Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Exposure of rodents to stimuli like neonatal handling, have been described to cause behavioral and physiological benefits in adulthood. On the other hand, exposure to adults to stressful environments can result in emotional and neuropsychiatric pathologies. This study aimed to investigate the possible influence of two forms of neonatal handling as tactile stimulation (TS) and maternal separation (MS) on the emotional status of rats exposed to chronic mils stress (CMS) grouped housing, lights on overnight, damp sawdust and others. Furthermore, we aimed to evaluate if neonatal TS could modify anxiolytic effects observed with a low dose of a benzodiazepine drug in adult rats. In the first study, male Wistar pups were submitted daily to TS or MS, from postnatal day one (PND1) to PND21, for 10 min. Unhandled (UH) animails remained in next without any manipulation. In adulthood (PND67), half the animals of each group were exposed to the CMS for 3 weeks and observed in sucrose preference (SP), elevated plus-maze (EPM) and defensive burying test (DBT), followed by euthanasia for biochemical and hormonal assessments. CMS reduced SP, increased anxiety on EPM and DBT and increased adrenal weight. In addition, some parameters of antioxidant defenses in plasma, hippocampus and cortex were altered with exposure to CMS, whereas an increase in protein oxidation in hippocampus and cortex also were observed. In contrast, both forms of neonatal handling were able to prevent changes in SP, anxiety behavior on DBT and adrenal weight CMS-induced. Furthermore, they also prevented alterations in antioxidant defenses in plasma, hippocampus and cortex and protein oxidation in hippocampus. Only TS prevented CMS-induced anxiety symptoms on EPM and protein oxidation in cortex. Furthermore, TS was associated with lower levels of cortisol than in UH rats before and after CMS exposure. Since TS presented better results, we performed a second experiment only with this neonatal handling. In adulthood, the animals received a single administration of diazepam (DZP) (0.25 mg/kg body weight-i.p.) or vehicle (V) and were submitted to behavioral evaluations. DZP treatment reduced anxiety-like behaviors in EPM and increased exploration in EPM, staircase and open field tasks only in TS group. Considering UH animals, DZP treatment only increased exploration in staircase test. TS animals treated with DZP presented reduced anxiety-like behaviors in many parameters of EPM test, increased exploratory behavior in staircase and open field tasks and less immobility in DBT. The results of this study showed the protective role of neonatal handling, especially TS, which may enhance ability to cope with stressful situations in adulthood and affect the response for benzodiazepine substances during this period. / A exposição de roedores a estímulos como o manuseio neonatal, tem sido descrita por causar alterações comportamentais e fisiológicas benéficas na vida adulta. Já a exposição de animais adultos a ambientes estressantes, pode resultar em prejuízos emocionais e patologias neuro-psiquiátricas. Este estudo objetivou investigar a possível influência de dois tipos de manuseio neonatal, estimulação tátil (ET) e separação materna (SM), sobre o estado emocional de ratos após exposição ao estresse crônico e moderado (ECM) superlotação, distúrbio do ciclo claro/escuro, serragem molhada entre outros. Também objetivamos avaliar se a ET neonatal poderia modificar os efeitos ansiolíticos observados com uma baixa dose de fármaco benzodiazepínico nos animais adultos. No 1º estudo, filhotes machos de ratos Wistar foram submetidos diariamente à ET ou SM desde o dia pós-natal 1 (DPN1) até o DPN21, durante 10 minutos. Os animais não manuseados (NM) permaneceram no ninho sem nenhuma manipulação. Na vida adulta (DPN67), metade dos animais de cada grupo foram expostos ao ECM durante 3 semanas e observados no teste de preferência pela sacarose (PS), labirinto em cruz elevado (LCE) e teste defensivo de cavocar (TDC), seguido de eutanásia para avaliações bioquímicas e hormonais. O ECM reduziu a PS, aumentou a ansiedade no LCE e TDC e aumentou o peso das adrenais. Alguns parâmetros de defesas antioxidants em plasma, hipocampo e córtex foram alterados pela exposição ao ECM, enquanto um aumento da oxidação proteica em hipocampo e córtex também foram observados. Ambas as formas de manuseio neonatal foram capazes de prevenir as mudanças na PS, ansiedade no TDC e peso das adrenais. Também preveniram as