[pt] A doença de Alzheimer é uma patologia multifatorial que, nos dias atuais, re-presenta a forma mais conhecida de demência em idosos. Baseado na hipótese me-tálica, pesquisas demonstraram que a interação de certos íons metálicos endógenos, como o Fe3+ e o Cu2+, com o peptídeo A beta provoca uma aceleração da formação de espécies oligoméricas e ainda contribui para o aumento do estresse oxidativo. Neste ínterim, a proposição de MPACs (do inglês, Metal-Protein Attenuating Coum-pounds, compostos atenuadores da interação metal-proteína) é uma abordagem pro-missora para evitar o progresso da demência, pois estas moléculas apresentam afi-nidade moderada por íons metálicos. Neste trabalho, sintetizaram-se três potencias MPACs hidrazônicos, INHOVA, 2PCAFUR e FUROVA e um complexo inédito de vanádio(IV), [VO(INHOVA)2(OH2)]·2HCl 1/2 MeOH (1), proposto como mo-delo de veículo para esses compostos. A caracterização destas moléculas foi possí-vel a partir de diferentes técnicas, como espectroscopia vibracional na região do infravermelho (IV), análise elementar (CHN), ressonância magnética nuclear de 1H (RMN de 1H), difração de raios-X em monocristal, ressonância paramagnética ele-trônica (EPR) e análise termogravimétrica (TGA). Os ligantes hidrazônicos não co-ordenados são suscetíveis à hidrólise, conforme estudado por espectroscopia de ab-sorção no UV-Vis. O complexo de vanádio (1), por outro lado, apresenta maior estabilidade, podendo atuar como veículo para esses e outros MPACs, preservando a integridade do ligante em solução. Neste contexto, complexos metálicos de vanádio tendo como ligantes INHOVA, 2PCAFUR e FUROVA se apresentam como bons candidatos a estudos mais aprofundados, a fim de avaliar sua viabilidade como possíveis carreadores de MPACs no tratamento da doença de Alzheimer. / [en] Alzheimer s disease is a multifactorial pathology that, currently, represents the most known form of dementia in the elderly. Based on the metal hypothesis, studies have shown that the interaction of certain endogenous metal ions, such as Fe3 plus and Cu2 plus, with the A beta peptide accelerates the formation of oligomeric species and also contributes to the increase of oxidative stress. In this context, the proposition of MPACs (Metal-Protein Attenuating Compounds) is a promising approach to prevent the progression of dementia because these molecules exhibit moderate affinity for metal ions. In this work, three potential hydrazonic MPACs were syn-thesized, INHOVA, 2PCAFUR and FUROVA and a novel vanadium(IV) complex, [VO(INHOVA)2(OH2)] 2HCl.1/2MeOH (1), proposed as vehicle model for these compounds. The characterization of these molecules was possible from different techniques such as vibrational spectroscopy in the infrared (IR) region, elemental analysis (CHN), proton nuclear magnetic resonance (1H-NMR), X-ray diffraction in monocristal, electronic paramagnetic resonance (EPR) and thermogravimetric analysis (TGA). Uncoordinated hydrazonic ligands are susceptible to hydrolysis as studied by UV-Vis absorption spectroscopy. The vanadium complex (1), on the other hand, present greater stability, being able to act as vehicle for this and other MPACs, preserving their integrity in solution. In this context, vanadium metal com-plexes containing INHOVA, 2PCAFUR and FUROVA as ligands present them-selves as good candidates for further studies in order to evaluate their viability as possible drugs for the treatment of Alzheimer s disease.

