A insuficiência cardíaca é uma síndrome clínica de alta morbimortalidade e em uma parcela expressiva de casos, sem etiologia definida, o papel de agentes infecciosos tem sido considerado. No entanto, muitas dúvidas existem neste contexto, além de incipiente participação da população nacional em estudos sobre o tema. O objetivo deste estudo foi determinar a frequência de agentes infecciosos pré-estabelecidos e de inflamação, em fragmentos de biopsia endomiocárdica de pacientes com miocardiopatia dilatada idiopática e miocardiopatias de outras etiologias específicas, em comparação a grupo controle sem evidência de cardiopatia. Entre julho de 2008 e agosto de 2011 foram estudados fragmentos de biopsia endomiocárdica de pacientes internados com miocardiopatia dilatada idiopática em avaliação para transplante cardíaco, doadores e corações explantados de diferentes miocardiopatias. Foram definidos 2 grupos: doadores (29 casos) e miocardiopatas (55 casos, incluindo, 32 idiopáticos, 9 chagásicos, 6 isquêmicos e 8 de outras etiologias específicas). Observamos que a inflamação por linfócitos T foi mais intensa nos miocardiopatas em relação aos doadores, não havendo diferença em relação à presença de macrófagos, expressão de HLA de classe II e de ICAM-I. Quando se comparou por etiologia, a inflamação na doença de Chagas foi preponderante. A pesquisa de microorganismos por imunohistoquímica demonstrou uma maior expressão de antígenos de enterovírus nos doadores, de borrelia e das hepatites B e C nos miocardiopatas. Por biologia molecular, em todos os grupos, a positividade para os microorganismos foi elevada, incluindo co-infecções, havendo uma maior positividade de adenovírus e HHV6 nos doadores em relação aos miocardiopatas. Os parâmetros de inflamação não se correlacionaram à presença de microorganismos, quer seja por imunohistoquímica ou por biologia molecular. Que seja do nosso conhecimento, este estudo foi pioneiro ao demonstrar a presença de vírus em tecido cardíaco de miocardiopatia chagásica e aumento da expressão de HLA de classe II, ICAM-I e do número de macrófagos em fragmentos de biopsia endomiocárdica de doadores, tal como nas miocardiopatias. Assim, podemos concluir que a presença de agentes infecciosos e inflamação no miocárdio de pacientes com miocardiopatia dilatada idiopática é frequente, e da mesma forma, em doadores de transplante cardíaco e miocardiopatias de outras etiologias. Com base em nosso estudo, a relação causal entre a presença de agentes infecciosos no tecido cardíaco e o desenvolvimento de miocardiopatia é controversa. Novos estudos envolvendo a quantificação de cópias de microorganismos, utilização de diferentes técnicas simultaneamente, sequenciamento de cepas patogênicas, simbiose entre agentes e o hospedeiro, produção de autoanticorpos mediada por microorganismos e predisposição genética do hospedeiro devem ser realizados visando estabelecer o real papel de agentes infecciosos no desenvolvimento das miocardiopatias / Heart failure is a clinical syndrome with high morbidity and mortality. In a significant portion of cases of unknown etiology, the role of infectious agents has been considered. However, there are many pitfalls in this context and incipient studies including national population. The aim of this study was to determine the frequency of predetermined infectious agents and inflammation in endomyocardial biopsy specimens from patients with idiopathic dilated cardiomyopathy and other specific etiologies, compared to the control group without heart disease. Between July 2008 and August 2011 were studied endomyocardial biopsy specimens from hospitalized patients with idiopathic dilated cardiomyopathy undergoing evaluation for heart transplantation, donors and explanted hearts from different cardiomyopathies. 2 groups were defined: donors (29 cases) and cardiomyopathy (55 cases, including 32 idiopathic, 9 chagasic, 6 ischemic and 8 other specific etiologies). We observed that inflammation by T lymphocytes was more intense in cardiomyopathy in relation to donors and no difference regarding the presence of macrophages, expression of class II HLA and ICAM-I. When comparing by etiology, inflammation in Chagas\' disease was predominant. The search of microorganisms by immunohistochemistry showed a higher expression of antigens of enteroviruses in donors, borrelia, hepatitis B and C in cardiomyopathy. In molecular biology, in all groups, the positivity was elevated to microorganisms, including co-infection, with a higher positivity to adenovirus and HHV6 in donors towards cardiomyopathy. The parameters of inflammation did not correlate with the presence of microorganisms, either by immunohistochemistry or by molecular biology. To our knowledge, this study was pioneer demonstrating the presence of virus in the heart