisées par les récepteurs, et ainsi aider à prévenir le DbT2. / Background: White adipose tissue (WAT) dysfunction promotes risk factors for type 2 diabetes (T2D), namely insulin resistance (IR), high glucose-stimulated insulin secretion (GIIS), delayed fat clearance and high concentrations of apoB-lipoproteins (measured as plasma apoB) including low density lipoproteins (LDL). Recent studies from our lab and others suggest that high plasma apoB (hyperapoB) is a cause and not only a consequence of WAT dysfunction. Moreover, upregulated receptor-mediated uptake of apoB-lipoproteins via LDL receptor (LDLR) and cluster of differentiation 36 (CD36), promotes the risk for T2D. However, underlying mechanisms as well as nutritional interventions to target them remain unclear. Activation of the NLRP3 inflammasome/interleukin (IL)-1β pathway promotes WAT dysfunction and risk factors for T2D and is activated by oxidized LDLs in immune cells. Eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA) reduce hyperapoB, NLRP3 inflammasome activity in immune cells and risk factors for T2D in humans. They are synthesized endogenously through δ-5 (D5D) and δ-6 (D6D) fatty desaturases. In humans, low levels of circulating EPA and DHA and D5D activity and high D6D activity predict the incidence of T2D and IR by unknown mechanisms. Objectives: The hypothesis of my thesis is that EPA and DHA improve T2D risk factors, namely WAT dysfunction, delayed fat clearance, IR and high GIIS, this via a reduction of plasma apoB and WAT NLRP3 inflammasome activity. The objectives are to examine whether: 1) the associations between the levels of D5D and D6D activities and the risk factors for T2D are dependent on plasma apoB; 2) supplementation with EPA+DHA reduces plasma apoB, WAT LDLR and CD36 expression, WAT NLRP3 inflammasome activity and T2D risk factors; 3) EPA+DHA directly inhibits IL-1β secretion from human WAT stimulated by canonical signals or native LDLs. Methods: Normoglycemic men and postmenopausal women were tested at baseline and after supplementation with EPA (1.8 g/day) and DHA (0.9 g/day) for 12 weeks. The activities of D5D and D6D were estimated from the product/precursor fatty acids in plasma phospholipids. We measured GIIS, IR and disposition index by a Botnia clamp. Following a 66% fat meal, delayed fat clearance was measured as the area under the curve (over 6 h) of plasma triglycerides (TG) or apoB48 (chylomicrons). Ex vivo in a WAT biopsy, we measured LDLR and CD36 surface expression by immunohistochemistry, NLRP3 and IL1B mRNA by RT-qPCR, and IL-1β secretion by alpha-LISA either unstimulated or stimulated by lipopolysaccharide (LPS), adenosine triphosphate (ATP), and/or native human LDLs, and during co-incubation with EPA+DHA. Results: At baseline (N=98), D5D activity correlated negatively with plasma apoB, 2nd phase GIIS, IR and delayed chylomicron clearance and these associations were dependent on plasma apoB. Conversely, D6D activity correlated positively with GIIS, IR, and delayed chylomicron clearance independently of plasma apoB. In subjects who completed the EPA+DHA supplementation (N=30), there was an amelioration in 1st phase GIIS, disposition index and TG clearance. Higher baseline levels of plasma apoB, plasma postprandial TGs, IR, WAT LDLR and CD36 surface expression, WAT IL-1β secretion and WAT NLRP3 mRNA predicted a greater reduction of these parameters. In comparison with palmitic acid, EPA+DHA inhibited IL-1β secretion from WAT, either unstimulated or stimulated by LPS, ATP and/or subjects’ native LDLs. Conclusion: The negative associations of D5D activity with risk factors for T2D are dependent on plasma apoB. Best responders to EPA and DHA supplementation to reduce plasma apoB, WAT LDLR and CD36 expression, WAT NLRP3 inflammasome activity, delayed TG clearance, and IR are subjects with elevated baseline levels of these parameters. EPA and DHA directly inhibit IL-1β secretion from human WAT induced by native LDLs or other signals. We propose that EPA and DHA supplementation may target upregulated WAT NLRP3 inflammasome activity induced by high plasma concentrations, or receptor-mediated uptake, of apoB-lipoproteins, and thus help prevent T2D.