L’amélioration de la surveillance de la sécurité des médicaments grâce à l’utilisation des bases de données médico-administratives est source de nombreuses promesses. L’objectif de cette thèse était de développer un système automatisé de détection et de priorisation des signaux de sécurité adapté aux bases de données médico-administratives, pour la surveillance de la sécurité des médicaments des maladies chroniques. Les antidiabétiques non insuliniques (ANI) ont été sélectionnés comme cas d’étude pour le développement et l’évaluation de ce système. Nous avons d’abord étudié le profil d’utilisation des ANI en France, et avons retrouvé un fort mésusage des inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) ainsi qu’un risque accru de non observance avec ces derniers. Nous avons ensuite réalisé deux revues de la littérature qui nous ont permis de sélectionner, pour la détection, la méthode sequence symmetry analysis, et de construire, pour la priorisation, notre algorithme que nous avons structuré autour de la force, la nouveauté, l’impact du signal de sécurité, et les modalités d’utilisation du médicament. Nous avons enfin évalué, d’une part, les performances du système développé, dans une étude pilote sur les ANI qui a montré des résultats satisfaisants et permis d’identifier un nouveau signal de sécurité entre les inhibiteurs de la DPP-4 et les événements thromboemboliques veineux, et d’autre part, son acceptabilité auprès des décideurs de santé qui l’ont jugé positivement. Ces résultats nous invitent à poursuivre nos recherches sur l’amélioration et la validation du système développé. / The improvement of the surveillance of the drug safety by using healthcare databases is waited with hope for a decade. The objective of this thesis was to develop an automated system combining detection and prioritization of safety signals from healthcare databases, for the surveillance of drugs used in chronic diseases. Noninsulin glucose-lowering drugs (NIGLDs) were selected as a case study for the development and the assessment of the system. Firstly, we studied the patterns of use of the NIGLDs in France, and we found a large misuse with the dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) inhibitors and a higher risk of non-observance with their use. Secondly, we conducted two literature review, which allows us to select the sequence symmetry analysis for the detection and to develop our algorithm for the prioritization that we based on strength, novelty, impact of the safety signal, and patterns of drug use. Thirdly, we assessed the performance of the system, in a pilot study on NIGLDs that showed satisfying results and identified a new safety signal with the use of DPP-4 inhibitors and venous thromboembolic events, as well as its acceptability among stakeholders that judged it positively. These results invite us to pursue our researches to improve and to validate the developed system.

Grâce à leurs propriétés antioxydantes, les phénols de l’huile d’olive sont reconnus comme les acteurs principaux de la réduction de la mortalité cardiovasculaire et du diabète de type 2 associée au régime méditerranéen. Cependant, la forte métabolisation de l’hydroxytyrosol, principal composé phénolique de l’huile d’olive, en glucuronides, remet en question son activité biologique.Un premier objectif de ce travail de thèse a été de mettre en évidence l’importance des glucuronides dans l’amélioration de la fonction vasculaire grâce à un effet antioxydant. Néanmoins et contrairement à l’hydroxytyrosol, qui peut être transporté directement par la bilitranslocase, les glucuronides doivent, dans un premier temps, être déconjugués par la β-glucuronidase afin d’exercer leur activité biologique.Un deuxième objectif de ce travail de thèse a été de mettre en évidence leurs effets chez des rats atteints de syndrome métabolique. Nous avons pu constater que ni l’hydroxytyrosol, ni ses glucuronoconjugués ne modulaient la fonction vasculaire.Enfin, un troisième objectif a été de regarder la répercussion d’une supplémentation en hydroxytyrosol, sur les facteurs de risque cardiovasculaire dans un modèle de souris atteintes de diabète de type 2. La supplémentation en hydroxytyrosol a réduit la prise de poids, les masses adipeuses et a eu des effets hypotenseurs. Ces effets hypotenseurs semblent être dus à une de la fonction des cellules musculaires lisses puisque nos travaux montrent une relaxation endothélium-indépendante améliorée. Nos travaux donnent un nouvel éclairage sur les effets de l’hydroxytyrosol et ses métabolites, tous deux contribuant, potentiellement, à la réduction de l’incidence des maladies cardiovasculaires et du diabète de type 2. / Olive oil polyphenols are well-known to lower cardiovascular mortality and type 2 diabetes incidence associated to the Mediterranean diet. However, the high metabolization rate of hydroxytyrosol, the main phenolic compound of olive oil, into glucuronides, questions its real biological effect. The first objective of this thesis was to evidence the importance of glucuronides of Hydroxytyrosol in the enhancement of vascular function through antioxidative properties. It was found that, unlike to hydroxytyrosol that can be directly transported with bilitranslocase glucuronides have to be deconjugated by β-glucuronidase to exert their biological activity. A second objective was to evidence the effects of Hydroxytyrosol and glucuronides on vascular function in diet-induced metabolic syndrome rats. Neither hydroxytyrosol nor glucuronides modulated vascular function in this pathological context. A third objective was to show the effect of a chronic Hydroxytyrosol supplementation in refined olive oil on cardiovascular risk factors in a mice model of Metabolic Syndrome. Hydroxytyrosol supplementation was able to reduce weight gain, white adipose tissues mass and to lower blood pressure. These hypotensive effects seem to be due in smooth muscle cells function. In conclusion, our works highlight the importance of Hydroxytyrosol and its glucuronoconjugated metabolites, both contributing to the reduction of the incidence of cardiovascular risk factors associated to type 2 diabetes and Metabolic syndrome.