tissue of chagasic cardiomyopathy and increased expression of class II HLA, ICAM-I and macrophages in endomyocardial biopsy specimens from donors, as in cardiomyopathies. Thus, we can conclude that the presence of infectious agents and inflammation in the myocardium of patients with idiopathic dilated cardiomyopathy is frequent, and similarly in heart transplant donors and cardiomyopathies of other etiologies. Based on our study, the causal relationship between the presence of infectious agents in cardiac tissue and the development of cardiomyopathy is controversial. Further studies involving the quantification of copies of microorganisms, simultaneous use of different techniques, sequencing of pathogenic strains, symbiosis between agents and the host, mediated autoantibody production by microorganisms and genetic predisposition of the host must be performed in order to determine the real role of infectious agents in the pathogenesis of cardiomyopathies

Für die dilatative Kardiomyopathie gibt es bisher keine kausalen Therapiemöglichkeiten. Verschiedene kardiale Autoantikörper sind an der Pathogenese der Erkrankung beteiligt. Diese können durch eine Immunadsorptionsbehandlung entfernt werden. Das Ziel dieser Studie war es, die hämodynamischen Effekte einer Immunadsorption mit nachfolgender Immunglobulin-G-Substitution zu untersuchen. Dazu wurden 18 Patienten (NYHA III-IV, linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 30 %) eingeschlossen und zufällig der Behandlungs- oder Kontrollgruppe zugeteilt. An drei aufeinanderfolgenden Tagen erfolgte eine Immunadsorptionsbehandlung. Abschließend wurde polyklonales Immunglobulin-G substituiert. Die Behandlung wurde insgesamt viermal in monatlichen Abständen durchgeführt. Die hämodynamischen Messungen erfolgten mit Hilfe eines Swan-Ganz Thermodilutionskatheters. Nach drei Monaten waren der Herzindex und der Schlagvolumenindex in der Behandlungsgruppe signifikant angestiegen. Der systemvaskuläre Widerstand wurde signifikant gesenkt. Außerdem wurde ein Anstieg der echokardiographischen linksventrikulären Ejektionsfraktion sowie eine Reduktion des linksventrikulären endsystolischen und enddiastolischen Durchmesser Index beobachtet. Die echokardiographischen Veränderungen waren auch im Verlauf nach einem halben Jahr stabil nachweisbar. Die günstige Beeinflussung der hämodynamischen Parameter wurde zudem von einer Verbesserung der klinischen Beschwerdesymptomatik - repräsentiert durch die Einteilung nach der NYHA-Klassifikation - begleitet. Hingegen wurden in der Kontrollgruppe für alle genannten Parameter keine signifikanten Veränderungen beobachtet. Die Effekte der Immunadsorption werden hauptsächlich auf die Elimination der Autoantikörpern zurückgeführt, wenngleich andere Einflüsse - wie ein Einfluss der Immunglobulinsubstitution oder anderer immunmodulatorischer Komponenten - nicht ganz ausgeschlossen werden können. Die Ergebnisse zeigen deutlich, dass Immunadsorptionsbehandlungen bei dilatativer Kardiomyopathie als Ergänzung zur medikamentösen Basistherapie zur Verbesserung der Herzfunktion und zur Linderung der Beschwerdesymptomatik beitragen. / There is no causal therapy for the treatment of dilated cardiomyopathy. Various cardiac antibodies have been detected. These antibodies are extractable by immunoadsorption. The aim of the study was to assess the hemodynamic effects of immunoadsorption and subsequent immunoglobulin G substitution. 18 patients with dilated cardiomyopathy (New York Heart Association III-IV, left ventricular ejection fraction < 30%) were randomly assigned either to the treatment group or to the control group. The patients were treated by immunoadsorption on three consecutive days. After the final session polyclonal immunoglobulin G was substituted. The procedure was repeated four times at one-month intervals. Hemodynamic mesurements were made by Swan-Ganz-catheterization. After three months cardiac index and stroke volume index increased significantly. Systemic vascular resistence decreased. Although, the echocardiographic ejection fraction increased, while there was a reduction of the left ventricular endsystolic and enddiastolic diameter index. The echocardiographic changes persisted after six months. The hemodynamic changes were accompanied by an improvement regarding the New York Heart Association classes in the treatment group. In contrast, all parameters did not change throughout the six months in the control group. Presumably the hemodynamic effects result from elimimation of cardiac antibodies. Although there may be an influence of different immunmodulatory components or of the immunoglobulin G substitution, too. In conclusion, Immunoadsorption and subsequent immunoglobulin G substitution improves cardiovascular function in addition to conventional drug therapy.