alterações nas defesas antioxidants em plasma, hipocampo e córtex e a oxidação proteica no hipocampo. Apenas a ET preveniu a ansiedade induzida pelo ECM no LCE e a oxidação proteica no córtex. Além disso, a ET foi associada aos menores níveis de cortisol comparado aos ratos NM antes e após a exposição ao estresse. Uma vez que a ET apresentou melhores resultados, realizamos um 2º experimento apenas com essa forma de manuseio neonatal. Na vida adulta, os animais receberam uma única administração de diazepam (DZP) (0.25 mg/Kg peso corporal-i.p.) ou veículo (V), e foram submetidos às avaliações comportamentais. O tratamento com DZP reduziu comportamentos de ansiedade no LCE e aumentou a exploração no LCE, no teste da escada e campo aberto apenas no grupo ET. Considerando os animais NM, o tratamento com DZP apenas aumentou a exploração no teste da escada. Os animais do grupo ET tratados com DZP apresentaram menor ansiedade em vários parâmetros do LCE, maior comportamento exploratório no teste da escada e campo aberto e menor imobilidade no TDC. Os resultados do presente estudo demonstraram o papel protetor do manuseio neonatal, especialmente da ET, a qual pode melhorar a habilidade para lidar com situações estressantes na vida adulta e afetar a resposta a substâncias benzodiazepínicas nesse período.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Na+,K+-ATPase is ubiquitously expressed in the plasma membrane of all animal cells where serves as the principal regulator of intracellular ion homeostasis. Na+,K+-ATPase activity is activated by Na+ and K+ and current evidence indicates that total Na+,K+-ATPase activity is, in general, inhibited by anions. However, the effect of pharmacologically-induced Cl- flux on α1- and α2/3-subunit containing Na+,K+-ATPase activity is not established. In this study we investigated the effect of diazepam, a GABAA receptor positive allosteric modulator, on α1- and α2/3-subunit containing Na+,K+-ATPase activity. Hippocampal and cortical slices were incubated with diazepam (0, 0.05, 0.15 or 0.5 μM) and/or flumazenil (0, 0.005, 0.015, 0.05, 0.15, 0.5 or 1.5 μM) for 10 minutes. After incubation the slices were homogenized and α1 and α2/3 Na+,K+-ATPase activity were assayed using ouabain 3 μM (that inhibits α2/3-subunit containing Na+,K+-ATPase) and 4 mM (that inhibits both isoforms). Diazepam caused a 50% decrease of α2/3-subunit containing Na+,K+-ATPase activity in the hippocampus, but did not alter enzyme activity in the entorhinal cortex. The effect of diazepam was prevented by flumazenil, indicating that the decrease of Na+,K+-ATPase was involved GABAA receptors. Furthermore, a low chloride medium abolished the diazepam-induced decrease of Na+,K+-ATPase activity. Our data suggests that Na+,K+-ATPase in the hippocampus is sensitive to the pharmacological effects of a benzodiazepine by GABAA receptor-mediated mechanisms. Keywords: sodium pump. GABAA receptor. diazepam. flumazenil. chloride ion. hippocampus. entorhinal córtex. / A enzima Na+,K+-ATPase, ou bomba de sódio, é expressa na membrana plasmática de células eucarióticas, onde atua como principal regulador da homeostase iônica intracelular. A enzima Na+,K+-ATPase é ativada pelos íons Na+ and K+ e evidências indicam que a atividade total da enzima Na+,K+-ATPase é inibida por ânions. Entretanto, o efeito do fluxo de cloreto induzido farmacologicamente sobre a atividade das subunidades α1 e α2/3 da enzima Na+,K+-ATPase ainda não foi investigado. Neste estudo, nós investigamos o efeito do diazepam, um modulador alostérico positivo do receptor GABAA na atividade específica das subunidades α1 e α2/3 da Na+,K+-ATPase. Fatias de hipocampo e de córtex entorrinal foram incubadas com diazepam (0; 0,05; 0,15 ou 0,5 μM) e/ou flumazenil (0; 0,005, 0,015; 0,05; 0,15; 0,5 ou 1,5 μM) por 10 minutos. Após a incubação, as fatias foram homogeneizadas e a atividade das subunidades α1 e α2/3 da enzima Na+,K+-ATPase foi determinada. Diazepam diminuiu 50% a atividade da subunidade α2/3 da Na+,K+-ATPase no hipocampo, mas não alterou a atividade da enzima em córtex entorrinal. O efeito do diazepam foi prevenido por flumazenil, indicando que a diminuição da atividade da Na+,K+-ATPase envolveu a ativação dos receptores GABAA. Além disso, a baixa concentração de cloreto no meio de incubação aboliu a diminuição da atividade enzimática induzida por diazepam. Nossos dados sugerem que a enzima Na+,K+-ATPase no hipocampo é sensível a efeitos farmacológicos dos benzodiazepínicos por meio de mecanismos ativados por receptores GABAérgicos.