Les études d'association pangénomiques (GWAS) ont permis l'identification de plusieurs dizaines de gènes et de polymorphismes nucléotidiques (SNPs) contribuant au risque de diabète de type 2.Plus généralement, les GWAS ont permis d'identifier des milliers de SNPs contribuant à des maladies complexes chez l'Homme.Cependant, la caractérisation fonctionnelle et les mécanismes biologiques impliquant ces SNPs et ces gènes restent en grande partie à explorer.En effet, les conséquences de ces polymorphismes sont complexes et peu connues. Une conséquence directe est l'altération de la protéine codée par un gène, voire une extinction complète de la transcription du gène (p.ex. via l’introduction d’un codon stop dans la séquence).Par ailleurs, ces polymorphismes peuvent avoir un rôle de régulation dans l'expression des gènes, par exemple, en perturbant la liaison de facteurs de transcription et d'enzymes impliqués dans la méthylation de l'ADN.Malgré des associations fortes des SNPS identifiés, ils ne peuvent expliquer la totalité de l'héritabilité du diabète de type 2, suggérant par le fait même des mécanismes d'interactions entre les différentes couches que représentent la génomique, la transcriptomique et l'épigénomique.Le changement de paradigme en statistique génétique et la disponibilité de données transcriptomiques et épigénomiques sont responsables de l'évolution du domaine, passant des analyses d'associations à des analyses transversales de type multi-omique, et permettant de fournir des éléments de réponse sur l’aspect fonctionnel des SNPs ou des gènes impliqués, et dans certains cas, permettant d'évaluer le lien causal de ces variants sur la pathologie.Les développements et applications méthodologiques proposés dans cette thèse sont variés, allant d’une approche similaire aux GWAS, mettant à profit les données longitudinales disponibles dans certaines cohortes (p.ex. D.E.S.I.R.), au moyen d'un modèle joint; de la caractérisation fonctionnelle de gènes candidats, identifiés par GWAS, dans la sécrétion d'insuline par une étude transcriptomique multi tissu et dans un modèle cellulaire; de l'identification d'un nouveau gène candidat (PDGFA) impliqué dans la dérégulation de la voie de l'insuline dans le diabète de type 2 via des mécanismes épigénétiques et transcriptomiques; et enfin de la caractérisation de l'effet sur le transcriptome de deux substituts du bisphénol A dans un modèle d’adipocyte primaire.L'augmentation des connaissances des processus biologiques dans lesquels sont impliqués les SNPs et gènes identifiés par GWAS pourrait permettre l'élaboration de stratégies diagnostiques plus efficaces, ainsi que l'identification de cibles thérapeutiques pour le traitement du diabète de type 2 et des complications associées (p.ex. insulinorésistance, NAFLD, cancer, etc.). Plus généralement, ces études multi-omiques ouvrent la voie à l'approche émergente que représente la médecine de précision, permettant le traitement et la prévention des pathologies tout en prenant en compte ce qui fait la spécificité d'un individu, à savoir son génome et son environnement, tous deux interagissant sur son transcriptome et son épigénome. / Genome-wide association studies (GWAS) have resulted in the identification of several dozen of genes and single nucleotide polymorphisms (SNPs) contributing to type 2 diabetes.More generally, GWAS have identified thousands of SNPs contributing to complex diseases in humans.However, the functional characterization and biological mechanisms involving these SNPs and genes remain largely to be explored. Indeed, the consequences of these polymorphisms are complex and little known.One direct consequence of the SNPs is the alteration of the protein encoded by a gene, or even a complete transcriptional gene silencing (e.g. codon stop in the sequence). Furthermore, these polymorphisms may have a regulatory role in gene expression, for example, by interfering with the binding of transcription factors and enzymes involved in DNA methylation.Despite the strong associations of identified