Introdução: A insuficiência cardíaca é uma síndrome clínica grave e freqüente. Nos estágios avançados, pode se apresentar em associação com a insuficiência mitral secundária. O quadro clínico piora e a sobrevida diminui quando a insuficiência mitral está presente. A abordagem cirúrgica da insuficiência mitral secundária tem sido motivo de investigação e a tração quádrupla dos músculos papilares com implante de prótese biológica pode ser uma opção. Objetivo: Avaliar, através da ecocardiografia trans-torácica, a geometria e a função do ventrículo esquerdo após a troca da valva mitral com tração e fixação quádrupla dos músculos papilares, nos pacientes portadores de insuficiência cardíaca terminal com insuficiência mitral secundária. Casuística: Foram operados de forma consecutiva 20 pacientes portadores de insuficiência cardíaca terminal por miocardiopatia dilatada com insuficiência mitral secundária. O sexo masculino predominou: 70%. A idade variou entre 27 e 72 anos, com média de 50,2 +- 9 anos. O número de admissões na enfermaria no ano precedente à operação foi em média 5,4 por paciente e 2,4 na unidade de terapia intensiva. Onze (55%) estavam em uso prolongado de drogas vasoativas. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo, determinada pelo método de Teicholz, foi menor ou igual a 30% em todos os pacientes. Dezessete (85%) estavam em classe funcional IV (NYHA). Método: Todos os pacientes foram submetidos à troca da valva mitral com tração e fixação quádrupla dos papilares. Dezoito (90%) receberam biopróteses de pericárdio bovino um tamanho menor que a medida calculada no ato operatório e dois (10%) receberam próteses mecânicas. A plástica tricúspide (DeVega) foi realizada em 12 (60%) pacientes. No seguimento, os exames ecocardiográficos foram agrupados em períodos: três, 6, 12 e 18 meses. As variáveis ecocardiográficas estudadas foram o volume sistólico do ventrículo esquerdo, a fração de ejeção, os diâmetros sistólico e diastólico finais e os volumes sistólico e diastólico finais. O estudo estatístico foi estruturado com a análise de variância para dados repetidos e o teste nãoparamétrico de Friedmann, objetivando a avaliação do comportamento das variáveis ao longo do tempo. A sobrevida foi aferida pelo método de Kaplan-Meyer e a classe funcional avaliada pelo método de McNemar. Resultados: Dois (10%) pacientes faleceram no período imediato: broncopneumonia e falência de múltiplos órgãos. A sobrevida ao final do primeiro ano foi de 85%, do segundo 44%, do terceiro 44%, do quarto 44% e do quinto 44%. Aos 48 meses de seguimento, a classe funcional melhorou (p<0,001), bem como aos 54 meses. A comparação entre os momentos pré e 3 meses, empregando-se a análise de variância para dados repetidos, não revelou alteração significativa para o volume sistólico (p=0,086). Houve acréscimo da fração de ejeção (p=0,008) e decréscimo do diâmetro diastólico final (p=0,038); do diâmetro sistólico final (p=0,008); do volume diastólico final (p=0,029) e do volume sistólico final (p=0,009). Para a avaliação dos momentos pré, 3 e 6 meses, empregou-se o teste não-paramétrico de Friedmann e não houve significância para nenhuma das variáveis ecocardiográficas. Na avaliação dos momentos pré, 3 meses e última avaliação (final), empregando-se a análise de variância para dados repetidos, não houve significância para os dados estudados. Conclusão: Há melhora significativa da fração de ejeção, dos volumes sistólico e diastólico finais e diâmetros sistólico e diastólico finais do ventrículo esquerdo; até o terceiro mês de pós-operatório. A partir de então, as variáveis permanecem estáveis. / Background. We aimed to evaluate mitral valve replacement results and a new technique for complete chordae tendineae adjustment for left ventricular remodeling. Methods. Twenty end-stage idiopathic dilated cardiomyopathy patients with severe functional mitral valve regurgitation underwent mitral valve replacement from July 2000 to December 2003. Three (15%) were in New York Heart Association functional class (FC) III; 17 (85%) were in FC IV. Hospital admissions for congestive heart failure in the 12 months prior to surgery were 5.4 ± 3.1 and 2.4±1.2 in the intensive care. Both anterior and posterior leaflets of the mitral valve were divided to obtain 4 pillars of chordae tendineae. These were displaced with traction toward the left atrium and anchored between the mitral annulus and a valvular prosthesis. To evaluate the left ventricular remodeling doppler echocardiography were performed. The statistical analysis was structured with variance analysis and Friedman´s test. Results. Two (10%) early deaths occurred from bronchopneumonia and multisystem organ failure. Kaplan-Meyer showed survival at one year post-operative was 85%, 2 years was 44%, 3 years was 44%, 4 years was 44% and 5 years was 44%. At 48 and 54 months of follow-up, McNemar test showed improvement in Functional Class (p<0.001). At third month of follow-up, variance analyses showed improvement in ejection fraction (p=0.008) and decreasing in end-diastolic diameter (p=0.038), end-sistolic diameter (p=0.008), end-sistolic volume (p=0.029) and end-diastolic volume (p=0.009). No statistical difference were noted in systolic volume. Comparing pre-operative, third and six months of follow-up, Friedmann test showed no statistical differences for all variables studied. Variance analyses for pre, third and final evaluation showed samething. Conclusion. This new technique of mitral valve replacement, involving the positioning of the chordae tendineae, should improvement in EF and decreasing in DD, SD,SV and DV till third month of follow-up. The variables sustain this changes during follow-up. An improvement in functional class and survival were assignated in this group.