Made available in DSpace on 2014-12-17T15:36:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 MoniqueRCG.pdf: 235759 bytes, checksum: f48bac41c2a3fb4cf987477fe476f6d7 (MD5) Previous issue date: 2008-04-07 / The plus-maze discriminative avoidance paradigm has been used to study the relationship between aversive memory and anxiety. The present study aims to verify if the elevated plus-maze can provide information about appetitive memory and anxiety, through a task motivated by food reward. Animals were allowed to explore an elevated plus-maze and received reinforcement in one of the enclosed arms. In a test session performed 24h later, in the absence of reward, rats showed preference for the previously rewarded enclosed arm over the neutral enclosed arm. The administration of diazepam and pentylenetetrazole before training induced, respectively, anxiolytic and anxiogenic effects (as evaluated by open-arm exploration). Both drugs induced amnestic effects, i.e., lack of preference for the rewarded arm in the test session. The results suggest that appetitive memory can be influenced by anxiety levels as well. The plus-maze appetitive discrimination task seems to be a useful model to investigate the relationship between memory and anxiety / O paradigma da esquiva discriminativa no labirinto em cruz elevado ? um modelo j? bem consolidado no estudo da intera??o entre aprendizagem/mem?ria aversiva e ansiedade. O presente trabalho busca avaliar se o labirinto em cruz elevado pode fornecer informa??es a respeito da rela??o entre mem?ria apetitiva/aprendizagem e ansiedade, atrav?s de uma tarefa com recompensa. Nessa tarefa, os ratos s?o colocados em um labirinto em cruz elevado, e enquanto exploram o labirinto, recebem recompensa (alimento) em um dos bra?os fechados do labirinto (bra?o apetitivo). Para avaliar nossa hip?tese, alguns animais n?o receberam nenhum tratamento com droga, enquanto outros receberam inje??es i.p de diazepam (DZP) e pentilenotetrazol (PTZ), a fim de avaliar a influ?ncia da ansiedade sobre a aprendizagem. O primeiro experimento, no qual n?o foi administrado nenhuma droga mostrou que os animais conseguiram reter a tarefa permanecendo bastante tempo no bra?o apetitivo tanto na sess?o de treino, quanto no teste. A reten??o foi mais bem avaliada nos 5 primeiros minutos do teste, quando os animais demonstraram clara prefer?ncia pelo bra?o apetitivo, depois houve extin??o da tarefa. Nos outros dois experimentos observou-se a a??o ansiol?tica (DZP) e ansiog?nica (PTZ) dos f?rmacos administrados antes do treino, analisando a explora??o dos bra?os abertos. Ambos apresentaram um efeito amn?stico sobre a tarefa, ou seja, aboliram a prefer?ncia dos animais pelo bra?o apetitivo na sess?o de teste. Conclu?mos que a mem?ria apetitiva pode depender de um n?vel ?timo de ansiedade. A tarefa de discrimina??o apetitiva no labirinto em cruz elevado parece ser um modelo ?til para investigar essa rela??o entre mem?ria apetitiva e ansiedade

Several studies have shown the influence of ovarian hormones on the GABAergic system. As women are naturally exposed to monthly fluctuation of these hormones, it is possible that their response to benzodiazepnes also change over the ovarian cycle. Considering that anxiety disorders are most common in women and therefore they receive more prescriptions for benzodiazepines, this study aimed to evaluate the possible influence of the ovarian cycle of healthy women on the acute effect of diazepam. For that, 40 subjectively healthy women were selected and allocated to two different groups, according to their ovarian cycle phase (follicular or luteal). Both groups were submitted to the Video-Monitored Stroop Color-Word Test (VMSCWT), an experimental model of anxiety, under the influence of diazepam (10 mg) or placebo. Psychological parameters (subjective scales of anxiety) and physiological parameters (heart rate and gastrocnemius electromyogram) were evaluated throughout the test. The results showed that, in the follicular phase, women did not respond to the anxiolytic action of diazepam, although a sedative effect was observed, while in the luteal phase, there was no response to either sedative or anxiolytic actions. As a control of the experimental conditions, a group of 18 men was also submitted to the VMSCWT. The results confirmed that both the anxiogenic test and the administered drug