SNPs, they cannot explain the full heritability of type 2 diabetes, suggesting interactions mechanisms between the different layers of -omics, such as genomics, transcriptomics and Epigenomics.The shift of paradigm in statistical genetics and the availability of transcriptomic and epigenomic data are responsible for the evolution of the discipline, moving from association studies to multi-omics, and providing insights on the functional aspect of the SNPs or genes involved, and in some cases allowing to evaluate the causal link of these variants on the pathology.The methodological developments and their applications proposed in this thesis are various, ranging from a similar approach to GWAS, leveraging the longitudinal data available in some cohorts (e.g. D.E.S.I.R.), using an joint model approach; the functional characterisation of candidate genes in insulin secretion by a multi tissue transcriptomic study and transcriptomic study in a cell model; the identification of a new candidate gene (PDGFA) involved in the deregulation of the insulin\\\'s pathway in type 2 diabetes through epigenetic and transcriptomic mechanisms; and finally, the characterisation of the effect on the transcriptome of two substitutes of bisphenol A in a primary adipocyte model.The increase of knowledge in biological processes involving SNPs and genes identified by GWAS could enable the development of more effective diagnostic strategies, and the identification of therapeutic targets for the treatment of type 2 diabetes and associated complications (e.g., insulin resistance, NAFLD, cancer, etc.).More generally, these multi-omics studies pave the way for the emerging approach of precision medicine, allowing the treatment and prevention of pathologies while taking into account what makes the specificity of an individual, namely his genome and his environment, both interacting on his transcriptome and his epigenome.

Le diabète de type 2 (DT2) est une pathologie largement associée à l'obésité dont la prévalence est en constante augmentation dans le monde. L'inflammation et le stress du réticulum endoplasmique (RE) ont été largement décrits pour leur rôle dans la pathogénèse du DT2 en favorisant une insulinorésistance des tissus périphériques et une altération de la sécrétion d'insuline par le pancréas. La protéine Thioredoxine Interacting Protein (TXNIP) est activée lors d'un stress RE et joue un rôle important dans la mise en place de la réponse inflammatoire en activant l'inflammasome NLRP3 (Nod-Like Receptor 3). Nous nous sommes donc intéressés au rôle de cette protéine dans les monocytes des patients DT2. Nous montrons que la composition lipidique du plasma des patients DT2 pourrait être impliquée dans la mise en place d'un stress RE et d'une réponse UPR (Unfolded Protein Response) augmentée dans les monocytes de ces patients. Cette augmentation est associée à une activation de l'expression de TXNIP et des marqueurs de l'inflammation dans ces cellules qui pourrait participer à la mise en place d'une inflammation systémique chez ces patients. / Type 2 diabetes (T2D) is a pathology largely associated with obesity, which is rising constantly around the world. Inflammation and endoplasmic reticulum (ER) stress have been largely associated with the pathogenesis of DT2, promoting insulin resistance in peripheral tissues and a defect in insulin secretion from the pancreas. During ER stress the Thioredoxin Interacting Protein (TXNIP) is activated and plays an important role in the onset of inflammatory responses by activating the NLRP3 (Nod-Like Receptor 3) inflammasome. Hence we studied the role of TXNIP in monocytes from T2D patients. We have shown that the plasmatic lipid composition from T2D patients could be implicated in the onset of ER stress and an increase in the UPR (Unfolded Protein Response) in monocytes from T2D patients. This increase is associated with an activation of TXNIP expression and inflammatory markers in these cells, which could participate to the onset of systemic inflammation seen in T2D.