Submitted by Andreia Grizzo null (grizzo.andreia@gmail.com) on 2017-09-12T01:10:55Z No. of bitstreams: 1 MESTRADO 11_09.pdf: 2257201 bytes, checksum: 16dbde33ba443c1645e05a71110959e4 (MD5) / Approved for entry into archive by Monique Sasaki (sayumi_sasaki@hotmail.com) on 2017-09-12T17:39:02Z (GMT) No. of bitstreams: 1 grizzo_a_me_bot.pdf: 2261723 bytes, checksum: 6c5484268fa35ad436d271ab196ecc86 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-12T17:39:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 grizzo_a_me_bot.pdf: 2261723 bytes, checksum: 6c5484268fa35ad436d271ab196ecc86 (MD5) Previous issue date: 2017-06-09 / INTRODUÇÃO: Cardiomiopatia é uma alteração do miocárdio em que o músculo do coração é estruturalmente e/ou funcionalmente anormal, na ausência de doença de artérias coronárias, hipertensão arterial, doenças valvares e cardiopatias congênitas. A Cardiomiopatia dilatada é o tipo mais frequente na faixa etária pediátrica, caracterizando-se por apresentar dilatação do ventrículo esquerdo com disfunção sistólica na ausência de condições de carga anormais, com incidência de aproximadamente 0,57 casos/100.000 habitantes ao ano e maior prevalência no sexo masculino. Apresenta curso progressivo, elevado custo de tratamento e é a principal causa de transplante cardíaco em pediatria. Em cinco anos de acompanhamento, aproximadamente 2,5% evoluem com morte súbita e 29% tem indicação de transplante cardíaco. A etiologia ao diagnóstico é pouco conhecida, permanecendo a causa idiopática como a mais frequente, incluindo entre elas causas genéticas e familiares não identificadas, seguida das miocardites. O diagnóstico é baseado em sintomas de insuficiência cardíaca congestiva (ICC) ou alterações em exames de imagem na ausência de sinais de ICC. O exame complementar mais importante é o ecocardiograma com doppler colorido que permite a avaliação da dilatação do VE, fração de ejeção do VE (FEVE) <55% e/ou hipocinesia de VE. O tratamento na fase aguda da doença deve ser baseado na classificação hemodinâmica, sendo utilizados inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA), betabloqueadores, diuréticos e drogas inotrópicas positivas, principalmente nos casos de descompensação clínica mais grave. OBJETIVO: Padronizar um protocolo para o diagnóstico e tratamento da cardiomiopatia dilatada na faixa etária pediátrica de acordo com nossa realidade institucional, baseado nas melhores evidências disponíveis na literatura. METODOLOGIA:Estudo de revisão da literatura realizado nas principais fontes: Pubmed, Embase, LILACS, Cochrane e Uptodate; priorizando os publicados nos últimos 10 anos. RESULTADO:Há poucos estudos sobre o diagnóstico e tratamento de cardiomiopatia dilatada em pediatria com bom nível de evidência. Um algoritmo para o diagnóstico e tratamento baseado nas melhores evidências disponíveis na literatura e nas condições existentes em nosso serviço foi construído e será disponibilizado junto aos médicos responsáveis pelo atendimento aos pacientes pediátricos com diagnóstico de cardiomiopatia dilatada. CONCLUSÃO: A utilização de protocolo poderá proporcionar a otimização dos recursos hospitalares utilizados para o diagnóstico e o tratamento de cardiomiopatia dilatada com aumento do diagnóstico precoce e instituição do tratamento mais adequado. / INTRODUTION: Cardiomyopathy is a myocardial disorder in which the heart muscle is structurally and/or functionally abnormal, in the absence of coronary artery disease, arterial hypertension, valvular heart disease and congenital heart disease. Dilated Cardiomyopathy is the most common type in the pediatric age group, characterized by a dilation of the left ventricle with systolic dysfunction in the absence of abnormal loading conditions, with an incidence of approximately 0.57 cases/100,000 inhabitants per year and higher prevalence in the male gender. It is a progressive disease, with a high cost of treatment and is the major cause of heart transplantation in pediatrics. In five years of following up, nearly 2.5% evolve with sudden death and 29% have an indication for heart transplantation. The etiology to diagnosis is little known, and the idiopathic cause remains the most frequent one, including among them unidentified genetic and familial causes, followed by myocarditis. The diagnosis is based on symptoms of congestive heart failure (HF), or changes in imaging tests, in the absence of signs of HF. The most important complementary exam is the color Doppler echocardiography, which allows an assessment of the LV dilation, Left Ventricular ejection fraction (LVFE) < 55% and/or LV hypokinesis. Treatment in the acute phase of the disease should be based on hemodynamic classification, using angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors, beta-blockers, diuretics and positive inotropic drugs, especially in cases of more severe clinical decompensation. OBJECTIVE: To standardize a protocol for dilated cardiomyopathy diagnosis and treatment in the pediatric age group according to our institutional reality based on the best evidence available in the literature. METHODOLOGY:A revision of the literature performed in the main sources: Pubmed, Embase, LILACS, Cochrane and Uptodate; prioritizing those published in the last 10 years. RESULT:There are a few studies on dilated cardiomyopathy diagnosis and treatment in pediatrics with good level of evidence. An algorithm for diagnosis and treatment based on the best evidence available in the literature and in the conditions existing in our service was built and will be make available to physicians in charge of the care of pediatric patients diagnosed with dilated cardiomyopathy. CONCLUSION: The use of protocol may provide the optimization of hospital resources used for the diagnosis and treatment of dilated cardiomyopathy with increased early diagnosis and the institution of the most appropriate treatment.