were working as expected, since diazepam managed to prevent the anxiety induced by the test. Therefore, the present findings indicate that the ovarian cycle can alter the effects of the acute administration of diazepam, which can vary from no effect to sedation, without going through anxiolysis / Diversos estudos têm mostrado a influência dos hormônios ovarianos no sistema GABAérgico. Como as mulheres são naturalmente expostas à flutuação destes hormônios, é possível que elas apresentem a resposta a benzodiazepínicos alterada ao longo do ciclo ovariano. Estas observações adquirem um significado ainda maior quando se considera que os transtornos de ansiedade são mais comuns em mulheres e, por isso, elas recebem mais prescrições destas drogas. Sendo assim, o presente estudo teve como objetivo avaliar a possível influência do ciclo ovariano de mulheres saudáveis no efeito agudo do diazepam. Para tanto, 40 mulheres subjetivamente saudáveis foram selecionadas e aleatoriamente alocadas para dois grupos, de acordo com a fase do ciclo ovariano (folicular e lútea). Esses grupos foram submetidos ao Teste de Stroop Monitorado por Vídeo (TSMV), um modelo experimental de ansiedade, sob o efeito de 10 mg de diazepam ou placebo. Parâmetros psicológicos (escalas subjetivas de ansiedade) e parâmetros fisiológicos (freqüência cardíaca e eletromiograma do gastrocnêmio) foram avaliados ao longo do teste. Os resultados mostraram que as mulheres na fase folicular não responderam à ação ansiolítica do diazepam, embora o efeito sedativo tenha sido observado. Já as mulheres na fase lútea não responderam nem à ação ansiolítica, nem a ação sedativa do diazepam. Como controle das condições experimentais, um grupo de 18 homens subjetivamente saudáveis também foi submetido ao TSMV. Os resultados confirmaram que tanto o teste ansiogênico quanto a droga administrada estavam funcionando conforme o esperado, uma vez que o diazepam preveniu a ansiedade eliciada pelo teste neste grupo. Portanto, os resultados sugerem que o ciclo ovariano pode alterar os efeitos da administração aguda de diazepam, sendo que tais efeitos podem variar de nenhum efeito à sedação, sem passar pela ansiólise.

The effect of triacetin in combination with common cosolvents on the solubility of phenytoin and diazepam was studied. The cosolvents were PEG 400 and propylene glycol. In addition, the data were used to test the following model: UNFORMATTED EQUATION FOLLOWS: log Sᵈ(c,p,w) = log Sᵈ(w) + f(c)σᵈ(c) + [Sᵖ(w)10(f(c)σᵖ(c))/D(p)] σᵈ(p). UNFORMATTED EQUATION ENDS. The term on the left side of the equation is the solubility of a drug in the ternary system. This is related to the aqueous solubility of the drug, the solubility of the drug in a completely miscible organic solvent (CMOS), and the solubility of the partially miscible organic solvent (PMOS). This model was proposed by Gupta et al. (1989) and predicts the solubility of a ternary system composed of a CMOS and PMOS. The results indicate the triacetin does increase the solubility of the two poorly water-soluble drugs. There is good correlation between the observed and predicted increase in the solubility of the drugs.

Purpose: Compare moderate oral sedation of pediatric patients using Hydroxyzine and Meperidine with either Diazepam or Midazolam in management of pediatric dental patients. Methods: Randomized, double-blind, crossover pilot study of patients 3 to 7 years of age requiring two sedation visits. Frankl and Houpt behavior scores recorded at injection time, initiation of treatment and 100% oxygen at end of treatment. Postoperative phone call surveys conducted within eight hours and within 24 hours of discharge. Wilcoxon Signed-Rank tests, Fisher’s Exact Chi-squared test and 0.10 significance level. Results: 25 subjects completed 35 sedations. Eight participants completed both treatments and demonstrated significantly higher total Houpt Scores with Diazepam at all treatment stages. Frankl scores favored Diazepam at injection time. More abnormal behavior was found with Midazolam, less memory of the visit with Diazepam, but longer sleep time with Diazepam. Conclusions: Sedation with the Hydroxyzine, Meperidine and Diazepam regimen may allow for a better overall sedation experience. Postoperative monitoring is essential. The results are promising and demonstrate the value of a larger study on sedation with Diazepam.