[pt] O aumento na expectativa de vida elevou o número de idosos com Doença de Alzheimer (DA), que atinge uma pessoa a cada sete segundos. No Brasil, estima-se que haja um milhão de idosos com a doença, uma demência que afeta sua interação com as pessoas e com o lugar em que vivem. Projetos para a habitação de idosos com demência visam sua segurança, mais do que demandas de ordem subjetiva. Esta é uma investigação sobre meios tangíveis de contribuir com aspectos intangíveis da vida de idosos com DA. Para tanto, realizou-se busca sistematizada de adaptações feitas no ambiente arquitetônico em que habitam pessoas com demência, abrangendo artigos de periódicos indexados na base de dados MEDline e consulta a outras fontes. Foram organizados, em paralelo, conceitos sobre espaço, lugar, casa e lar, identificando-se estreita relação entre a noção de lar e o sentimento de pertencimento. Foram levantados, também, dados sobre a DA, com atenção especial para os efeitos relacionados à interação do idoso com seu lar em particular. Destacaram-se as intervenções destinadas à orientação espaço-temporal, por abarcarem conceitos de estimulação sensorial e considerarem a importância de um lugar de aspecto familiar, seguro, que favorece a autonomia, a independência, a interação social e a privacidade, atributos fundamentais para o projeto de ambientes para idosos com demência. Concluiu-se que o projeto de ambientes mais compreensíveis pode contribuir com a qualidade de vida dos idosos com DA. / [en] The rise in life expectancy increased the number of elderly people with AD, which affects one person every seven seconds. In Brazil, it is estimated that there are one million elderly people with Alzheimer s Disease (AD), dementia that affects their interaction with people and the place where they live. Projects for the housing of elderly people with dementia aim at their safety, rather than subjective demands. This is an investigation of tangible ways to contribute to intangible aspects of the lives of elderly people with AD. To this end, a systematic search for adaptations was made in the architectural environment in which people with dementia live, covering articles from periodicals indexed in the MEDline database and consultation with other sources. Concepts about space, place, house and home were organized in parallel, identifying a close relationship between the notion of home and the feeling of belonging. Data on AD were also collected, with special attention to the effects related to the interaction of the elderly with their home, in particular. The interventions aimed at time-spatial orientation stood out, as they encompass concepts of sensory stimulation and considering the importance of a family-friendly, safe place that favors autonomy, independence, social interaction and privacy, fundamental attributes for the design of environments for elderly people with dementia. It was concluded that the design of more understandable environments can contribute to the quality of life of the elderly with AD.

[pt] A Doença de Alzheimer (DA) é uma desordem cerebral degenerativa, sendo progressiva e fatal, a qual se caracteriza por disfunções cognitivas e da memória. Uma observação característica na DA é a presença de depósitos fibrilosos insolúveis do polipeptídeo b-amilóide (Ab), que ocorre predominantemente em duas formas, Ab (1-40) e Ab (1-42). Muitas evidências indicam que as interações de Ab com os íons Cu(II) e Zn(II) podem estar relacionadas aos processos que levam à agregação deste peptídeo, já que aqueles foram encontrados nessas placas. Além disso, o cobre, por suas características eletroativas, pode contribuir para a geração de radicais livres, aumentando, desta maneira, o estresse oxidativo. Assim, a prevenção da agregação e a diminuição do estresse oxidativo são consideradas estratégias terapêuticas em potencial para a doença. Assim, destacam-se os compostos atenuantes na interação metal-proteína (MPACs, em inglês), que estão relacionados com a normalização da repartição e da distribuição de biometais, interrompendo as interações anômalas entre os íons metálicos e o peptídeo Ab. Neste trabalho, foram sintetizados dois potenciais MPACs derivados do agente micobactericida isoniazida: um deles com o fragmento 8-hidroxiquinolina (H2L1) e o outro, HL2, estruturalmente relacionado à melatonina. Disto resultam dois ligantes interessantes, capazes de coordenar íons metálicos de importância biológica através de seus átomos doadores N e O. As interações destes compostos com os biometais cobre e zinco foram estudadas no estado sólido pela síntese e caracterização de quatro novos complexos, dois com o íon Cu(II) (complexos 2 e 4) e dois com o íon Zn(II) (complexos 1 e 3). Estudos potenciométricos em solução (meio água/etanol 30/70 porcento v/v) envolvendo ambos os ligantes foram feitos a fim de se determinar as respectivas constantes de protonação, bem como as constantes de formação dos complexos envolvendo os íons em estudo. Realizou-se, para os dois ligantes, uma análise farmacológica in silico, mostrando que eles são atóxicos e que possuem um elevado DrugScore. Experimentos de RMN realizados com H2L1, o mais solúvel dos ligantes, demonstraram que, embora o composto não interaja diretamente com Ab, ele compete efetivamente com este peptídeo pelos íons Cu(II) e Zn(II). Em testes efetuados com ratos Wistar machos, o composto mostrou não ser tóxico em doses de até 200 mg kg-1. Os níveis de GSH (um indicador de estresse oxidativo) e de metalotioneínas no cérebro das cobaias tratadas com o composto são estatisticamente os mesmos daqueles observados nos animais controle (não injetados). Comportamento similar foi observado para os biometais cobre, zinco e ferro. Dessa forma, tais estudos para H2L1, revelaram que ele pode atuar como um potencial MPAC. / [en] Alzheimer s disease (AD) is a progressive and fatal degenerative brain disorder, characterized by cognitive and memory disorders. A characteristic feature of this disease is the presence of insoluble fibrillary deposits of the b-amyloid polypeptide (Ab), which occurs predominantly in two forms, Ab (1-40) and Ab (1-42). Accumulated evidence indicates that Ab interactions with Cu(II) and Zn(II) may