L’influence de l’état métabolique sur l’olfaction a été particulièrement étudiée ces dernières années. Le statut nutritionnel et les hormones impliquées dans la prise alimentaire sont capables de moduler le système olfactif, du neurone individuel jusqu’au comportement. Il semble donc logique que les pathologies liées à l’alimentation puissent induire des dysfonctionnements olfactifs. De fait, les patients atteints de diabète de type 2 (DT2) présentent des capacités olfactives réduites bien que les effets du DT2 en lui-même soient toujours inconnus. Dans cette étude, nous nous sommes intéressés à la modulation de l’olfaction chez des souris rendues diabétiques après consommation d’un régime enrichi en fructose (HFruD). Les animaux présentent un DT2 précoce après 8 semaines de régime. De plus, ils montrent une baisse de leurs capacités olfactives globales. Les réponses électrophysiologiques aux odorants de la muqueuse olfactive et des neurones sensoriels olfactifs (OSN) sont diminuées après 8 semaines de HFruD. Une augmentation du nombre d’OSN ainsi qu’une diminution de l’apoptose ont lieu dans la muqueuse olfactive, indiquant que le HFruD induit un changement de la dynamique cellulaire dans ce tissu. Nos résultats démontrent que, chez le rongeur, l’olfaction est modulée par un régime diabétogène enrichi en fructose. Des changements fonctionnels, anatomiques et comportementaux surviennent au sein du système olfactif à un stage précoce de la pathologie, indiquant que le DT2 en lui-même est suffisant pour perturber l’olfaction. Les changements métaboliques ayant lieu durant la mise en place du DT2 pourraient être à l’origine des dysfonctionnements olfactifs. / The influence of metabolic status on olfactory processes has been thoroughly investigated over the last few years. Both nutritional status and hormones implicated in food metabolism can effectively modulate the olfactory system from the single neuron to the behavior. Thus, it seems likely that metabolic disorders such as type 2 diabetes (T2D) can induce olfactory dysfunctions. In fact T2D patients display poor olfactory performances however the effects of diabetes in itself (as well as underlying mechanisms) are still unknown. In this study, we investigated the modulation of olfaction in young adult male mice caused by a high-fructose diet (HFruD) inducing T2D in rodents. Animals displayed early diabetic state after only 4 weeks of HFruD. In addition, animals exhibited a decrease in olfactory capacities for both neutral and food odors. These behavioral effects persisted and were amplified after 8 weeks of HFruD. Electrophysiological responses to odorants of both olfactory mucosa and olfactory sensory neurons were reduced in HFruD animals after 8 weeks of diet. Immunohistochemistry experiments then revealed an increase in the number of olfactory sensory neurons and a reduction of apoptosis in the OM indicating that HFruD modifies cell dynamics. Our results demonstrate that, in rodents, olfaction is modified by HFruD-induced diabetes. Functional, anatomical and behavioral changes occurred in the olfactory system even at a very early stage of the disease, indicating that T2D in itself can disrupt olfaction. Metabolic changes taking place during the onset of T2D may trigger olfactory dysfunctions.

L’inflammasome NLRP3, un complexe protéique pro-inflammatoire, joue un rôle essentiel dans le processus pathologique de l’athérosclérose et du diabète de type 2 (DT2). Il est responsable de la maturation de la pro-IL-1β et de la pro-IL-18 respectivement en IL-1β et IL-18 biologiquement actives. L’objectif de cette étude consiste à identifier et caractériser un inhibiteur spécifique de l’inflammasome NLRP3 qui pourrait contribuer à limiter l’évolution des plaques d’athérome et l’installation du DT2. Au cours de cette thèse, nous avons isolé l’Arglabine d’une plante, Artemisia glabella, connue pour ses vertus anti-tumorales. L’effet de l’Arglabine a été étudié au niveau des macrophages et des cellules β-pancréatiques, et chez des souris ApoE2.Ki et ApoE2.Ki/NLRP3-/- placées sous régime High Fat Diet (HFD). Les résultats in vitro montrent que l’Arglabine réduit, d’une façon dose-dépendante, l’activité de l’inflammasome NLRP3 et inhibe l’expression des protéines Nlrp3, IL-1β et caspase-1. Elle induit l’autophagie en augmentant significativement l’expression de la LC3-II au niveau des macrophages murins en culture. L’injection intra-péritonéale de deux doses journalières d’Arglabine (2.5 ng/g de m.c.) à des souris ApoE2.Ki placées sous régime HFD, normalise le profil lipidique et réduit l’oxydation des LDL au niveau du plasma des souris. Elle réduit le nombre des monocytes pro-inflammatoires (Ly-6Chigh) et augmente le nombre des monocytes anti-inflammatoires (Ly-6Clow). Au niveau des lésions artérielles, l’Arglabine oriente les macrophages présents vers un phénotype anti-inflammatoire M2. L’ensemble de ces résultats montre un rôle athéroprotecteur de l’Arglabine : elle réduit la surface des lésions artérielles au niveau du sinus aortique ainsi qu’au niveau de la totalité de l’aorte des souris ApoE2.Ki placées sous régime athérogène. De plus, le traitement par l’Arglabine normalise le profil glycémique et insulinémique des souris ApoE2.Ki. Elle réduit également l’activité de la caspase 3 au niveau des îlots de Langerhans et augmente de