Pureza é um dos principais atributos de qualidade de matérias-primas farmacêuticas, já que a identificação e determinação quantitativa de impurezas podem ajudar a controlar/minimizar o risco de efeitos adversos de medicamentos. O papel dos métodos de doseamento, tanto específicos como não específicos, em caracterizar a qualidade de matérias-primas farmacêuticas, tem sido questionado. Por outro lado, a abordagem do balanço de massas, que quantifica cada impureza orgânica bem como substâncias voláteis e cinzas, e então subtrai a soma destas impurezas de 100%, pode oferecer uma melhor maneira de determinar com exatidão se o fármaco atende aos critérios regulatórios de aceitação e de detectar com confiança mudanças não esperadas na qualidade do fármaco. O objetivo do estudo foi comparar métodos de doseamento compendiais com essa abordagem de balanço de massas na determinação do conteúdo de substância ativa e caracterização da qualidade de matérias-primas farmacêuticas. Os fármacos empregados neste estudo foram o nifedipino, o diazepam, a glibenclamida e a estavudina. A identificação e caracterização dos fármacos foram realizadas por meio de determinação do ponto de fusão e espectroscopia no infravermelho. Para a determinação quantitativa foram empregados os métodos presentes na Farmacopéia Brasileira, United States Pharmacopeia e British Pharmacopeia. O detector de aerossol carregado (CAD) foi acoplado ao sistema de cromatografia à líquido de alta eficiência para comparação das respostas com o detector ultravioleta. Os resultados demonstraram a viabilidade do método indireto, que oferece dados mais precisos que os do método direto, além de favorecer um controle de qualidade mais focado no perfil de impurezas. / Purity is one of the main attributes of quality of bulk drug materials, since the identification and quantitative determination of impurities can help to avoid or at least control/minimize the risk of their contribution to the side effects profile of drug materials. The role of assay methods, either specific or non-specific, in characterizing the quality of bulk drug materials, has been questioned. On the other hand, the mass balance approach, which quantifies every organic impurity as well as volatile substances and ashes, and then subtracts the sum of these impurities from 100%, can provide a better way to accurately determine if the drug substance meets the regulatory acceptance criteria and to reliably detect unexpected changes in the quality of the drug substance. The objective of this study was to compare compendial assay methods with a mass balance approach in the determination of the active ingredient content and characterization of the quality of bulk drug materials. The identification and characterization of the drugs were accomplished through determination of melting point and infrared spectroscopy. The methods from the Farmacopeia Brasileira, United States Pharmacopeia and British Pharmacopoeia were used for the quantitative determination of the drugs. The drug related impurities were determined by high performance liquid chromatography (HPLC) equipped with an ultraviolet (UV) detector and charged aerossol detector (CAD) in tandem. The results demonstrated the feasibility of the indirect method, which offers more precise data than those from the direct method, besides it enables the quality control to be focused on the impurity profile.