A insuficiência cardíaca é uma síndrome clínica de alta morbimortalidade e em uma parcela expressiva de casos, sem etiologia definida, o papel de agentes infecciosos tem sido considerado. No entanto, muitas dúvidas existem neste contexto, além de incipiente participação da população nacional em estudos sobre o tema. O objetivo deste estudo foi determinar a frequência de agentes infecciosos pré-estabelecidos e de inflamação, em fragmentos de biopsia endomiocárdica de pacientes com miocardiopatia dilatada idiopática e miocardiopatias de outras etiologias específicas, em comparação a grupo controle sem evidência de cardiopatia. Entre julho de 2008 e agosto de 2011 foram estudados fragmentos de biopsia endomiocárdica de pacientes internados com miocardiopatia dilatada idiopática em avaliação para transplante cardíaco, doadores e corações explantados de diferentes miocardiopatias. Foram definidos 2 grupos: doadores (29 casos) e miocardiopatas (55 casos, incluindo, 32 idiopáticos, 9 chagásicos, 6 isquêmicos e 8 de outras etiologias específicas). Observamos que a inflamação por linfócitos T foi mais intensa nos miocardiopatas em relação aos doadores, não havendo diferença em relação à presença de macrófagos, expressão de HLA de classe II e de ICAM-I. Quando se comparou por etiologia, a inflamação na doença de Chagas foi preponderante. A pesquisa de microorganismos por imunohistoquímica demonstrou uma maior expressão de antígenos de enterovírus nos doadores, de borrelia e das hepatites B e C nos miocardiopatas. Por biologia molecular, em todos os grupos, a positividade para os microorganismos foi elevada, incluindo co-infecções, havendo uma maior positividade de adenovírus e HHV6 nos doadores em relação aos miocardiopatas. Os parâmetros de inflamação não se correlacionaram à presença de microorganismos, quer seja por imunohistoquímica ou por biologia molecular. Que seja do nosso conhecimento, este estudo foi pioneiro ao demonstrar a presença de vírus em tecido cardíaco de miocardiopatia chagásica e aumento da expressão de HLA de classe II, ICAM-I e do número de macrófagos em fragmentos de biopsia endomiocárdica de doadores, tal como nas miocardiopatias. Assim, podemos concluir que a presença de agentes infecciosos e inflamação no miocárdio de pacientes com miocardiopatia dilatada idiopática é frequente, e da mesma forma, em doadores de transplante cardíaco e miocardiopatias de outras etiologias. Com base em nosso estudo, a relação causal entre a presença de agentes infecciosos no tecido cardíaco e o desenvolvimento de miocardiopatia é controversa. Novos estudos envolvendo a quantificação de cópias de microorganismos, utilização de diferentes técnicas simultaneamente, sequenciamento de cepas patogênicas, simbiose entre agentes e o hospedeiro, produção de autoanticorpos mediada por microorganismos e predisposição genética do hospedeiro devem ser realizados visando estabelecer o real papel de agentes infecciosos no desenvolvimento das miocardiopatias / Heart failure is a clinical syndrome with high morbidity and mortality. In a significant portion of cases of unknown etiology, the role of infectious agents has been considered. However, there are many pitfalls in this context and incipient studies including national population. The aim of this study was to determine the frequency of predetermined infectious agents and inflammation in endomyocardial biopsy specimens from patients with idiopathic dilated cardiomyopathy and other specific etiologies, compared to the control group without heart disease. Between July 2008 and August 2011 were studied endomyocardial biopsy specimens from hospitalized patients with idiopathic dilated cardiomyopathy undergoing evaluation for heart transplantation, donors and explanted hearts from different cardiomyopathies. 2 groups were defined: donors (29 cases) and cardiomyopathy (55 cases, including 32 idiopathic, 9 chagasic, 6 ischemic and 8 other specific etiologies). We observed that inflammation by T lymphocytes was more intense in cardiomyopathy in relation to donors and no difference regarding the presence of macrophages, expression of class II HLA and ICAM-I. When comparing by etiology, inflammation in Chagas\' disease was predominant. The search of microorganisms by immunohistochemistry showed a higher expression of antigens of enteroviruses in donors, borrelia, hepatitis B and C in cardiomyopathy. In molecular biology, in all groups, the positivity was elevated to microorganisms, including co-infection, with a higher positivity to adenovirus and HHV6 in donors towards cardiomyopathy. The parameters of inflammation did not correlate with the presence of microorganisms, either by immunohistochemistry or by molecular biology. To our knowledge, this study was pioneer demonstrating the presence of virus in the heart tissue of chagasic cardiomyopathy and increased expression of class II HLA, ICAM-I and macrophages in endomyocardial biopsy specimens from donors, as in cardiomyopathies. Thus, we can conclude that the presence of infectious agents and inflammation in the myocardium of patients with idiopathic dilated cardiomyopathy is frequent, and similarly in heart transplant donors and cardiomyopathies of other etiologies. Based on our study, the causal relationship between the presence of infectious agents in cardiac tissue and the development of cardiomyopathy is controversial. Further studies involving the quantification of copies of microorganisms, simultaneous use of different techniques, sequencing of pathogenic strains, symbiosis between agents and the host, mediated autoantibody production by microorganisms and genetic predisposition of the host must be performed in order to determine the real role of infectious agents in the pathogenesis of cardiomyopathies

