A dissolução de fármacos administrados por via oral é pré-requisito para sua absorção e eficácia clínica. Esta constatação fornece a base para as tentativas de estabelecer correlações entre a dissolução in vitro e a biodisponibilidade in vivo de medicamentos, denominadas correlações in vitro - in vivo (CIVIV). As correlações in vitro-in vivo referem-se ao estabelecimento de uma relação racional entre propriedades biológicas, ou parâmetros derivados destas, produzidas por uma forma farmacêutica, e suas propriedades ou características físico-químicas. O estabelecimento desse tipo de correlação de dados pode possibilitar a substituição dos estudos in vivo, necessários para avaliação da biodisponibilidade de medicamentos, por estudos in vitro, com grandes vantagens éticas e econômicas. A probabilidade de obtenção de correlação in vitro-in vivo é maior quando o processo limitante da absorção do fármaco é a dissolução, o que ocorre para medicamentos contendo fármacos de classe biofarmacêutica II (baixa solubilidade e alta permeabilidade) e para sistemas de liberação controlada de fármacos. O diclofenaco de sódio (DFS) é um fármaco que possui ampla absorção através do intestino (próximo a 100%) e baixa solubilidade em pH abaixo de 6,0, o que o inclui na classe II do SCB. Caracteriza-se como antiinflamatório não esteroidal, com atividades analgésica e antipirética. Considerando as características físico-químicas e farmacológicas do DFS, é objetivo deste trabalho desenvolver e realizar uma validação interna e externa de correlação CIVIV para formulações contendo este fármaco. Para o desenvolvimento e validação interna de CIVIV, foram empregados comprimidos matriciais de DFS contendo o excipiente hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) como agente controlador da liberação do fármaco. Três formulações de DFS contendo HPMC em diferentes concentrações (com diferentes taxas de liberação do fármaco) foram avaliadas em estudo de dissolução. Os dados de fração absorvida, obtidas pelo método de deconvolução (MOURÃO, 2009), foram plotados diretamente com os dados de fração dissolvida, obtendo um CIVIV com determinação linear de 0,9738. Para a validação externa, o modelo de CIVIV obtido (intercepto e inclinação) foi utilizado para prever os dados de fração absorvida a partir dos dados de dissolução, empregando três formulações comerciais de DFS. Os resultados de absorção foram extrapolados pelo método de convolução para a obtenção da curva plasmática prevista. Os dados da curva plasmática prevista foram comparados aos dados da curva real de DFS, obtidas no estudo de biodisponibilidade, e os erros de predição (EP%) entre as curvas, foram estabelecidos para a validação externa. Uma CIVIV de nível C foi estabelecida entre diversos parâmetros, empregando as formulações matriciais de DFS e as formulações comerciais. De acordo com os resultados de nível C obtidos, a metodologia de dissolução proposta pode ser empregada para o desenvolvimento de novas formulações contendo o fármaco DFS. / The dissolution of drugs administered orally is a pre-requisite for its absorption and clinical effectiveness. This finding provides the basis for attempts to establish correlations between in vitro dissolution and in vivo bioavailability of drugs, called correlations in vitro-in vivo (IVIVC). The correlation between in vitro-in vivo refers to the establishment of a rational relationship between biological properties, or parameters derived from those produced by a pharmaceutical form and its properties or physicochemical characteristics. The establishment of this type of correlation data may allow the replacement of in vivo studies necessary to evaluate the bioavailability of drugs, for in vitro studies with high ethical and economic advantages. The probability of obtaining correlation in vitro-in vivo is greater when the process of limiting drug absorption is dissolution, which occurs for drug products containing drugs biopharmaceutical class II (low solubility and high permeability) and controlled release systems drugs. Diclofenac sodium (DFS) is a nonsteroidal anti-inflammatory drug with analgesic and antipyretic properties. The objective of this work is to develop and implement an internal and external validation correlation IVIVC for formulations of DFS. For the development and internal validation of IVIVC were employees of DFS matrix tablets containing the excipient hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) as a controlling agent drug release. Three formulations containing DFS in HPMC at different concentrations (with different rates of drug release) were evaluated in a study of dissolution. The absorbed fraction data obtained by the deconvolution method (MOURÃO, 2009), were plotted directly with the dissolved fraction data, obtaining a linear IVIVC with determination of 0.9738. For external validation, the obtained IVIVC model (intercept and slope) was used to predict the fraction absorbed data from dissolution data using three commercial formulations of DFS. The absorption results were extrapolated by the method of convolution to obtain the expected plasma curve. The plasma curve data were compared to data provided in real DFS curve, obtained in the bioavailability study, and the prediction error (PE%) between the curves were established for external validation. A level C IVIVC has been established between various parameters, using the matrix formulations of DFS and commercial formulations. According to the results obtained from C-level, the methodology proposed dissolution can be used to develop new drug formulations containing the DFS drug.