be related to the processes that lead to the aggregation of this peptide, since these ions have been found in these plaques. In addition, copper, due to its electroactive characteristics, may contribute to the generation of free radicals, increasing oxidative stress. Thus, the prevention of the peptide aggregation and reduction of oxidative stress are considered potential therapeutic strategies for the disease. In this context, metal-protein interaction attenuating compounds (MPACs) are highlighted, which are related to the normalization of the allocation and distribution of biometals, interrupting the anomalous interactions between metal ions and the Ab peptide. In this study, two potential MPACs derived from the mycobactericidal agent isoniazid were synthesized: one with the 8-hydroxyquinoline (H2L1) fragment and the other, HL2, structurally related to melatonin. This produced two interesting ligands capable of coordinating metal ions of biological importance through their donor atoms N and O. The interactions of these compounds with biometals copper and zinc were studied in solid state by the synthesis and characterization of four new complexes, two with the Cu(II) ion (complexes 2 and 4) and two with the Zn(II) ion (complexes 1 and 3). In-solution potentiometric studies (water/ethanol 30/70 percent v/v medium) involving both ligands were conducted in order to determine their protonation constants, in addition to the formation constants of the complexes involving the ions under study. Pharmacological in silico analyses were performed for the two ligands and demonstrated that both are non toxic and have a high DrugScore. NMR experiments performed with H2L1, the most soluble of the ligands, demonstrated that, although the compound does not interact directly with Ab, it competes effectively with this peptide for Cu(II) and Zn(II) ions. In experiments carried out with male Wistar rats, the compound was shown to be non-toxic in doses up to 200 mg kg-1. GSH (an indicator of oxidative stress) and metallothionein levels in the brains of the animals treated with the compound are statistically the same as those observed in control animals (not injected). Similar behavior was observed for biometals copper, zinc and iron. Thus, these studies to H2L1 revealed that it can act as a potential MPAC.

[pt] Este trabalho descreve a síntese e caracterização de quatro complexos de cobre (II) e quatro complexos de zinco (II), com dipeptídeos, no estado sólido. Os dipeptídeos envolvidos foram: glicil-glicina, glicil-valina, metionil-metionina, metionil-glicina e cisteinil-glicina, cujos aminoácidos fazem parte de algumas proteínas envolvidas em processos de neurodegeneração, mais especificamente na doença de Alzheimer. Embora os mecanismos que desencadeiam esta patologia não estejam ainda totalmente esclarecidos, sabe-se que os íons metálicos, como o cobre (II) e o zinco (II), interagem com o peptídeo beta-amilóide. Acredita-se que tais interações favoreçam a formação de agregados protéicos sólidos deste peptídeo, observados nos cérebros de pacientes com essa doença. Dessa forma, a obtenção e o estudo de modelos simples no estado sólido, sintetizados em condições próximas ao meio biológico, podem permitir uma melhor compreensão de possíveis interações de tais metais neste sítio protéico. Os compostos obtidos foram caracterizados utilizando as seguintes técnicas: análise elementar, absorção atômica, espectroscopia de infravermelho, espectroscopia Raman, espectroscopia de ultravioleta-visível, termogravimetria, RPE (para os complexos de cobre) e condutivimetria. Para os complexos de zinco, foram realizados cálculos teóricos mecânico-quânticos para obtenção de parâmetros geométricos e espectros de infravermelho. A análise dos compostos obtidos mostrou que os complexos de cobre e zinco com os dipeptídeos estão coordenados por átomos de oxigênio e nitrogênio. Nos complexos de peptídeos contendo enxofre, a coordenação também ocorre pelo átomo de enxofre (cobre com metionil-metionina e metionil-glicina e zinco com cisteinil-glicina). Os compostos obtidos para ambos os metais na proporção metal-ligante (1:1) mostram comportamento diferente dos estudos em solução e aqueles obtidos na proporção metal-ligante (1:2) mostram comportamento similar a complexos de metais com aminoácidos. / [en] This work describes the synthesis and characterization of copper (II) and zinc (II) complexes, with dipeptides in solid state. The dipeptides involved were: glycyl-glycine, glycyl-valine, methionyl-methionine, methionyl-glycine and cysteinyl-glycine, whose aminoacids take part in some proteins involved in neurodegeneration processes, more specifically in Alzheimer’s disease. Although the mechanisms that trigger this pathology are still not totally clear, it is known that metallic ions, such as copper (II) and zinc (II) interact with the beta-amyloid peptide. It seems that such interactions favor the formation of solid proteic aggregates of this peptide, observed in the brains of patients with Alzheimer’s disease. Thus, the obtaining and study of simple models in the solid state, synthesized in similar conditions to the biological medium, may allow a better understanding of the possible interactions of such metals in this proteic site. The compounds obtained were characterized using the following techniques: elemental analysis, atomic absorption, infrared spectroscopy, Raman spectroscopy, ultraviolet-visible spectroscopy, thermogravimetry, EPR (for the copper complexes) and conductivimetry. For the zinc complexes, quantum-mechanical theoretical calculations were performed to obtain geometrical parameters and infrared spectra. The analysis of the compounds showed that the copper and zinc complexes with dipeptides are coordinated through oxygen and nitrogen atoms. In complexes of dipeptides containing sulfur, coordination trough the sulfur atom occurs too (copper with methionyl-methionine and methionyl-glycine and zinc with cysteinyl-glycine). The compounds obtained for both metals at the metal-ligand ratio (1:1) behave differently from those studied in solution e those obtained in the metal-ligand ratio (1:2) show similar behavior of metal complexes with aminoacids.