manière dose-dépendante l’expression de la protéine Bcl-2 au niveau des cellules β-pancréatiques. Par ailleurs, nous avons montré une augmentation de l’expression de protéines impliquées dans l’autophagie telles que la Becline 1 et la LC3-II sous l’effet de l’Arglabine. Ainsi, l’Arglabine réduit non seulement l’activité de l’inflammasome NLRP3 mais améliore aussi la survie des cellules β-pancréatiques. L’Arglabine constitue donc une molécule très prometteuse dans le traitement des maladies cardiovasculaires et le DT2. / The NLRP3 inflammasome activity is abnormally elevated in many human inflammatory diseases, including cardiovascular and metabolic diseases such as atherosclerosis and type 2 diabetes mellitus (T2DM) respectively. Therefore, there is considerable interest in the identification of effective therapeutics that selectively inhibit the NLRP3 inflammasome pathway. In this study, we have identified Arglabin as a potential small molecule inhibitor that targets the NLRP3 inflammasome activity in cell culture and in an animal model, the ApoE2.Ki mice fed a high-fat Western-type diet (HFD). Arglabin, a plant sesquiterpene lactone, has been used extensively as an herbal remedy that proved effective in treating cancer of the liver, lungs and breast at early stages. Arglabin inhibited, in a concentration-dependent manner, IL-1β and IL-18 production in lipopolysaccharide and cholesterol crystal-activated cultured mouse peritoneal macrophages. In addition, Arglabin activated autophagy as evidenced by the increase in LC3-II protein. Intraperitoneal injection of Arglabin (2.5 ng/g body weight twice daily for 13 weeks) into female ApoE2.Ki mice fed a HFD resulted in a decreased IL-1β plasma level and reduced plasma levels of total cholesterol and triglycerides. Treatment of ApoE2.Ki mice fed a HFD with Arglabin significantly reduced the plasma concentration of anti-oxLDL antibodies. Moreover, Arglabin oriented the proinflammatory M1 macrophages into the anti-inflammatory M2 phenotype in spleen and arterial lesions. Consequently, a marked reduction in atherosclerotic lesions was observed in the median areas in the sinus and whole aorta. In comparison to vehicle-treated mice, Arglabin reduced plasma levels of glucose and insulin. Immunohistochemical analysis revealed the presence of active caspase 3 in Langerhans islets of ApoE2.Ki mice fed a HFD that was significantly inhibited by Arglabin treatment. Moreover, Arglabin reduced susceptibility to apoptosis in cultured INS-1 cells by increasing concentration-dependently Bcl-2 levels, which led to concomitantly decreased Bax/Bcl-2 ratio. In cultured INS-1 cells, Arglabin increased the expression of the autophagic markers Becline 1 and LC3-II in a concentration-dependent manner. Consequently, our results indicate survival-promoting properties of the Arglabin molecule in pancreatic β-cells.In conclusion, our findings demonstrate that Arglabin may represent a promising new drug to treat atherosclerosis and T2DM.

La prévalence du diabète de type 2 ne cesse d’augmenter et la tranche d’âge des plus de 65 ans subit la hausse la plus importante. Des différences liées au genre ont été rapportées entre les hommes et les femmes diabétiques de type 2, notamment en ce qui concerne les complications macrovasculaires du diabète mais il n’y a pas, à notre connaissance, d’étude française qui s’est spécialement intéressée à cette question. La majorité des études internationales ne se sont pas intéressées aux sujets âgés mais à toute la population diabétique et beaucoup d’entre elles sont anciennes, datant d’avant l’introduction des nouveaux traitements cardiovasculaires avec un fort niveau de preuve.Ce travail avait comme objectif d’évaluer l’existence de différences liées au genre dans la prise en charge du diabète de type 2 au sein d’une population contemporaine de sujets âgés pris en charge en conditions de vie réelle en soins primaires. Les objectifs spécifiques étaient de comparer l’équilibre du diabète et le contrôle des facteurs de risque cardiovasculaire et la survenue d’événements cliniques majeurs (décès ou événement cardiovasculaire majeur, hospitalisation) entre les hommes et les femmes, et d’évaluer le rôle du genre du médecin traitant dans ces différences potentielles.La cohorte S. AGES diabète de type 2 est une étude observationnelle prospective de sujets âgés de 65 ans ou plus, non institutionnalisés, ayant un diabète de type 2. Au total 983 patients ont été inclus entre avril 2009 et juin 2011 par 213 médecins. L’évolution clinique et la survenue d’événements majeurs ont été renseignées pendant 3 ans. Des modèles mixtes ont été utilisés dans les analyses statistiques en raison de la corrélation entre les mesures répétées du même patient et la corrélation entre les patients du même médecin.Pendant toute la période du suivi, l’équilibre du diabète de type 2, estimé par l’hémoglobine glyquée HbA1c, n’était pas différent entre les hommes et les femmes, le contrôle de la pression artérielle était meilleur chez les hommes que chez les femmes en analyse bivariée mais pas en analyse multivariée. Par contre, le contrôle du cholestérol LDL était meilleur chez les hommes que chez les femmes avec un risque relatif pour les femmes par rapport aux hommes d’avoir un LDL non contrôlé (>1 g/l) de 2,56 (IC à 95 % 1,82-3,59 ; p<0,001). Cette différence