As evidências da contaminação das águas por resíduos de medicamentos e seus subprodutos levou esse grupo de resíduos a compor a lista de poluentes orgânicos emergentes, como consequência da expansão do uso de medicamentos, como o antidepressivo cloridrato de fluoxetina e o anti-inflamatório diclofenaco. Diversos Processos Oxidativos Avançados vêm sendo aplicados para a degradação destes compostos. Dentre eles, o processo de irradiação com feixe elétrons obteve bons resultados na remoção de toxicidade e degradação de fármacos. O presente estudo consistiu em aplicar radiação ionizante como uma possível tecnologia para degradar os fármacos em águas. A irradiação de solução aquosa contendo os fármacos foi aplicada usando acelerador de elétrons, cuja eficiência foi discutida mediante análises químicas (Cromatografia Líquida Ultra Rápida e Carbono Orgânico Total (COT)), ecotoxicológicas (ensaios de toxicidade com Vibrio fischeri e Daphnia similis) e biológicas (Ensaios Respirométricos). Os resultados de COT indicaram mineralização não significativa dos compostos, mesmo sendo observada degradação máxima de 99,9% para o diclofenaco e 55% para o cloridrato de fluoxetina na mistura (1:1) em 5.0 kGy. Foi observada toxicidade aguda dos fármacos, sendo mais acentuada para a fluoxetina, seguido do diclofenaco e, finalmente, da mistura para V. fischeri. Quando D. similis foram empregadas nessa avaliação, a ordem de toxicidade foi de fluoxetina, a mistura de ambos os medicamentos e do diclofenaco. Além disso, foi observada remoção de toxicidade nas amostras irradiadas em todas as doses aplicadas para a bactéria V. fischeri, com maior eficiência de remoção de toxicidade de 55%, em 5 kGy, na mistura dos dois fármacos. Para a D. similis, foi observada remoção significativa de toxicidade da mistura apenas na dose 2,5 kGy. Os ensaios respiroétricos não indicaram biodegradabilidade após o tratamento. / The evidence of water contamination by pharmaceuticals and byproducts residues took them to the list of wastewater emerging organic pollutants, as a result of expansion in drug usage. Fluoxetine hydrochloride antidepressant and diclofenac anti-inflammatory are good examplex. Several Advanced Oxidation Processes have been applied for degradation of these compounds. Among them, the electron beam irradiation process obtained good results in the removal of toxicity and degradation of pharmaceutical. The present study aimed to apply ionizing radiation as a possible technology to degrade the pharmaceutical in water. Irradiation of aqueous solution containing the pharmaceutical was applied using electron accelerator, whose efficiency was discussed through Chemical Analysis, COT, ecotoxicological (Toxicity Testing using Vibrio fischeri and Daphnia similis) and biological measurements (respirometric tests). The COT results indicated not significant mineralization of the compounds. It was observed maximum degradation of 99.9% for diclofenac and 55% for fluoxetine hydrochloride in a mixture solution (1:1) at 5.0 kGy. Regarding ecotoxicity, acute effects were more pronounced for fluoxetine, followed by diclofenac and finally the mixture, to Vibrio fischeri. When Daphnia similis were exposed fluoxetine was more toxic, followed by the mixture of both products and the third was diclofenac. Furthermore, radiation effects for removing toxicity was more effective with V. fischeri bacterium, all applied doses and > 55% removal of toxicity at 5 kGy (in the mixture). To D. similis, toxicity removal was effective when treated with 2.5 kGy ( mixture). No improvements in biodegradability was obtained by radiation ( respirometric tests).

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:37:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 4678.pdf: 7495552 bytes, checksum: 364af0f02cf9aadbbf5e6a667ec1c4fe (MD5) Previous issue date: 2012-10-25 / In this study are proposed analytical methods involving the two-dimensional liquid chromatography for drug analysis. The twodimensional liquid chromatography (LC × LC) provides an increase in peak separation ability as compared with the technique dimensional. With its more powerful separation occurs reducing co-elutions, allowing better quantification. The orthogonal separation based on different separation mechanisms may improve the selectivity and facilitate analysis of compounds in complex samples. One of the principles characterizing 2D-LC technique is to use orthogonal methods to each other, thus peaks are eluted in the sequence A, B, C in the first column are eluted into another sequence in the second column that is orthogonal to the first . Selectivity is the ability of the chromatographic system of discriminating different analytes and is determined as the ratio of the retention factor of two analytes, or the ratio of the retention times. In the method 2D-LC, fractions should be collected after passing through a first column and reinjected into another column, thus, a chromatographic run 10 minutes at a flow rate of 1 ml / min, collecting fractions of 1 mL, 10 represents new injections. These fractions reinjected into a second column chromatograms new generation 10, which when joined together give rise to a chromatographic surface. Two-dimensional chromatograms are important to evaluate overlapping chromatographic peaks not able to be viewed on a conventional chromatographic analysis. The samples used for both tests were quantified by calculation of content and it was found that methods are needed, reproductive and fractions collected when compared with quantified method had good initial recovery. Methods have been developed for determination of senosides (series of anthraquinone derivatives with laxative effect), and dimeric occurring glycosides abundant in plants of the genus Senna and methods for determining the content of diclofenac sodium, paracetamol and caffeine. The samples were subjected to stress conditions to evaluate the appearance of new substances, characterized as impurities and / or degradation products. Comparing the results between one-dimensional and