[pt] A doença de Alzheimer (DA) é atualmente a forma mais comum de demência. A perda sináptica no nível do sistema neurotransmissor, a presença de placas amilóides extracelulares e emaranhados neurofibrilares intracelulares são importantes eventos que diferenciam, no nível celular, a DA dentre outras demências. Do ponto de vista químico, é bem conhecido que o peptídeo A(beta) coordena os metais fisiológicos, como Cu e Zn, os quais, no cérebro de pacientes com DA, estão mal distribuídos e concentrados em placas amilóides. Apesar da agregação do peptídeo A(beta) ser uma das características mais marcantes da patogênese da DA, a função das placas extracelulares composta por esse peptídeo não é totalmente compreendida. A hipótese que a neurotoxicidade de A(beta) é melhor explicada pela sua forma oligomérica é bastante aceita pela comunidade cientifica. Há evidências que suportam a ligação entre metais fisiológicos e oligomerização de A(beta). Os compostos atenuadores de interação metal-proteína (MPACs, do inglês, Metal-Protein Attenuating Compounds) são uma classe promissora de compostos para o tratamento da DA que diferem dos agentes quelantes fortes, porque, ao invés de remover metais sistematicamente, esses corrigem interações anormais com A(beta), inibindo a oligomerização de A(beta), além de prevenir reações redox que podem gerar espécies reativas de oxigenio tóxicas. Neste contexto, o presente trabalho avalia quatro compostos com potencial para atuar como MPAC, a saber, INHHQ, HPCIH, H2QBS e INHOVA. Entre esses, três (INHHQ, HPCIH e INHOVA) pertencem à classe química de aroíl-hidrazonas. A estabilidade de cada composto foi testada durante 30 h em misturas de água/DMSO em diferentes concentrações, a fim de definir a melhor condição para os estudos biológicos, e um padrão de estabilidade adequado foi observado para todos os compostos, com exceção do INHOVA, que se demonstrou muito sensível à hidrólise. INHHQ, HPCIH e H2QBS foram analisados in vitro para avaliar a capacidades de competir com A(beta) para Cu e Zn, por análises de RMN (1)H e (1)H x (15)N HSQC: INHHQ e HPCIH apresentaram perfis de sequestro de metais similares e H2QBS mostrou uma maior capacidade para a remoção de íons metálicos do A(beta). Estudos celulares foram realizados a fim de avaliar a citotoxicidade. INHHQ e HPCIH apresentaram os perfis mais promissores, sugerindo que tais toxicidades sejam relacionadas à sobre-expressão da proteína precursora amiloide (APP, do inglês: Amyloid precursor protein). Ambas as substâncias foram avaliadas quanto a sua capacidade de afetar a rota do APP por meio de análises proteômicas em uma linha celular que sobre-expressa APP. Os resultados sugeriram a possível interação dos compostos com as gama-secretases. Foram realizados ensaios de toxicidade aguda in vivo, não apresentando letalidade em doses de até 200 mg kg(-1) . Foram avaliados parâmetros bioquímicos, tais como as concentrações de GSH e Fe, Cu e Zn em cérebro, fígado, coração e rins. Os resultados sugeriram que H2QBS possui alta capacidade para deslocar os biometais em ratos, quando administrado em doses elevadas. Estudos de efetividade in vivo foram realizados para avaliar a capacidade da substância mais promissora, ou seja, INHHQ, de afetar o comportamento em modelos animais. Para esse propósito, ansiedade e memória foram avaliadas em camundongos, através dos testes de Labirinto em Cruz Elevado, Campo Aberto e Reconhecimento de Novo Objeto. Os resultados indicaram que o tratamento com INHHQ não altera a resposta defensiva relacionada ao medo/ansiedade e que doses de 10 mg kg(-1) ou maiores induzem comprometimento cognitivo temporário em camundongos saudáveis. Finalmente, provou-se que uma dosagem INHHQ inócua de 1 mg kg(-1) evita problemas de memória a curto e longo prazos induzidos pela infusão de oligômeros de Aβ em camundongos. Os resultados