Introdução: A insuficiência cardíaca é uma síndrome clínica grave e freqüente. Nos estágios avançados, pode se apresentar em associação com a insuficiência mitral secundária. O quadro clínico piora e a sobrevida diminui quando a insuficiência mitral está presente. A abordagem cirúrgica da insuficiência mitral secundária tem sido motivo de investigação e a tração quádrupla dos músculos papilares com implante de prótese biológica pode ser uma opção. Objetivo: Avaliar, através da ecocardiografia trans-torácica, a geometria e a função do ventrículo esquerdo após a troca da valva mitral com tração e fixação quádrupla dos músculos papilares, nos pacientes portadores de insuficiência cardíaca terminal com insuficiência mitral secundária. Casuística: Foram operados de forma consecutiva 20 pacientes portadores de insuficiência cardíaca terminal por miocardiopatia dilatada com insuficiência mitral secundária. O sexo masculino predominou: 70%. A idade variou entre 27 e 72 anos, com média de 50,2 +- 9 anos. O número de admissões na enfermaria no ano precedente à operação foi em média 5,4 por paciente e 2,4 na unidade de terapia intensiva. Onze (55%) estavam em uso prolongado de drogas vasoativas. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo, determinada pelo método de Teicholz, foi menor ou igual a 30% em todos os pacientes. Dezessete (85%) estavam em classe funcional IV (NYHA). Método: Todos os pacientes foram submetidos à troca da valva mitral com tração e fixação quádrupla dos papilares. Dezoito (90%) receberam biopróteses de pericárdio bovino um tamanho menor que a medida calculada no ato operatório e dois (10%) receberam próteses mecânicas. A plástica tricúspide (DeVega) foi realizada em 12 (60%) pacientes. No seguimento, os exames ecocardiográficos foram agrupados em períodos: três, 6, 12 e 18 meses. As variáveis ecocardiográficas estudadas foram o volume sistólico do ventrículo esquerdo, a fração de ejeção, os diâmetros sistólico e diastólico finais e os volumes sistólico e diastólico finais. O estudo estatístico foi estruturado com a análise de variância para dados repetidos e o teste nãoparamétrico de Friedmann, objetivando a avaliação do comportamento das variáveis ao longo do tempo. A sobrevida foi aferida pelo método de Kaplan-Meyer e a classe funcional avaliada pelo método de McNemar. Resultados: Dois (10%) pacientes faleceram no período imediato: broncopneumonia e falência de múltiplos órgãos. A sobrevida ao final do primeiro ano foi de 85%, do segundo 44%, do terceiro 44%, do quarto 44% e do quinto 44%. Aos 48 meses de seguimento, a classe funcional melhorou (p<0,001), bem como aos 54 meses. A comparação entre os momentos pré e 3 meses, empregando-se a análise de variância para dados repetidos, não revelou alteração significativa para o volume sistólico (p=0,086). Houve acréscimo da fração de ejeção (p=0,008) e decréscimo do diâmetro diastólico final (p=0,038); do diâmetro sistólico final (p=0,008); do volume diastólico final (p=0,029) e do volume sistólico final (p=0,009). Para a avaliação dos momentos pré, 3 e 6 meses, empregou-se o teste não-paramétrico de Friedmann e não houve significância para nenhuma das variáveis ecocardiográficas. Na avaliação dos momentos pré, 3 meses e última avaliação (final), empregando-se a análise de variância para dados repetidos, não houve significância para os dados estudados. Conclusão: Há melhora significativa da fração de ejeção, dos volumes sistólico e diastólico finais e diâmetros sistólico e diastólico finais do ventrículo esquerdo; até o terceiro mês de pós-operatório. A partir de então, as variáveis permanecem estáveis. / Background. We aimed to evaluate mitral valve replacement results and a new technique for complete chordae tendineae adjustment for left ventricular remodeling. Methods. Twenty end-stage idiopathic dilated cardiomyopathy patients with severe functional mitral valve regurgitation underwent mitral valve replacement from July 2000 to December 2003. Three (15%) were in New York Heart Association functional class (FC) III; 17 (85%) were in FC IV. Hospital admissions for congestive heart failure in the 12 months prior to surgery were 5.4 ± 3.1 and 2.4±1.2 in the intensive care. Both anterior and posterior leaflets of the mitral valve were divided to obtain 4 pillars of chordae tendineae. These were displaced with traction toward the left atrium and anchored between the mitral annulus and a valvular prosthesis. To evaluate the left ventricular remodeling doppler echocardiography were performed. The statistical analysis was structured with variance analysis and Friedman´s test. Results. Two (10%) early deaths occurred from bronchopneumonia and multisystem organ failure. Kaplan-Meyer showed survival at one year post-operative was 85%, 2 years was 44%, 3 years was 44%, 4 years was 44% and 5 years was 44%. At 48 and 54 months of follow-up, McNemar test showed improvement in Functional Class (p<0.001). At third month of follow-up, variance analyses showed improvement in ejection fraction (p=0.008) and decreasing in end-diastolic diameter (p=0.038), end-sistolic diameter (p=0.008), end-sistolic volume (p=0.029) and end-diastolic volume (p=0.009). No statistical difference were noted in systolic volume. Comparing pre-operative, third and six months of follow-up, Friedmann test showed no statistical differences for all variables studied. Variance analyses for pre, third and final evaluation showed samething. Conclusion. This new technique of mitral valve replacement, involving the positioning of the chordae tendineae, should improvement in EF and decreasing in DD, SD,SV and DV till third month of follow-up. The variables sustain this changes during follow-up. An improvement in functional class and survival were assignated in this group.