était présente dans le groupe traité par statines ainsi que dans le groupe non traité.En ce qui concerne la survenue d’événements cliniques majeurs, les femmes avaient un risque plus faible de développer un événement clinique majeur (décès toutes causes confondues, événement cardiovasculaire majeur) par rapport aux hommes avec un risque relatif de 0,60 (IC à 95 % 0,40-0,91 ; p= 0.016) ou d’être hospitalisées avec un risque relatif de 0,71 (IC à 95 % 0,52-0,96, p=0,029). La majorité des hospitalisations était liée aux pathologies concomitantes autres que le diabète, surtout chez les hommes qui étaient davantage admis en CHU/CHR que les femmes. Le risque de développer des complications microvasculaires du diabète n’est pas différent entre les hommes et les femmes.Enfin, nos analyses n’ont pas montré de différence entre les médecins hommes et les médecins femmes au niveau du contrôle des facteurs de risque cardiovasculaire, de la réalisation d’examens de surveillance, de dépistage des complications, ni de prescription de traitements antidiabétiques et cardiovasculaires.Nos résultats montrent que les différences liées au genre dans cette population de patients diabétiques âgés sont réservées à un cholestérol LDL plus élevé chez les femmes que chez les hommes, mais qui ne s’accompagne pas d’une augmentation du risque de survenue d’événements cliniques majeurs (qui reste plus élevé chez les hommes). Cependant il faut interpréter ces résultats dans le contexte de la cohorte S.AGES avec des biais de sélection au niveau médecin et au niveau patient ainsi qu’une sous-représentation des médecins femmes. / The prevalence of type 2 diabetes mellitus (T2DM) is increasing worldwide and this trend is projected to persist because of the demographic shift and the obesity pandemic. The elderly represent more than half of subjects with T2DM and this proportion is expected to increase in the future. Cardiovascular disease is the main cause of morbidity and mortality in elderly subjects with T2DM. Moreover, although non-diabetic women have lower risk of developing cardiovascular diseases compared to non-diabetic men of the same age, this “female advantage” seems to diminish or disappear in the setting of T2DM. Indeed, compiled data suggest that type 2 diabetes affects the risk of cardiovascular disease differentially according to gender. To the best of our knowledge, there is no French study that had looked at this issue. The majority of international studies have not focused on the elderly group but on the whole diabetic population and many of them are conducted before the introduction of evidence-based cardiovascular treatments.The aim of the present work was to assess gender-related differences in the management of elderly patients with T2DM followed-up in the primary care. Specifically, we compared the control of T2DM and other cardiovascular risk factors between women and men, the occurrence of major clinical events (all-cause mortality and major vascular events as well as all-cause hospitalization) between women and men, and the influence of physician gender on the quality of care in subjects with T2DM.The S.AGES T2DM cohort is a prospective observational study whose objective was to describe the real-life medical management of subjects aged 65 years or more with T2DM. 983 non institutionalized subjects were included by 213 general practitioners from April 2009 through June 2011 and followed-up for 3 years. For data obtained during the follow-up period, multilevel mixed-effect regression models were used to account for repeated measurements (for each subject) and clustering (A cluster is a group of subjects followed-up by the same GP).Over the follow-up period, T2DM and blood pressure control were not different between the genders but LDL cholesterol was better controlled in men than in women. The odds ratio for women being associated with uncontrolled LDL cholesterol (>1 g/l) was 2.51 (95% CI 1.79–3.53, p<0.001). This gender-related difference in LDL cholesterol levels was independent of statin therapy.Concerning major clinical events, women were at lower risk than men to develop the composite endpoint (all-cause mortality and major vascular events) with a relative risk of 0.60 (95% CI 0.40-0.91, p=0.016) and the hospitalization endpoint (OR 0.71, 95% CI 0.52-0.96, p=0.029). Coexisting diseases were responsible to the majority of hospitalizations especially in men who were more likely to be admitted to a university hospital when compared to female counterparts. The risk of developing microvascular complications and hypoglycemia were not different between men and women.Finally, we didn’t find any significant difference between male and female physicians in terms of quality of care in subjects with T2DM (control of T2DM and other cardiovascular risk factors, tests to screen for diabetes complications, or the prescription of anti-diabetic and cardiovascular treatments).Our results show that gender differences in this population of elderly diabetics are restricted to higher LDL cholesterol in women than in men but this does not seem to increase the risk of major clinical events (which are higher in male subjects). However, these results should be interpreted with cautious because of selection biases at the physician and patient level as well as under-representation of female physicians.