relatados nesta tese apontam para o INHHQ como um bom candidato p / [en] Alzheimer s disease (AD) is currently the most common form of dementia worldwide. The synaptic loss at the neurotransmitter system level and the presence of extracellular amyloid plaques and intracellular neurofibrillary tangles are major events that identify AD among other dementias, at the cellular level. From a chemical point of view, it is well-known that A(beta) peptide coordinates physiological metals, such as Cu and Zn, which, in AD patients brain, are poorly distributed and concentrated in amyloid plaques. Despite the fact that aggregation of the A(beta) peptide is one of the most important features of AD pathogenesis, the function of the extracellular plaques composed by this peptide is not fully understood. The hypothesis that A(beta) neurotoxicity is best explained by its oligomeric form is well accepted. There are evidences supporting the link between physiological metals and oligomerization of A(beta). Metal-Protein Attenuating Compounds (MPACs), a promising class of compounds for the management of AD and differ from strong chelating agents, once, instead of systematically removing metals, they correct abnormal interactions with A(beta), inhibiting the A(beta) oligomerization, as well as preventing redox reactions that can ultimately generate harmful reactive oxygen species (ROS). In this context, the present work evaluates four compounds with potential to act as MPACs, namely, INHHQ, HPCIH, H2QBS and INHOVA. Among them, three substances (INHHQ, HPCIH and INHOVA) belong to the chemical class of aroylhydrazones. The stability of each compound was tested over 30 h in water/DMSO mixtures of different concentrations in order to define the best condition for the biological studies and a suitable stability pattern was observed for all compounds, with the exception of INHOVA, which showed high sensibility to hydrolysis. INHHQ, HPCIH and H2QBS were analyzed in vitro in order to evaluate their ability to compete with A(beta) for Cu and Zn, by (1)H and (1)H x (15)N HSQC NMR analyses: a similar metalsequestering profile for INHHQ and HPCIH was observed, H2QBS, on the other hand, showed a higher capacity for the removal of metal ions from A(beta). Cell studies were performed in order to assess cytotoxicity. INHHQ and HPCIH showed the most promising profiles, suggesting that their toxicity was related to the amyloid precursor protein (APP) overexpression. Both substances were then evaluated concerning their capacity to affect the APP pathway by means of proteomic analyses in an exposed APP-overexpressing cell line. Results suggest possible interaction of both compounds with γ-secretases. In vivo acute toxicity assays were performed, showing no lethality at doses up to 200 mg kg(-1). Several biochemical parameters, such as GSH and Fe, Cu and Zn concentrations in brain, liver, heart and kidneys were evaluated. The results suggested that H2QBS present high capacity to displace biometals in rats, when high doses are administered. In vivo effectiveness studies were performed in order to evaluate the capacity of the most promising substance, i.e., INHHQ, of affecting behavior in animal models. For this purpose, anxiety and memory were evaluated in mice, through Elevated Plus Maze, Open Field and Novel Object Recognition tests. The results indicated that INHHQ treatment does not alter the fear / anxiety-related defensive responses and that doses of 10 mg kg(-1) or higher induce temporary cognitive impairment in healthy mice. Finally, it was proved that an innocuous INHHQ dosage of 1 mg kg (-1) does prevent short- and long-term memory impairment induced by A(beta) oligomers infusion in mice. The findings reported in this thesis definitively point to INHHQ as a good candidate for further pre-clinical trials, as a potential MPAC for AD treatment.