The development and persistence of cocaine dependence are greatly influenced by emotional affect and cocaine associative learning. Cocaine is known to enhance nucleus accumbens (NAcc) dopamine, serve as a positive reinforcer and produce negative effects, such as anxiety that may influence cocaine intake behavior. In the first study, I investigated the effects of the anxiolytic, diazepam on NAcc dopamine levels and cocaine self-administration behavior. These are two factors associated with cocaine rewarding effects. Diazepam has no effect on NAcc dopamine, but affects cocaine self-administration. This supports the notion that decreasing the anxiogenic effects of cocaine increases the rewarding value in a dopamine independent manner. Therefore, increasing the aversive effects of cocaine might be a novel approach to fight cocaine dependence. In the second study, I studied cocaine-induced associative learning and changes in affect during cocaine conditioning and extinction. 50-kHz ultrasonic vocalizations (USVs) in rats are thought to reflect positive affect and occur upon appetitive stimuli and with cocaine delivery. First, I explored whether USVs might be elicited in anticipation of impending drug delivery. Shortly into conditioning, rats elicited USVs when placed in the cocaine-associated environment. USVs progressively increased, indicating a growing learned association between cocaine intake and cocaine-associated cues. This suggests that USVs may be a useful model for investigating cocaine craving and serve as a pharmacological target for interventions aimed to reduce cocaine craving and relapse. I then examined the effects of short-term deprivation of cocaine and cocaine cues on cocaine-conditioned USVs, which were both exaggerated after abstinence. The results may have clinical implications, in that intermittently avoiding cues or context may enhance drug cue salience and increase the probability of relapse. Motivational aspects of cocaine were assessed comparing commonly measured lever response rate and locomotion with cocaine-induced USVs during cocaine administration and extinction. In agreement with prevailing findings, lever responding for cocaine and cocaine-induced locomotor activity increased across conditioning sessions. However, the number of USVs evoked in response to cocaine infusion decreased with cocaine experience. These findings suggest growing tolerance to the rewarding properties of cocaine. These studies underscore the value of USV assessment during drug dependence studies. / text

An 90 klinisch gesunden Hunden der Rassen Foxhound und Beagle wurden die Auswir-kungen verschiedener Narkoseregime auf sonographisch erfassbare Durch¬blutungs¬parameter der linken Niere untersucht. Bei den Untersuchungen am wachen Hund wur-den folgende Referenzbereiche und Mittelwerte bestimmt: Referenz-bereich Mittelwert Standard-abweichung Resistance-Index 0,526 0,636 0,585 0,03 Pulsatilitätsindex 0,81 1,190 0,9914 0,093 Das mittels PW-Doppler erfasste Flussmuster entspricht dem eines jungen erwachsenen Menschen. Weder zwischen den verschiedenen Rassen noch zwischen den Geschlech-tern konnte ein signifikanter Unterschied festgestellt werden. Ebenfalls konnte kein Ein-fluss der Körpermasse auf Resistance-Index oder Pulsatilitäts-Index festgestellt werden. Die Tiere wurden auf vier verschiedene Versuchsgruppen verteilt und mit folgenden Do-sierungen anästhesiert: Gruppe Acepromazin/ l-Methadon (Gruppe 1) Diazepam/ l-Methadon (Gruppe 2) Medetomidin/ l-Methadon (Gruppe 3) Propofol (Gruppe 4) Einleitung 0,1 mg/kg KM Acepromazin 0,5 mg/kg KM l-Methadon i.v. 0,5 mg/kg KM Diazepam 0,5 mg/kg KM l-Methadon i.v. 40 µg/kg KM Medetomidin 0,5 mg/kg KM l-Methadon i.v. 7 mg/kg KM Propofol i.v. Erhaltung Keine 0,3 mg/kg/min Propofol DTI i.v. Alle fünf Minuten wurde invasiver Blutdruck, Resistance-Index und Pulsatilitäts-Index be-stimmt und digital aufgezeichnet. In der Gruppe 1 (Acepromazin/l-Methadon) kommt es fünf Minuten nach Narkoseeinlei-tung zu einem kurzzeitigen Anstieg des mittleren arteriellen Blutdruckes, der aber bereits nach zehn Minuten wieder auf den Ausgangswert zurückfällt und sich nur noch unwe-sentlich verändert. RI und PI verhalten sich in dieser Gruppe identisch: nach einem ge-ringgradigen Abfall beider Parameter nach fünf Minuten steigen sie extrem an. Dieser Anstieg ist bis 15 Minuten nach Narkoseeinleitung sehr stark, wird dann bis zum Ende der Untersuchung nach 30 Minuten deutlich flacher. Die Werte entsprechen denen einer Gefäßstenose. In der Gruppe 2 (Diazepam/l-Methadon) und Gruppe 4 (Propofol) kommt es zu keinen signifikanten Änderungen von PI und RI. Die Werte entsprechen während der gesamten Untersuchungsdauer weitgehend den ermittelten