Le déclin des performances cognitives au cours du vieillissement représente une problématique majeure dans le contexte actuel de vieillissement de la population. Le processus de vieillissement cognitif est complexe et multifactoriel. Dans la première partie de nos travaux, nous nous sommes intéressés particulièrement au rôle du diabète de type 2 dans le déclin des fonctions cognitives à partir des données longitudinales de la cohorte Whitehall II. Les performances cognitives ont été évaluées à travers une batterie de tests neuropsychologiques chez des individus âgés de 45 à 70 ans lors du premier passage de tests cognitifs. Nous avons ainsi observé que le diabète de type 2 à l'inclusion dans l'étude était associée à de moins bonnes performances cognitives et à un déclin cognitif plus important au cours du suivi, en particulier chez des patients diabétiques de type 2 de longue date. Nous avons observé une relation entre le mauvais équilibre glycémique et le déclin accéléré des fonctions cognitives. Dans la deuxième partie de ce travail de thèse, nous nous sommes intéresses au rôle potentiellement protecteur des médicaments antidiabétiques sur le déclin cognitif dans le cadre d'une méta-analyse des essais contrôles randomisés. Les résultats de la méta-analyse indiquent que le contrôle glycémique strict n'est pas associé à une diminution du risque de déclin cognitif chez les patients diabétiques de type 2. Nos résultats sont en faveur d'une contribution du diabète de type 2 diagnostiqué en milieu de vie au déclin des fonctions cognitives et participent à une meilleure compréhension de ce processus. / Cognitive decline represents a major issue given the current context of population aging. The cognitive aging process is complex and multifactorial. In first part of our work, we addressed in particular the contribution of type 2 diabetes to cognitive decline, based on longitudinal data from the Whitehall 2 study. Cognitive function was assessed through a battery of neuropsychological tests in participants aged 45 to 70 years old at the beginning of cognitive testing. We observed that baseline type 2 diabetes was associated with lower cognitive performance at baseline and greater decline over follow-up, particularly in patients with longer duration of type 2 diabetes. We observed a relationship between poor glycemic control and faster cognitive decline. In second part of our work, we were interested in the potentially protective role of antidiabetic medications on cognitive decline in a meta-analysis of randomized controlled trials. The meta-analysis indicated that intensive glycemic control was not associated with slower cognitive decline. Our results support the hypothesis of a contribution of type 2 diabetes to cognitive decline in midlife and contribute to improve our understanding of this process.