[pt] Diante do cenário epidêmico das demências e do crescente envelhecimento populacional, esta pesquisa teve como foco o desenvolvimento de produtos e serviços reabilitadores e preventivos do Alzheimer para/com idosos institucionalizados. O objetivo do estudo foi melhorar a cognição e a qualidade de vida dos hóspedes, bem como valorizar seu papel social. Quanto à estrutura, a pesquisa se articulou em 5 etapas: (1) revisão bibliográfica sobre memória, processos cognitivos e Alzheimer; (2) estudo de caso no Bem Viver, que cumulou: observações das atividades, da rotina e das respostas dos idosos aos estímulos aplicados, entrevistas com os hóspedes, funcionários e familiares, e desenvolvimento de conceitos projetuais voltados à criação de produtos e serviços com foco no Alzheimer e na institucionalização; (3) cocriação de artefatos interdisciplinares e multifacetados em parceira com os profissionais da casa, amparada pela ferramenta Card Sorting e por um diagrama interdisciplinar; (4) implementação dos produtos e serviços pelos funcionários da casa nas atividades do Bem Viver; e (5) identificação dos resultados dos estímulos na cognição e na qualidade de vida dos idosos, mediante comparação dos dados coletados no momento inicial e final da pesquisa. No desfecho desta investigação, observou-se que os artefatos em formato aberto e as oficinas foram capazes de melhorar a orientação temporal e as habilidades de escrita e de cálculo de idosos, bem como permitiram despertar a criatividade dos hóspedes, fortalecer os laços de amizade e estimular memórias e funções mentais de indivíduos com os mais variados tipos de demência e perfis cognitivos. / [en] Taking into account the epidemic scenario of dementias and the increased growth of the elderly population, this research consisted of proposing products and services for both recovery and prevention of the Alzheimer s disease among institutionalized elderly. The aim of this study was to enhance cognition and the quality of life of patients, as well as promoting their social role. Regarding structure, this project was organized around 5 stages: (1) a bibliographic review on memory, cognitive processes and the Alzheimer s disease; (2) a case study at the nursing home Centro de Atividades Bem Viver that included observations of activities, routine, and the elderly responses to the stimuli applied; interviews with the guests, employees and relatives; and the development of design concepts for the creation of products and services that focused on the Alzheimer s disease and institutionalization; (3) cocreation of interdisciplinary and multifaceted artifacts in partnership with the instructors of the institution, as well as the support of Card Sorting and an interdisciplinary diagram; (4) implementation of products and services by the staff of the nursing home in the activities at Bem Viver; and (5) identification of results, with respect to cognition and quality of life, by drawing a comparison of the data gathered early and later on. At the end, it was possible to assess that the open-design objects and the workshops improved spatial orientation and also the elderly s writing and math skills, along with the guests creative awakening, the strengthening of friendship ties and the stimulation of memories and mental functions of individuals with different types of dementia and cognitive profiles.

[pt] O termo agregopatia é utilizado para definir doenças relacionadas ao dobramento incorreto e consequente agregação patológica de proteínas. A doença de Alzheimer (DA) caracteriza-se pela agregação do peptídeo (beta)-amiloide (A(beta)), enquanto o diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) está relacionado ao polipeptídeo amiloide das ilhotas pancreáticas (IAPP). O dobramento defeituoso de proteínas e peptídeos leva à formação de oligômeros solúveis e tóxicos, que eventualmente acarretam morte celular. Além disto, ambas doenças apresentam uma componente endócrina (ou neuroendócrina no caso da DA), devido ao papel da insulina em suas fisiopatologias. Uma vez que a interação entre certos íons metálicos, como cobre(II), e determinados peptídeos é considerada uma das causas agravantes da agregação proteica, busca-se impedir ou atenuar as interações anômalas metalproteína através da utilização de metalóforos hidrazônicos. Estes são compostos com afinidade moderada por biometais, desenvolvidos com o intuito de restaurar a homeostase metálica e reduzir o estresse oxidativo presente nestas doenças. Neste contexto, o presente trabalho descreve o desenvolvimento de dois novos metalóforos cujas estruturas foram inspiradas em moléculas que se ligam a receptores celulares: X1TMP (1-metil-1H-imidazol-2-carboxaldeído 3,4,5- trimetoxibenzoíl hidrazona), baseado na mescalina, que se liga seletivamente à receptores cerebrais, e X1NIC (1-metil-1H-imidazol-2-carboxaldeído nicotinoíl hidrazona), pensado com base na estrutura da nicotina, que apresenta receptores funcionais nas ilhotas pancreáticas e em células (beta). Na primeira parte do trabalho, avaliou-se o potencial metalofórico do X1TMP frente a modelos biofísicos de DA, utilizando o peptídeo A(beta)1-40 e seu fragmento coordenante A(beta)1-16, comparando-o com seu derivado