Referenzberei-chen für den wachen Hund. Auch die Flussmuster sind kaum vom wachen Hund zu un-terscheiden. In Gruppe 3 (Medetomidin/l-Methadon) kommt es bereits nach fünf Minu-ten zu massiven Veränderungen bei allen erfassten Parametern. Der arterielle Mittel-druck steigt auf das Doppelte des Ursprungswertes an, fällt dann während der Untersu-chung (Dauer 30 Minuten) wieder langsam ab, ohne jedoch die Ausgangswerte zu er-reichen. Resistance-Index und Pulsatilitäts-Index fallen nach fünf Minuten dramatisch ab und steigen im Untersuchungszeitraum nur flach an, ohne jedoch auch nur annähe-rungsweise in den Bereich der am wachen Hund gemessenen Werte zu kommen. Dieser Abfall wird als indirektes Zeichen für eine vorgeschaltete Nierenarterienstenose bewertet. Die ermittelten Daten zeigen an, dass verschiedene Narkoseregimes einen Einfluss auf die dopplersonographisch erfassbaren Durch¬blutungsparameter haben. Während die Kombination l-Me¬tha¬don/¬Diazepam sowie Propofol diese nur unwesentlich beeinflussen, kommt es bei l-Methadon/Acepromazin und l-Metha¬don/Me¬de¬tomidin zu einer sehr deutlichen Beeinflussung. Obwohl mit Hilfe der Untersuchung die klinische Relevanz dieser Beeinflussungen aus methodischen Gründen nicht nachgewiesen werden kann, erscheint der Einsatz dieser Kombinationen beim renalen Risikopatienten nicht sinnvoll.

Pureza é um dos principais atributos de qualidade de matérias-primas farmacêuticas, já que a identificação e determinação quantitativa de impurezas podem ajudar a controlar/minimizar o risco de efeitos adversos de medicamentos. O papel dos métodos de doseamento, tanto específicos como não específicos, em caracterizar a qualidade de matérias-primas farmacêuticas, tem sido questionado. Por outro lado, a abordagem do balanço de massas, que quantifica cada impureza orgânica bem como substâncias voláteis e cinzas, e então subtrai a soma destas impurezas de 100%, pode oferecer uma melhor maneira de determinar com exatidão se o fármaco atende aos critérios regulatórios de aceitação e de detectar com confiança mudanças não esperadas na qualidade do fármaco. O objetivo do estudo foi comparar métodos de doseamento compendiais com essa abordagem de balanço de massas na determinação do conteúdo de substância ativa e caracterização da qualidade de matérias-primas farmacêuticas. Os fármacos empregados neste estudo foram o nifedipino, o diazepam, a glibenclamida e a estavudina. A identificação e caracterização dos fármacos foram realizadas por meio de determinação do ponto de fusão e espectroscopia no infravermelho. Para a determinação quantitativa foram empregados os métodos presentes na Farmacopéia Brasileira, United States Pharmacopeia e British Pharmacopeia. O detector de aerossol carregado (CAD) foi acoplado ao sistema de cromatografia à líquido de alta eficiência para comparação das respostas com o detector ultravioleta. Os resultados demonstraram a viabilidade do método indireto, que oferece dados mais precisos que os do método direto, além de favorecer um controle de qualidade mais focado no perfil de impurezas. / Purity is one of the main attributes of quality of bulk drug materials, since the identification and quantitative determination of impurities can help to avoid or at least control/minimize the risk of their contribution to the side effects profile of drug materials. The role of assay methods, either specific or non-specific, in characterizing the quality of bulk drug materials, has been questioned. On the other hand, the mass balance approach, which quantifies every organic impurity as well as volatile substances and ashes, and then subtracts the sum of these impurities from 100%, can provide a better way to accurately determine if the drug substance meets the regulatory acceptance criteria and to reliably detect unexpected changes in the quality of the drug substance. The objective of this study was to compare compendial assay methods with a mass balance approach in the determination of the active ingredient content and characterization of the quality of bulk drug materials. The identification and characterization of the drugs were accomplished through determination of melting point and infrared spectroscopy. The methods from the Farmacopeia Brasileira, United States Pharmacopeia and British Pharmacopoeia were used for the quantitative determination of the drugs. The drug related impurities were determined by high performance liquid chromatography (HPLC) equipped with an ultraviolet (UV) detector and charged aerossol detector (CAD) in tandem. The results demonstrated the feasibility of the indirect method, which offers more precise data than those from the direct method, besides it enables the quality control to be focused on the impurity profile.