two-dimensional technique, note the significant increase in the selectivity of the peaks, and the resolution between them. In a dimensional analysis often requires a very long running time for complete separation of the peaks. Developing two-dimensional methods can significantly reduce the running time on a first column, causing the overlapping peaks are separated in a second stationary phase, gaining in selectivity. / Neste trabalho são propostos métodos analíticos que envolvem a técnica de cromatografia líquida bidimensional para análise de fármacos. A cromatografia líquida bidimensional (LC × LC) fornece um aumento na capacidade de separação de pico em comparação com a técnica unidimensional. Com seu maior poder de separação, ocorre a redução das co-eluições, permitindo melhor quantificação. A separação ortogonal com base em mecanismos de separação diferentes pode melhorar a seletividade e facilitar a análise de compostos em amostras complexas. Um dos princípios que caracteriza a técnica LC-2D é a utilização de métodos ortogonais entre si, deste modo, picos que são eluidos na sequencia A, B, C numa primeira coluna, serão eluidos em outra sequência numa segunda coluna que seja ortogonal à primeira. Seletividade é a capacidade do sistema cromatográfico de discriminar diferentes analitos e é determinada como a razão do fator de retenção de dois analitos, ou a relação entre os tempos de retenção. No método LC-2D, devem ser coletadas frações após a passagem por uma primeira coluna e reinjetadas em outra coluna, desta maneira, uma corrida cromatográfica de 10 minutos a um fluxo de 1 mL/minuto, coletando frações de 1 mL, representa 10 novas injeções. Estas frações reinjetadas em uma segunda coluna gerão 10 novos cromatogramas, que quando unidos dão origem a uma superfície cromatográfica. Cromatogramas bidimensionais são importantes para avaliar picos cromatográficos sobrepostos não possíveis de serem visualizados numa análise cromatográfica convencional. As amostras utilizadas para ambos os testes foram quantificadas através de cálculos de teor e verificou-se que os métodos são precisos, reprodutivos e as frações coletadas quando quantificadas em comparação ao método inicial apresentaram boa recuperação. Foram desenvolvidos métodos de determinação do teor de senosídeos (série de derivados de antraquinona com efeito laxante), sendo glicosídeos diméricos de ocorrência abundante em plantas do gênero Senna e métodos de determinação do teor de Diclofenaco Sódico, Paracetamol e Cafeína. As amostras foram submetidas a condições de estresse para avaliar o surgimento de novas substâncias, caracterizadas como impurezas e/ou produtos de degradação. Comparando os resultados obtidos entre a técnica unidimensional e a bidimensional, nota-se o aumento significativo da seletividade dos picos, além da resolução entre eles. Em uma análise unidimensional muitas vezes é necessário um tempo de corrida muito extenso para separação completa dos picos. Desenvolvendo métodos bidimensionais pode-se reduzir significativamente o tempo de corrida em uma primeira coluna, fazendo com que os picos sobrepostos sejam separados em uma segunda fase estacionária, ganhando em seletividade.

Submitted by BRUNA RAGASSI (bruna_ragassi@hotmail.com) on 2018-06-28T16:17:37Z No. of bitstreams: 1 Bruna Ragassi .pdf: 2101839 bytes, checksum: 9fec82e4090b7e088c646916c780712d (MD5) / Approved for entry into archive by Cristina Alexandra de Godoy null (cristina@adm.feis.unesp.br) on 2018-06-28T17:14:39Z (GMT) No. of bitstreams: 1 ragassi_b_me_ilha.pdf: 2101839 bytes, checksum: 9fec82e4090b7e088c646916c780712d (MD5) / Made available in DSpace on 2018-06-28T17:14:39Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ragassi_b_me_ilha.pdf: 2101839 bytes, checksum: 9fec82e4090b7e088c646916c780712d (MD5) Previous issue date: 2018-05-07 / Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) / A qualidade da água é um assunto de crescente preocupação, especialmente devido à presença de fármacos que contaminam o ambiente aquático. Muitos compostos têm sido detectados em efluentes de estações de tratamento de esgoto (ETEs) e águas superficiais em todo o mundo. A ocorrência de fármacos no ambiente pode apresentar efeitos adversos aos ecossistemas aquáticos. O objetivo desse estudo foi avaliar a presença e a concentração dos fármacos diclofenaco, ibuprofeno e naproxeno durante março de 2017 a fevereiro de 2018 em 7 pontos de amostragem, sendo 5 pontos no Córrego das Marrecas - SP e 2 pontos na ETE do município de Dracena - SP. Em cada ponto do córrego foi mensurada a concentração de oxigênio dissolvido (OD), pH, temperatura e sólidos totais dissolvidos (SDT) com auxílio de uma Sonda Multiparamétrica Aquaread AP 2000. Para a identificação dos fármacos, as amostras foram preparadas por microextração líquido – líquido dispersiva e analisadas por cromatografia líquida de alta eficiência. Foi realizada uma análise descritiva para avaliação dos resultados de média, desvio padrão e coeficiente de variação dos parâmetros físico-químicos. Uma matriz de correlação foi aplicada para avaliar a interação entre os parâmetros físico-químicos da água e os fármacos dois a dois. Os três fármacos foram detectados em todos os pontos da ETE e do córrego. A maior concentração do diclofenaco (0,458 mg.L-1) foi registrada no ponto de lançamento do efluente da ETE no mês de março. Nesse ponto foi verificada a maior concentração de ibuprofeno (0,120 mg.L-1), porém no mês de maio. O naproxeno apresentou a maior concentração (0,040 mg.L-1) no mês de abril na nascente do Córrego das Marrecas e a jusante da ETE. Os parâmetros que apresentaram uma correlação significativa foram: ibuprofeno x temperatura, quanto maior a temperatura, menor a concentração de ibuprofeno. Oxigênio dissolvido x sólidos totais dissolvidos, quanto maior os STD, menor a concentração de OD. Oxigênio dissolvido x temperatura, quanto maior a temperatura menor o OD. Mudanças e melhorias devem ser realizadas para que a remoção desses compostos seja total, amenizando a transferência dessas substâncias para os ambientes