não-substituído X1Benz (1-metil-1H-imidazol2-carboxaldeído benzoíl hidrazona). Os valores de log P calculados e experimentais foram semelhantes para ambos e dentro da faixa ideal e, de maneira geral, todos os parâmetros físico-químicos avaliados estão de acordo com as diretrizes para fármacos orais direcionados ao sistema nervoso central. A partir do método de Job, foi verificado que ambas hidrazonas apresentaram interação com cobre(II) com estequiometria do tipo ML. Os valores aparentes de log K foram de 5,74 mais ou menos 0,15 e 5,87 mais ou menos 0,11 para X1TMP e X1Benz respectivamente, indicando que a presença das metoxilas não influencia na estabilidade do complexo formado. Ambos os compostos foram capazes de diminuir a produção de espécies reativas de oxigênio pelo sistema Cu(A(beta)) sob condições pseudo-fisiológicas, com o X1TMP sendo ligeiramente mais eficaz do que o X1Benz. Além disto, as hidrazonas foram capazes de inibir a agregação de A(beta) em condições equimolares na presença e, surpreendentemente, na ausência de cobre(II). Utilizando a técnica 1H15N HSQC foi possível verificar que o X1Benz interage diretamente com o peptídeo, o que justifica o efeito observado. Por outro lado, a inibição da agregação mediada por cobre pode ocorrer através da formação de um complexo ternário, como evidenciado por experimentos de 1H NMR. Na segunda parte do trabalho, estudou-se o efeito do X1NIC no modelo de DMT2. Entretanto, uma mistura de estereoisômeros geométricos foi obtida durante a síntese, o que direcionou o estudo para comparação desses isômeros, e como ambos interagem com o sistema Cu2+ ‒hIAPP. Uma vez purificados e caracterizados, determinou-se experimentalmente os valores de coeficiente de partição octanol-água respectivamente como 0,62 mais ou menos 0,01 e 0,87 mais ou menos 0,02 para X1NIC-(E) e X1NIC-(Z). Mais uma vez a afinidade aparente ligante-metal foi determinada, com valores de log K = 5,82 mais ou menos 0,16 para o isômero tridentado (E) e 5,04 mais ou menos 0,04 para o isômero bidentado (Z). O fragmento coordenante hIAPP18-22 foi utilizado para avaliar a interação do peptídeo com o cobre(II) e o efeito dos ligantes neste sistema. Através de experimentos de RMN de alto campo, a coordenação do tipo N3O foi confirmada para o peptídeo, evidenciando a histidina como sítio de ancoragem do metal. Ambos os isômeros formaram complexos ternários, embora com estabilidades diferentes, conforme demonstrado tanto por RMN quanto por voltametria cíclica. Por outro lado, a adição de um excesso de X1NIC-(E) se mostrou eficaz na remoção de cobre ligado ao peptídeo, enquanto o mesmo não foi observado para X1NIC-(Z), evidenciando a necessidade de um sítio tridentado para uma boa ação metalofórica por parte destes ligantes. Vale ressaltar que provavelmente os próprios complexos ternários sejam capazes de parcialmente neutralizar os efeitos deletérios relacionados à química redox do metal. O presente trabalho complementa o conhecimento acerca da nova geração de metalóforos hidrazônicos contendo 1-metilimidazol, trazendo novas perspectivas para suas aplicações em futuros trabalhos direcionados tanto para DA quanto para o DMT2. / [en] Both Alzheimer s disease (AD) and type-2 diabetes mellitus (T2DM) are considered metal-enhanced aggregopathies, in which the anomalous interactions between copper(II) and the A(beta) and IAPP peptides, respectively, lead to protein misfolding, aggregation and oxidative stress. In this scenario, our research group proposed the use of 1-methylimidazole-containing N-acylhydrazones as metallophores, aiming to compete with the interaction of this metal ion with amyloidogenic proteins, intervening in the process of aggregation and restoring metal homeostasis. In the present work, two new compounds of this series were proposed, based on the structure of mescaline and nicotine: X1TMP and X1NIC. The first was evaluated in biophysical models of AD using the A(beta)1-40 peptide and its fragment A(beta)1-16 and was compared to its unsubstituted analogue X1Benz. X1NIC, on the other hand, was synthesized separately as its (E) and (Z) isomers, and they were in turn studied using the coordinating hIAPP18-22 fragment in the context of T2DM. X1TMP and X1Benz were both able to lessen the coppermediated production of ROS and prevent A(beta) aggregation in the presence and absence of this metal. The formation of ternary species with different stabilities was clearly demonstrated for the studied compounds in both AD and T2DM systems using different techniques. In the case of T2DM, however, only X1NIC- (E) seemed able to remove copper(II) from hIAPP18-22 at ligand excess conditions, which is consistent with its higher affinity for this ion. It is worth mentioning that all tridentate hydrazones [X1TMP, X1Benz and X1NIC-(E)] presented similar, moderate, apparent affinity constant values, while X1NIC-(Z) had a weaker interaction with copper since it performs as a bidentate ligand. In general, these new compounds demonstrated promising metallophoric activity and proved ability to interfere with the anomalous copper-peptide interactions. It is possible that the ternary species are enough to partially passivate the metal, avoiding deleterious redox cycling effects.