Heart transplantation is performed in patients with end-stage heart failure, in whom all other methods of treatment failed. The most common causes of end-stage heart failure are dilated cardiomyopathy and coronary artery disease. The destiny of these patients is highly variable. Prediction of long term survival in patients after heart transplantation is not satisfactory and up to now has not been found reliable marker. Most of the patients die after heart transplantation due to cardiovascular disease. This thesis is focused on molecular genetics and statistical analysis of four single nucleotide polymorphisms, namely rs17817449 (16q12.2, FTO gene), rs2943634 (2q36.3; intergenic region), rs6922269 (6q25.1; MTHFD1L gene), and rs10757274 (9p21.3; intergenic region). According to genome wide association studies are these SNPs assosiated with cardiovascular diseases. We genotyped DNA samples of 364 heart donors and 364 heart recipients. The results were statistically compared (using OR and Pearson's χ2 test) with the control group, which consisted of samples of individuals from the general population MONICA study. We examined the genotype in patients whose hearts failed due to dilated cardiomyopathy or coronary artery disease and then in patients with cardiac allograft vasculopathy. Furthermore, we focused on...

En utilisant la méthode de génétique inverse, la mutation causale d'un bloc de conduction cardiaque familial a été localisée sur le bras long du chromosome 19 en 13.3 dans une grande famille libanaise. Après avoir testé 12 gènes candidats, nous avons trouvé 3 mutations différentes dans trois familles indépendantes de bloc de conduction cardiaque isolé. Les conséquences des 3 mutations ont été explorées par des études électrophysiologiques. Il s'agit dans les 3 cas d'un gain de fonction. Puis, une cohorte de 248 patients atteints de syndrome de Brugada a été étudiée. Onze mutations du gène TRPM4 ont été trouvées chez 20 patients. Les conséquences électrophysiologiques des mutations étaient diverses. Ensuite, des cohortes de patients atteints de syndrome du QT long, de fibrillation auriculaire ou de cardiomyopathie dilaté ont été étudiées. Nous avons également trouvé des mutations ou des variants prédisposants du gène TRPM4 chez ces patients. Une étude électrophysiologique doit être réalisée pour comprendre le rôle de TRPM4 dans ces autres pathologies. Enfin, notre étude immunohistochimique a démontré que TRPM4 est fortement exprimé dans le système de conduction cardiaque mais aussi plus faiblement dans les cardiomyocytes auriculaires et ventriculaires communs. Ce travail a permis d'impliquer pour la première fois le gène TRPM4 dans des maladies humaines. Ce travail donne les bases pour comprendre le rôle du canal TRPM4 dans le fonctionnement cardiaque. C'est le préalable nécessaire avant de pouvoir développer de nouvelles thérapeutiques dans le futur / By using reverse genetics, the causal mutation of a familial cardiac conduction block was localized to the long arm of chromosome 19 in 13.3. After screening 12 candidate genes, we found 3 different mutations in three independent families with isolated cardiac conduction block. The consequences of these 3 mutations were explored by electrophysiological studies. In all 3 mutations it was a gain of function. Then, a cohort of 248 patients with a Brugada syndrome was studied. Eleven mutations were found in the TRPM4 gene in 20 patients. The electrophysiological consequences of these mutations were diverse. Then, cohorts of patients with long QT syndrome, atrial fibrillation, and dilated cardiomyopathy were studied. We found also mutations or predisposing variants in these patients. An electrophysiology study should be conducted to understand the role of TRPM4 in these other pathologies. Finally, our immunohistochemical study showed that TRPM4 is highly expressed in the cardiac conduction system but also although with less intensity in common auricular and ventricular cardiomyocytes. This work implied for the first time the TRPM4 gene in human diseases. This work provides the basis to understand the role of the TRPM4 channel in cardiac function. This is a prerequisite to be able to develop novel therapies in the future

Apesar dos avanços no entendimento da fisiopatologia e dos recursos terapêuticos atualmente disponíveis, a cardiomiopatia dilatada (CMD) permanece como uma condição com alta mortalidade, sendo que a disfunção microvascular é um dos mecanismos relacionados à piora da função cardíaca. Nos últimos anos, novas técnicas de ecocardiografia vêm sendo utilizadas para avaliação da disfunção microvascular, incluindo a medida de velocidade de fluxo coronário pelo Doppler da artéria coronária descendente anterior (ADA), e a análise quantitativa do fluxo miocárdico pela ecocardiografia com perfusão miocárdica em tempo-real (EPMTR). No presente estudo, avaliamos o valor prognóstico da reserva de velocidade de fluxo coronário (RVFC), obtida pelo Doppler da ADA, e da reserva de fluxo miocárdico (RFM), obtida pela EPMTR, para predizer morte e transplante cardíaco em pacientes com CMD de origem não isquêmica. Adicionalmente, avaliamos se as medidas de reserva de fluxo acrescentam valor prognóstico sobre variáveis clínicas e ecocardiográficas que já são conhecidas como preditores de eventos nesta população. Estudamos 195 pacientes com CMD (130 homens, média etária 54 ± 12 anos) que apresentavam fração de ejeção do ventrículo esquerdo inferior a 35% pelo ecocardiograma e ausência de sinais de doença arterial coronária obstrutiva por angiografia coronária invasiva ou por método não invasivo (cintilografia de perfusão miocárdica ou