aquáticos e diminuindo seus riscos para a saúde humana e para o meio ambiente. / Water quality is a subject of increasing concern, especially due to the presence of drugs that contaminate the aquatic environment. Many compounds have been detected in effluents from sewage treatment plants (ETEs) and surface water worldwide. The occurrence of drugs in the environment may have adverse effects on aquatic ecosystems. The objective of this study was to evaluate the presence and concentration of the drugs diclofenac, ibuprofen and naproxen during March 2017 to February 2018 in 7 sampling points, 5 points in the Stream of Marrecas - SP and 2 points in the TTE of the municipality of Dracena - SP The concentrations of dissolved oxygen (DO), pH, temperature and total dissolved solids (TDS) were measured at each point of the stream using an Aquaread AP 2000 Multiparameter Probe. For drug identification, the samples were prepared by dispersive liquid-liquid microextraction and analyzed by chromatography high efficiency liquid. A descriptive analysis was performed to evaluate the results of mean, standard deviation and coefficient of variation of physical-chemical parameters. A correlation matrix was applied to evaluate the interaction between the physicochemical parameters of water and drugs two to two. All three drugs were detected at all points of the TEE and the stream. The highest concentration of diclofenac (0.458 mg.L-1) was recorded at the point of launch of the ETE effluent in March. At that point, the highest concentration of ibuprofen (0.120 mg.L-1) was observed, but in May. The naproxen had the highest concentration (0.040 mg.L-1) in April at the source of the Stream of Marrecas and downstream of the TEE. In the TEE it was observed that a greater reduction of diclofenac occurred (97.7% in March), followed by ibuprofen (91.7%) and naproxen (43.5%) both in April. The parameters that presented a significant correlation were: ibuprofen x temperature, the higher the temperature, the lower the concentration of ibuprofen. Dissolved oxygen x total dissolved solids, the higher the STD, the lower the OD concentration. Dissolved oxygen x temperature, the higher the temperature the lower the OD. Changes and improvements should be made to the removal of these compounds, minimizing the transfer of these substances to aquatic environments and reducing their risks to human health and the environment.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:25:25Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2013-02-15Bitstream added on 2014-06-13T20:13:47Z : No. of bitstreams: 1 rissi_nc_me_arafcf.pdf: 1922586 bytes, checksum: 97623f411e93060072eac4e313c8665c (MD5) / Nas últimas décadas, têm se observado um interesse crescente na inovação de sistemas nanoestruturados utilizados para a liberação prolongada de diversas substâncias. No caso de fármacos, as formulações de liberação prolongada apresentam diversas vantagens em relação às formas convencionais de administração, tais como alta eficiência de liberação, controle preciso da dosagem por períodos prolongados e diminuição da toxicidade. Dependendo da composição, uma mistura entre tensoativo, óleo e água podem formar diversos sistemas nanoestruturados com os mais variados níveis de organização estrutural, característica que interferi diretamente no processo de liberação. Neste trabalho esses sistemas foram obtidos pela construção de diagramas de fases, utilizando tensoativos com diferentes graus de hidrofilia, o PPG-5-Ceteth-20 e o Oleth 10, como fases oleosas o Ácido Oleico e o Miristato de Isopropila. Através dos diagramas foi possível observar diferenças significativas relacionadas com as características dos sistemas, devido à capacidade que o Oleth 10 como tensoativo e o Ácido Oleico como fase oleosa têm em diminuir a tensão interfacial, facilitando a formação de uma extensa região de sistemas transparentes. A caracterização da estrutura interna dos mesmos foi feita por microscopia de luz polarizada, espalhamento de raios-X a baixo ângulo (SAXS) e medidas reológicas. Através da microscopia foi possível identificar características isotrópicas e anisotrópicas, sendo posteriormente confirmadas pelo SAXS, o qual permitiu não só a identificação das nanoestruturas, mas também uma avaliação mais aprofundada sobre o nível de organização estrutural, principalmente dos arranjos líquido-cristalinos, característica que foi reforçada através das medidas reológicas, as quais proporcionaram uma... / In the last decades it has been observed a growing interest in nanostructure systems innovations, wich are response for control release of several substances. In the case of drugs, the formulations which promote the controlled release present many advantages against the conventional forms of administration, such as high release efficiency, precise dosage control for long periods and toxicity decreasing. Depending on the composition, a surfactants mixture, oil and water can form different nanostructured systems with the most different organization structure degrees, which can directly interfere in the global process of drugs release. In this paper the nanostructured systems were obtained through the building of phases diagrams, using surfactants with different hydrophilic degrees, the PPG-5-Ceteth-20 and the Oleth 10, as oil phases the Oleic Acid and Isopropil Miristate. It was possible to observe significant difference between the diagrams wich are related with the characteristics of the obtained systems, due to a higher capacity that Oleth 10 as a surfactant and the Oleic Acid as oil phase have in decreasing the interfacial tension, and consequently promoting a greater region of transparent systems. The internal structure of these systems was characterized by polarized light microscopy, small angle X-ray scattering (SAXS) and rheological measurements. Through the microscopy it was possible to identify the isotropic and anisotropic characteristics, being later confirmed by SAXS. This characterization through SAXS allowed not only the nanostructures identification, but also a more deeply evaluation on the structure degree, mainly on the arrangement of liquid-crystalline. The rheological test also provided a better understanding about the degree of internal structure of nanostructured systems, mainly those... (Complete abstract click electronic access below)