Les Polychlorobiphenyls (PCBs) sont des polluants organiques persistants (POPs). L’exposition humaine à ces composés est associée à un accroissement du risque de développement du diabète de type 2 (DT2). D’autres composés présents dans l’alimentation, comme les hydrocarbures aromatic polycyclic (PAH) tel que le benzo (a) pyrene (BaP), sont des ligands du récepteur aryl-hydrocabures (AhR) et augmentent ce risque. Le premier travail rapporté est une étude in vitro, sur les 3T3-L1, des effets "cocktail" de l’exposition à des PCBs (PCB118 et 153) et au BaP. Sur ce modèle, il apparait que le BaP et les PCBs réduisent en partie l’expression des gènes de l’adipogénèse (ADGG) et stimulent l’expression des gènes de l’inflammation (INFG). La seconde étude réalisée chez la souris, a permis d’évaluer les effets "cocktail" d’une exposition chronique au PCB118 et au BaP. Des paramètres biochimiques et l’expression des ADGG et INFG ont été mesurés dans différents tissus. Après ingestion de BaP, l’expression de deux ADGG (Glut4 and Lipin1) et trois INFG (MCP1, CXCL10, IFNγ) sont augmentés dans le tissue adipeux. Ces effets sont soit abolis, soit réduits en réponse à une co-exposition simultanée avec le PCB118. Ceci indique que les effets de chacun des composés peuvent être masqués l’un par l’autre. Dans les autres tissus, on observe également une modulation globale négative par le PCB des effets du BaP. L’ensemble de ces résultats sont discutés en référence au risque de TD2 induits par les POPs, ainsi qu’aux cibles moléculaires potentielles du BaP comme AhR et des PCBs comme CAR et PXR. On discute du rôle possible de l’IFNγ produit par les cellules immunitaires associées au tissu adipeux / The Polychlorobiphenyls (PCBs) are one of the persistent organic pollutants (POPs). Human exposure to these compounds is associated with an increased risk of developing of type 2 diabetes (DT2). Other chemical compounds, such as polycyclic aromtic hydrocarbon (HAP) such as the benzo (a) pyrene (BaP), that presented in food chain are ligands of the aryl hydrocarbon receptor (AhR) and they increase this risk. The first work reported is an in vitro study on the model of pre-adipocyte, 3T3-L1, on the "cocktail" effects of co-exposure to PCBs (PCB118 and 153) and BaP. On this model, it appears that BaP and PCBs partially reduce the expression of genes related to adipogenesis (ADGG) and stimulate the expression of genes related to inflammation (INFG). The second study was conducted in vivo which allow us to evaluate the "cocktail" effects of a chronic exposure to PCB118 and BaP in mice. Biochemical parameters and the expression of ADGG and INFG were measured in different tissues. After the ingestion of BaP, expression of two ADGGs (Glut4 and Lipin1) and three INFGs (MCP1, CXCL10, IFNγ) were increased in the adipose tissue. These effects are either abolished or reduced in response to simultaneous co-exposure with PCB118. This indicates that the effects of each compounds can be masked by one another. In the other tissues, there is also a global negative modulation by PCB on the effects induced by BaP. All these results are discussed with reference to the risk of DT2 induced by POPs, as well as potential molecular targets of BaP (such as AhR) and PCBs (as CAR and PXR). The possible role of IFNγ, produced by the immune cells, associated with adipose tissue is discussed

Le diabète de type 2 (DM2) représente un fléau qui guette les habitants du continent nord-américain et est en lien avec l'épidémie d'obésité que nous vivons depuis quelques années. Cette pathologie à évolution lente fait intervenir deux éléments physiopathologiques cardinaux, soient la résistance à l'insuline (RI) et la diminution de sécrétion d'insuline en réponse au glucose (GSIS). Ces deux entités mèneront ultimement à l'hyperglycémie chronique par une atteinte directe de la régulation du métabolisme énergétique et de la physiologie de l'insuline. Plusieurs hypothèses de travail ont été mises de l'avant afin de tenter d'expliquer les dysfonctions métaboliques présentes chez ces patients. La surexposition des tissus non-adipeux aux acides gras libres (AGL), la lipotoxicité, est une candidate potentielle à l'identification d'une étiologie liée à la progression naturelle du diabète de type 2. Il est donc très pertinent d'étudier les effets lipotoxiques des AGL chez des sujets non-diabétiques enfants de deux parents diabétiques, qui sont à haut risque de développer cette pathologie. Notre équipe a récemment déterminé que ces sujets présentaient une augmentation de l'apparition des AGL plasmatiques ainsi qu'une augmentation de leur oxydation au cours d'une élévation expérimentales des niveaux d'AGL circulants. En conditions physiologiques, via l'ingestion d'un repas standardisé, les sujets non-diabétiques enfants de deux parents diabétiques, tout comme les sujets diabétiques, montrent une hypertriglycéridémie postprandiale qui n'est pas corrigée lorsque les niveaux de glucose sont contrôlés. De plus, ces sujets à haut risque de développer le DM2 ne se comportent pas comme les sujets diabétiques à ce qui à [i.e. a] trait aux niveaux d'apparition des AGL et de leur oxydation, comme il aurait été attendu. Les sujets diabétiques présentent une nette élévation des niveaux d'apparition et d'oxydation des AGL même si les niveaux de glucose sont corrigés. Ces anomalies semblent fortement associées avec la présence d'une adiposité abdominale chez les sujets DM2. Ces résultats expérimentaux suggèrent donc que les enfants de deux parents diabétiques ne possèdent pas encore les dysfonctions métaboliques qui mèneront ultimement à une surexposition des tissus non-adipeux aux acides gras libres via une augmentation de leur apparition plasmatique.