angiotomografia de coronárias). Foram analisados parâmetros ecocardiográficos convencionais de função sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo em repouso. A velocidade de fluxo coronário foi determinada pelo Doppler pulsado na ADA e a dinâmica das microbolhas no miocárdio foi quantificada pela EPMTR utilizando programas computacionais específicos, tanto em repouso como durante o estresse pelo dipiridamol (0,84 mg/Kg). As RVFC, RFM e reserva de velocidade de repreenchimento de microbolhas no miocárdio (reserva ) foram obtidas pela relação entre os parâmetros de fluxo durante a hiperemia e em repouso, sendo consideradas diminuídas quando os valores estavam abaixo de 2,0. O tempo médio de acompanhamento foi de 29 meses (variando de 6 a 69 meses). Neste período, 45 pacientes (24%) apresentaram eventos, sendo 43 mortes de causa cardíaca e 2 transplantes cardíacos. Na análise univariada foram preditores de eventos: etiologia chagásica, classe funcional de insuficiência cardíaca, uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina e/ou bloqueadores dos receptores de angiotensina II (fator protetor), diâmetros ventriculares e do átrio esquerdo, volumes ventriculares, fração de ejeção, disfunção diastólica, grau de insuficiência mitral, RVFC, RFM e reserva . Na análise multivariada, foram preditores independentes de eventos o diâmetro do átrio esquerdo (razão de chances = 1,16 por unidade de aumento; intervalo de confiança 95% = 1,078 1,264; p<0,001) e a reserva diminuída (razão de chances = 3,219; intervalo de confiança 95% = 1,178 8,795; p<0,001). No modelo sequencial de predição de eventos, fração de ejeção e diâmetro do átrio esquerdo adicionaram valor prognóstico às variáveis clínicas (aumento do qui-quadrado de 15,2 para 58,5; p < 0,001). A reserva adicionou poder ao modelo (qui-quadrado de 70,2; p<0,001). Concluímos que tanto a RVFC, obtida pelo Doppler da ADA, como a RFM e reserva , obtidas pela EPMTR sob estresse pelo dipiridamol, são preditoras de morte e transplante cardíaco em pacientes com CMD não isquêmica. Entretanto, somente o diâmetro do átrio esquerdo e a reserva mostraram valor prognóstico independente e incremental sobre variáveis clínicas e ecocardiográficas que já são conhecidas como preditores de eventos nesta população / Despite advances in understanding of the pathophysiology and therapeutic approaches, dilated cardiomyopathy (DCM) remains as a condition with high mortality and one of the mechanisms involved in this process seems to be microvascular dysfunction. Recently, new echocardiographic techniques have been incorporated in the clinical practice and used for the assessment of microvascular dysfunction, including evaluation of left anterior descending coronary artery (LAD) by Doppler and quantitative analysis of myocardial flow by real-time myocardial perfusion echocardiography (RTMPE). In the present study, we evaluated the prognostic value of coronary flow velocity reserve (CFVR), obtained by transthoracic echocardiography, and parameters of myocardial flow reserve (MFR), obtained by RTMPE for predicting cardiac death and heart transplantation in patients with nonischemic DCM. In addition, we sought to detect the incremental value of flow reserve over clinical and echocardiographic parameters already known as predictors of events in this population. We studied 195 patients with DCM (130 men, mean age 54 ± 12 years) who had left ventricular ejection fraction (LVEF) less than 35% by echocardiography and no signs of obstructive coronary artery disease by invasive coronary angiography or noninvasive methods (nuclear medicine or angiography by computed tomography). We assessed conventional echocardiographic parameters of systolic and diastolic left ventricular function at rest. Coronary flow velocity was determined by pulsed Doppler in LAD and dynamics of microbubbles in the myocardium was measured by RTMPE using specific computer programs, both at rest and during dipyridamole stress (0.84 mg/kg). CFVR, MFR and the reserve of velocity of microbubbles in the myocardium ( reserve) were obtained as the ratio between parameters of flow during hyperemia and at rest, being considered abnormal when these were below 2.0. The mean follow-up was 29 months (ranging from 6 to 69 months). During this period, 45 patients (24%) had events, 43 cardiac deaths and 2 heart transplantations. In the univariate analysis, predictors of events were: Chagas disease, New York Heart Association functional class, use of angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin II receptor blocker (protective effect), left ventricular and atrial diameters, left ventricular volumes, LVEF, diastolic dysfunction, degree of mitral regurgitation, CVFR, MFR and reserve. By multivariate analysis, the only independent predictors of events were the left atrial diameter (OR = 1.16, 95% confidence interval = 1.078 to 1.264, p <0.001) and reserve 2.0 (OR = 3.219, confidence interval 95 % = 1.178 to 8.795, p <0.001). In the sequential model of events prediction, LVEF and left atrial diameter added prognostic value over clinical factors (chi-square from 15.2 to 58.5; p<0.001). reserve added power to the model (chi-square = 70.2, p<0.001). We concluded that CVFR, obtained by Doppler in LAD, MFR and reserve, obtained by dipyridamole stress RTMPE, are predictors of cardiac death and heart transplantation in patients with nonischemic DCM. However, only left atrial diameter and depressed reserve showed independent and incremental predictive value beyond that provided by current known prognostic clinical and echocardiographic factors

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