Orientador: Juliana Heloisa Pinê Américo-Pinheiro / Resumo: A qualidade da água é um assunto de crescente preocupação, especialmente devido à presença de fármacos que contaminam o ambiente aquático. Muitos compostos têm sido detectados em efluentes de estações de tratamento de esgoto (ETEs) e águas superficiais em todo o mundo. A ocorrência de fármacos no ambiente pode apresentar efeitos adversos aos ecossistemas aquáticos. O objetivo desse estudo foi avaliar a presença e a concentração dos fármacos diclofenaco, ibuprofeno e naproxeno durante março de 2017 a fevereiro de 2018 em 7 pontos de amostragem, sendo 5 pontos no Córrego das Marrecas - SP e 2 pontos na ETE do município de Dracena - SP. Em cada ponto do córrego foi mensurada a concentração de oxigênio dissolvido (OD), pH, temperatura e sólidos totais dissolvidos (SDT) com auxílio de uma Sonda Multiparamétrica Aquaread AP 2000. Para a identificação dos fármacos, as amostras foram preparadas por microextração líquido – líquido dispersiva e analisadas por cromatografia líquida de alta eficiência. Foi realizada uma análise descritiva para avaliação dos resultados de média, desvio padrão e coeficiente de variação dos parâmetros físico-químicos. Uma matriz de correlação foi aplicada para avaliar a interação entre os parâmetros físico-químicos da água e os fármacos dois a dois. Os três fármacos foram detectados em todos os pontos da ETE e do córrego. A maior concentração do diclofenaco (0,458 mg.L-1) foi registrada no ponto de lançamento do efluente da ETE no mês de março. Nesse ponto ... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Water quality is a subject of increasing concern, especially due to the presence of drugs that contaminate the aquatic environment. Many compounds have been detected in effluents from sewage treatment plants (ETEs) and surface water worldwide. The occurrence of drugs in the environment may have adverse effects on aquatic ecosystems. The objective of this study was to evaluate the presence and concentration of the drugs diclofenac, ibuprofen and naproxen during March 2017 to February 2018 in 7 sampling points, 5 points in the Stream of Marrecas - SP and 2 points in the TTE of the municipality of Dracena - SP The concentrations of dissolved oxygen (DO), pH, temperature and total dissolved solids (TDS) were measured at each point of the stream using an Aquaread AP 2000 Multiparameter Probe. For drug identification, the samples were prepared by dispersive liquid-liquid microextraction and analyzed by chromatography high efficiency liquid. A descriptive analysis was performed to evaluate the results of mean, standard deviation and coefficient of variation of physical-chemical parameters. A correlation matrix was applied to evaluate the interaction between the physicochemical parameters of water and drugs two to two. All three drugs were detected at all points of the TEE and the stream. The highest concentration of diclofenac (0.458 mg.L-1) was recorded at the point of launch of the ETE effluent in March. At that point, the highest concentration of ibuprofen (0.120 mg.L-1) was obse... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Orientador: Leila Aparecida Chiavacci / Banca: Renata Fonseca Vianna Lopez / Banca: Marcos Antonio Corrêa / Resumo: Nas últimas décadas, têm se observado um interesse crescente na inovação de sistemas nanoestruturados utilizados para a liberação prolongada de diversas substâncias. No caso de fármacos, as formulações de liberação prolongada apresentam diversas vantagens em relação às formas convencionais de administração, tais como alta eficiência de liberação, controle preciso da dosagem por períodos prolongados e diminuição da toxicidade. Dependendo da composição, uma mistura entre tensoativo, óleo e água podem formar diversos sistemas nanoestruturados com os mais variados níveis de organização estrutural, característica que interferi diretamente no processo de liberação. Neste trabalho esses sistemas foram obtidos pela construção de diagramas de fases, utilizando tensoativos com diferentes graus de hidrofilia, o PPG-5-Ceteth-20 e o Oleth 10, como fases oleosas o Ácido Oleico e o Miristato de Isopropila. Através dos diagramas foi possível observar diferenças significativas relacionadas com as características dos sistemas, devido à capacidade que o Oleth 10 como tensoativo e o Ácido Oleico como fase oleosa têm em diminuir a tensão interfacial, facilitando a formação de uma extensa região de sistemas transparentes. A caracterização da estrutura interna dos mesmos foi feita por microscopia de luz polarizada, espalhamento de raios-X a baixo ângulo (SAXS) e medidas reológicas. Através da microscopia foi possível identificar características isotrópicas e anisotrópicas, sendo posteriormente confirmadas pelo SAXS, o qual permitiu não só a identificação das nanoestruturas, mas também uma avaliação mais aprofundada sobre o nível de organização estrutural, principalmente dos arranjos líquido-cristalinos, característica que foi reforçada através das medidas reológicas, as quais proporcionaram uma... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: In the last decades it has been observed a growing interest in nanostructure systems innovations, wich are response for control release of several substances. In the case of drugs, the formulations which promote the controlled release present many advantages against the conventional forms of administration, such as high release efficiency, precise dosage control for long periods and toxicity decreasing. Depending on the composition, a surfactants mixture, oil and water can form different nanostructured systems with the most different organization structure degrees, which can directly interfere in the global process of drugs release. In this paper the nanostructured systems were obtained through the building of phases diagrams, using surfactants with different hydrophilic degrees, the PPG-5-Ceteth-20 and the Oleth 10, as oil phases the Oleic Acid and Isopropil Miristate. It was possible to observe significant difference between the diagrams wich are related with the characteristics of the obtained systems, due to a higher capacity that Oleth 10 as a surfactant and the Oleic Acid as oil phase have in decreasing the interfacial tension, and consequently promoting a greater region of transparent systems. The internal structure of these systems was characterized by polarized light microscopy, small angle X-ray scattering (SAXS) and rheological measurements. Through the microscopy it was possible to identify the isotropic and anisotropic characteristics, being later confirmed by SAXS. This characterization through SAXS allowed not only the nanostructures identification, but also a more deeply evaluation on the structure degree, mainly on the arrangement of liquid-crystalline. The rheological test also provided a better understanding about the degree of internal structure of nanostructured systems, mainly those... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Orientador: Leila Aparecida Chiavacci / Coorientador: Bruno Leonardo Caetano / Banca: Marlus Chorilli / Banca: Léo Ricardo Bedore dos Santos / Resumo: O avanço no desenvolvimento de novos sistemas carreadores de fármacos tem contribuído na melhoria da qualidade de vida no que diz respeito a diminuir os efeitos colaterais dos fármacos e aumentar a sobrevida dos pacientes. Visando superar as limitações dos carreadores já explorados pela literatura, busca-se desenvolver novos materiais carreadores que apresentem maior capacidade de encapsulamento de fármaco. Entre esses novos materiais existem as redes metalo- orgânicas (MOFs), que são constituídas por ligantes orgânicos e centros metálicos que se unem formando redes cristalinas e altamente porosas. Assim, o foco desse trabalho foi sintetizar e caracterizar as MOFs a base de ciclodextrina, e diferentes metais como potássio (γ-KCD), sódio (γ-NaCD) e ferro (γ-FeCD), além de avaliar a capacidade de liberação de fármaco dessas materiais. As MOFs foram sintetizadas seguindo uma metodologia descrita na literatura, com algumas modificações: a ciclodextrina e o sal de metal foram solubilizados em água e em seguida colocados em difusão em metanol, após a formação dos cristais, os mesmos foram ativados com diclorometano. Os difratogramas de raios- X (DRX) mostraram a cristalinidade do material e a presença de picos característicos das MOFs a base de ciclodextrina, relatado na literatura. As análises térmicas (TG e DSC) confirmam a formação das redes através da ligação entre a ciclodextrina e o metal. As micrografias da microscopia eletrônica de varredura (MEV) mostram que as diferentes geometrias das estruturas formadas, como cúbicas para γ-KCD e γ-NaCD e forma de bastões para γ-FeCD, além de que após a ativação é possível evidenciar a presença de poros. O fármaco modelo, diclofenaco de sódio, foi incorporado nas MOFs, o que foi confirmado através da espectroscopia vibracional no infravermelho (IV), e os resultados... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: The development of new drug carrier systems has contributed to improving the quality of life with respect to lessen the side effects of drugs and increase patient survival. Aiming to overcome the limitations of carriers already explored in the literature, we seek to develop new carrier materials that have higher drug encapsulation capacity. Among these new materials are the organic metallo networks (MOFs), which are formed by organic ligands and metal centers that combine to form crystalline and highly porous network. Thus, the focus of this work was to synthesize and characterize MOFs cyclodextrin basis, different metals such as potassium (γ-KCD), sodium (γ-NACD) and iron (γ-FECD), and to evaluate the release capacity of these drug materials. The MOFs were synthesized following a method described in the literature with some modifications: the cyclodextrin and the metal salt were solubilized in water and then placed in methanol diffusion after formation of the crystals, they were activated with dichloromethane. The -ray diffraction (XRD) showed the crystallinity and the presence of characteristic peaks of MOFs cyclodextrin base, reported in the literature. The thermal analysis (TG and DSC) confirmed the formation of networks by linking the cyclodextrin and the metal. The micrographs of scanning electron microscopy (SEM) show that different geometries of structures formed as cubical for γ-KCD and γ-NACD and form of sticks for γ-FECD, and that after activation is possible to demonstrate the presence of pores. The model drug, sodium diclofenac, was incorporated in MOFs, which was confirmed by vibrational infrared spectroscopy (IR), and the results show that the material has a high encapsulation efficiency greater than 60%. The obtained release profiles showed a drug release control effect in PBS, suggesting that drug release occurs due... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

Submitted by Automa??o e Estat?stica (sst@bczm.ufrn.br) on 2016-07-11T17:13:29Z No. of bitstreams: 1 AmandaKatarinnyGoesGonzaga_DISSERT.pdf: 1835660 bytes, checksum: a28b135b95778c05d70612e36f55c1d9 (MD5) / Approved for entry into archive by Arlan Eloi Leite Silva (eloihistoriador@yahoo.com.br) on 2016-07-14T17:10:18Z (GMT) No. of bitstreams: 1 AmandaKatarinnyGoesGonzaga_DISSERT.pdf: 1835660 bytes, checksum: a28b135b95778c05d70612e36f55c1d9 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-07-14T17:10:18Z (GMT). No. of bitstreams: 1 AmandaKatarinnyGoesGonzaga_DISSERT.pdf: 1835660 bytes, checksum: a28b135b95778c05d70612e36f55c1d9 (MD5) Previous issue date: 2016-02-19 / Coordena??o de Aperfei?oamento de Pessoal de N?vel Superior (CAPES) / A queilite act?nica (QA) ? uma les?o potencialmente maligna que acomete o vermelh?o do l?bio e resulta da exposi??o cr?nica aos raios solares. Atualmente, n?o ? poss?vel predizer quais os casos de QA progredir?o para o carcinoma de c?lulas escamosas e, portanto, alguns marcadores biomoleculares t?m sido estudados. A ciclo-oxigenase 2 (COX-2) ? uma enzima associada com a resposta inflamat?ria e superexpressa no c?ncer oral; no entanto, pouco se sabe sobre o papel desta prote?na em queilites act?nicas. Al?m disso, as modalidades terap?uticas atualmente dispon?veis para QA podem ocasionar efeitos delet?rios e citot?xicos aos pacientes. Portanto, o objetivo desse trabalho foi avaliar a express?o imuno-histoqu?mica da COX-2 em QAs de diferentes riscos de transforma??o maligna e analisar, atrav?s de acompanhamento cl?nico, a efic?cia do gel de diclofenaco s?dico a 3% no tratamento dessa les?o. A imunoexpress?o da COX-2 foi analisada semi-quantitativamente em 90 casos de QAs graduadas em baixo risco (n = 55) e alto risco (n = 35) de transforma??o maligna. O teste Qui-quadrado de Pearson foi realizado para verificar poss?veis associa??es entre a imunoexpress?o da COX-2 e a grada??o histol?gica das queilites act?nicas. O coeficiente ponderado de Kappa denotou uma boa concord?ncia interobservador (0.677). Para o estudo cl?nico, dezenove pacientes diagnosticados com QA foram orientados a realizar aplica??o t?pica do gel de diclofenaco, tr?s vezes por dia, durante 90 dias. A cada visita, os casos foram documentados atrav?s de fotografia digital e, ao final do tratamento, dois pesquisadores analisaram todas as imagens para avaliar o aspecto cl?nico do l?bio. Tamb?m foi avaliada a tolerabilidade ao f?rmaco e satisfa??o do paciente ao final do tratamento. A COX-2 esteve superexpressa em 74.4% dos casos de queilites act?nicas. Ambos os grupos, de baixo e alto risco, revelaram predomin?ncia do escore 3 (elevada imunoexpress?o), seguida dos escores 2 e 1 (baixa express?o e aus?ncia de express?o, respectivamente). N?o foi observada associa??o significativa (p = 0.283) entre a express?o de COX-2 e a grada??o histol?gica das QAs analisadas. Dos indiv?duos que participaram do estudo cl?nico, dez apresentaram remiss?o total das caracter?sticas cl?nicas da les?o (escore 1), e em tr?s pacientes, a melhora foi considerada parcial (escore 2). Um participante apresentou piora do quadro cl?nico (escore 4). Em cinco casos, o tratamento foi descontinuado devido ao desenvolvimento de leves efeitos adversos no local de aplica??o do gel. Quanto ? an?lise de satisfa??o e tolerabilidade ao f?rmaco, a maioria dos pacientes mostrou-se plenamente satisfeita com a terapia (n = 11) e relatou que o f?rmaco n?o era irritante para os l?bios (n = 9). Os resultados desse estudo demonstram que a elevada imunoexpress?o da COX-2 ? frequente em QAs; no entanto, essa prote?na n?o esteve associada ao risco de transforma??o maligna nos casos analisados. A aplica??o t?pica do gel de diclofenaco s?dico a 3% forneceu uma abordagem conveniente, n?o invasiva e bem tolerada na maioria dos casos, podendo constituir uma alternativa promissora no tratamento da queilite act?nica. / Actinic cheilitis (AC) is a potentially malignant disorder which affects the lip vermilion and results from chronic exposure to sunlight. Currently, it is not possible to predict which cases of AC may progress to squamous cell carcinoma, and therefore, some biomolecular markers have been researched. Cyclooxygenase 2 (COX-2) is an enzyme associated with inflammatory response which is overexpressed in oral cancer; however, little is known about the role of this protein in actinic cheilitis. About the treatment of this lesion, currently available therapeutic modalities to AC may cause cytotoxic effects and deleterious results to patients. Therefore, the aim of this study was to evaluate the immunoexpression of COX-2 in AC of different risks of malignant transformation and analyse, through clinical follow-up, the efficacy of diclofenac sodium 3% gel in the treatment of this condition. Epithelial immunoexpression of COX-2 was analysed semi-quantitatively in 90 cases of AC classified as low risk (n = 55) and high risk (n = 35) of malignant transformation, in which the scores were assigned: (0) 0 to 5% of positive cells - Negative; (1) 6 to 30% of positive cells - Low expression; (2) 31 to 100% of positive cells - High expression. The chi-square test of Pearson was conducted to verify possible associations between immunoexpression of COX-2 and histologic grade of actinic cheilitis. The weighted kappa coefficient denoted a good interobserver agreement (0.677). Nineteen patients diagnosed with AC were instructed to perform topical application of the gel three times a day for a period of 90 days. In each biweekly visit, a follow-up record was accomplished through digital photographs and after treatment was completed, two researchers analysed all the images to assess clinical aspects of the lip. Furthermore, tolerability to the drug and patient satisfaction after treatment were evaluated. COX-2 was overexpressed in 74.4% of AC cases. Both low and high-risk groups revealed predominance of score 3, followed by scores 2 and 1. There was no significant association (p = 0.315) between COX-2 expression and histological grading. Among the total number of participants of this clinical study, ten showed total remission of all clinical features of the lesion and three had partial improvement of these characteristics. One participant presented worsening of the clinical condition. In five cases, the treatment was discontinued due to development of mild adverse effects at the site of gel application. Regarding analysis of satisfaction and tolerability to the drug, most patients were fully satisfied with the therapy (n = 11) and reported that the drug was not irritating to the lips (n = 9). Our study demonstrates that high expression of COX-2 is common in AC; however, this protein was not associated with malignant transformation risk of the analysed cases. Topical application of diclofenac sodium 3% gel provided a convenient and well tolerated approach in most cases, and may be a promising alternative for the treatment of actinic cheilitis.

A inflamação é uma resposta protetora para livrar o organismo da causa inicial da lesão celular e suas consequências, porem se excessiva e não modulada, pode provocar a destruição progressiva do tecido. Este estudo pretende contribuir para o esclarecimento da influência de dois anti-inflamatórios, a dexametasona e o diclofenaco sódico, sobre a fase inflamatória do processo reparativo tecidual, bem como sobre o número de mastócitos nas diferentes fases do reparo. Foram utilizadas 60 ratas Wistar, divididas em 3 grupos (1, 2 e 3), medicadas 30 minutos antes de uma intervenção cirúrgica (lesão de 3mm de diâmetro no ventre lingual), com injeção intramuscular de 0,235mg/kg de dexametasona; 4,45mg/kg de diclofenaco sódico ou solução salina estéril, respectivamente. Os 3 grupos foram subdivididos em a, b, c, d, de acordo com o tempo de sacrifício: 6, 24, 48 e 120 horas após a cirurgia. As lesões foram fotografadas logo no momento cirúrgico e no sacrifício e as fotos utilizadas para análise clínica do processo de reparo e morfometria. As línguas foram extirpadas e enviadas para processamento histológico, os cortes foram direcionados para coloração em hematoxilina-eosina e em Azul de Toluidina para evidenciação e contagem do número de mastócitos. As características do processo reparativo foram descritas por meio de avaliação qualitativa dos seguintes componentes: extensão de áreas necróticas; intensidade de edema intersticial; tipo e intensidade do infiltrado inflamatório; graus de reepitelização, tecido de granulação e neovascularização. Os cortes corados em HE também tiveram seus campos digitalizados e analisados morfometricamente, para quantificação da reepitelização, mensurações do tecido de granulação, celularidade e edema. Os resultados da análise histológica semiquantitativa evidenciaram que o diclofenaco e a dexametasona acarretaram menor infiltrado inflamatório em relação ao controle na fase inflamatória do reparo, porém na fase produtiva a dexametasona exibiu menor intensidade de reepitelização e de neovascularização em relação aos demais grupos. Os resultados da análise histomorfométrica mostraram significativamente menor edema no grupo do diclofenaco em 6h (p=0,0041) e em 24h (p=0,0429), bem como menor porcentagem da celularidade em 6 horas no grupo da dexametasona (p<0,0001). O grupo diclofenaco ainda exibiu menor área de lesão em 120h do que os demais grupos (p=0,0060), indicando maior eficiência de reparo. Quanto à quantidade de mastócitos em 24, 48 e 120 horas, o grupo controle exibiu significativamente os maiores valores (p<0,0001). Com base nesses resultados, conclui-se que o grupo da dexametasona apresentou pior desempenho em relação à reparação; que o diclofenaco sódico apresentou um melhor efeito sobre o fechamento da ferida cirúrgica e redução mais intensa do infiltrado inflamatório, e que ambos provocam redução de mastócitos na área lesionada. / Inflammation is a protective response to rid the body of the initial cause of cell damage and its consequences, but when excessive and unmodulated, may cause progressive destruction of tissue. The aim of this study is to clarify the influence of two anti-inflammatory, diclofenac sodium and dexamethasone on the inflammatory phase of tissue repair process, as well as on the number of mast cells in different stages of repair. It was used 60 Wistar rats, divided into 3 groups (1, 2 and 3), medicated 30 minutes before surgery (lesion 3 mm in diameter in the ventral tongue), with intramuscular injection of 0.235 mg / kg dexamethasone, 4, 45mg/Kg of diclofenac sodium or sterile saline, respectively. The 3 groups were subdivided into a, b, c, d, according to the time of sacrifice, 6, 24, 48 and 120 hours after surgery. The lesions were photographed immediately at surgical time and at sacrifice, the photos were used for clinical analysis of the repair process and morphometry. The tongues were excised and sent for histological processing, the slices were directed for staining with hematoxylin-eosin and toluidine blue, for disclosure and count of the number of mast cells. The characteristics of the repair process were described through qualitative evaluation of the following components: extension of necrotic areas; intensity of interstitial edema, type and intensity of inflammatory infiltrate; degrees of reepithelialization, granulation tissue and neovascularization. Slices stained with HE also had their fields scanned and analyzed morphometrically to quantify reepithelialization, measurements of the granulation tissue, cellularity and edema. The results of semiquantitative histological analysis showed that diclofenac and dexamethasone led to lower inflammatory infiltrate compared to control in the inflammatory phase of repair, although in the productive phase dexamethasone showed less intensity of reepithelialization and neovascularization compared to the other groups. The results of the histomorphometric analysis showed significantly less edema in the diclofenac group at 6h (p = 0.0041) and 24 (p = 0.0429), as well as a lower percentage of cellularity in 6 hours in the dexamethasone group (p <0.0001). The diclofenac group also exhibited lower lesion area at 120h than the other groups (p = 0.0060), indicating greater efficiency of repair. Regarding the quantity of mast cells 24, 48 and 120 hours, the control group exhibited significantly higher values (p <0.0001). Based on these results, we conclude that the dexamethasone group showed the worst performance in relation to repair; that diclofenac sodium showed a better effect on surgical wound closure and greater reduction of inflammatory infiltration, and that both cause a reduction of mast cells in the injured area.