[pt] A falta de consciência dos déficits cognitivos ou da doença (ou anosognosia) é uma característica frequente na doença de Alzheimer (DA). No entanto, existe uma variabilidade na apresentação e na severidade da anosognosia em pacientes com DA. Com base no Cognitive Awareness Model (CAM), esta tese tem como objetivo explorar experimentalmente dois fatores que podem possivelmente influenciar a consciência das habilidades cognitivas, a saber, o estado de humor atual e a perspectiva através da qual a informação é apresentada, na DA. A primeira parte desta tese explora o impacto do estado de humor na consciência dos déficits. Como sugerido no CAM que vieses emocionais podem influenciar o acesso para memórias pessoais, consequentemente levando a anosognosia, uma revisão sistemática da literatura foi conduzida para entender melhor o efeito de memória congruente ao humor em adultos saudáveis (Article 1). Em seguida, apresentamos um estudo experimental investigando esta hipótese na DA (Article 2). Nesse estudo, estados de humor negativos e neutros foram experimentalmente induzidos usando quatro tarefas de Success-Failure Manipulation (SFM), duas tarefas com base no tempo de reação e duas com base na memória. Os resultados mostraram um aumento da consciência dos sintomas após a indução de humor negativo, mas somente quando a tarefa usada no SFM era com base na memória. A segunda parte deste trabalho investiga se a perspectiva através qual a informação é apresentada (auto vs. outro) influencia as habilidades metacognitivas de pacientes com DA. De fato, uma revisão da literatura destacou que estudos explorando o impacto da tomada de perspectiva na metacognição com diferentes populações neurológicas e psiquiátricas mostraram que os pacientes são capazes de reconhecer déficits em outros, apesar da apresentar uma falta de consciência das suas próprias dificuldades (Article 3). Em seguida, um estudo experimental foi conduzido pedindo para pacientes com DA e controles avaliar o seu próprio desempenho em quatro diferentes tarefas, assim como avaliar o desempenho de uma pessoa conhecida (cuidador/esposo/amigo) (Article 4). Nossos resultados destacam que, em geral ambos os grupos superestimaram mais quando avaliavam o desempenho de uma pessoa conhecida. No entanto, pacientes com DA tenderam a superestimar mais o desempenho em comparação com controles, mas somente no experimento envolvendo tarefas de memória. Em resumo, os resultados destes estudos dão suporte experimental a três aspectos sugeridos pelo CAM como fatores influenciando a consciência de déficits. Em primeiro lugar, as achados sobre a relação entre humor e consciência apoiam à ideia de vieses emocionais na memória como uma explicação parcial para anosognosia. Em segundo lugar, os resultados mostrando que os pacientes com DA avaliam o próprio desempenho de uma forma diferente em comparação a avaliação do desempenho de uma pessoa conhecida apoiam à inclusão de diferentes registros de memória para informações pessoais e para informações sobre os outros na versão reformulada do CAM. Em terceiro lugar, nossos achados mostrando diferenças nos resultados dependendo do tipo de tarefa usado no SFM (tempo de reação vs. memória) reforçam o conceito de uma consciência dos déficits como sendo multidimensional, conceito que está na base do aspecto modular do CAM. / [en] Lack of awareness about cognitive deficits or illness, also named anosognosia, is a common feature of Alzheimer s disease (AD). However, there is variability in the presentation and severity of anosognosia in patients with AD. Based on the Cognitive Awareness Model (CAM), this thesis aims to explore experimentally two factors which could possibly influence the awareness of cognitive abilities in AD, namely current mood state and the perspective through which the information is presented. The first section of this thesis explores the impact of mood state on awareness of deficits. As it has been suggested in the CAM that emotional biases could influence the access to personal memories, consequently leading to anosognosia, a systematic literature review was conducted to understand better the mood-congruent memory effect in healthy adults (Article 1). Then, we present an experimental study investigating this hypothesis in AD (Article 2). In this study, negative and neutral mood states were experimentally induced using four Success-Failure Manipulation (SFM) tasks, two based on reaction time tasks and the other on memory tasks. The results showed an improvement of awareness of symptoms after negative mood induction, but only when the task used in the SFM was memory-based. The second section of this work investigates if the perspective through which the information is presented (self vs. other) has an influence on metacognitive abilities of patients with AD. Indeed, a literature review highlighted that studies exploring the impact of perspective taking on metacognition with different neurologic and psychiatric populations showed that patients are able to recognize deficits in others, despite lack of awareness of their own difficulties (Article 3). Then, an experimental study was conducted by asking AD patients and controls to evaluate their own performance on four different tasks, as well as the performance of a well-known person (caregiver/spouse/friend) (Article 4). Our findings highlight that overall both groups made higher overestimation when evaluating the performance of a well-known person. However, AD patients tended to overestimate more the performance compared to controls but only in the memory experiment. In summary, results of these studies give experimental support to three aspects suggested by the CAM as factors influencing awareness of deficits. First, the findings on the relationship between mood and awareness support the idea of emotional biases in memory as a partial explanation for anosognosia. Second, the results showing that AD patients appraise the evaluation of selfperformance differently than the evaluation of a well-known person s performance support the inclusion of different memory records for self- and otherinformation in the reformulated version of the CAM. Third, by presenting differences in results depending on the type of task used in the SFM (reaction time vs. memory), our findings reinforce the concept that awareness is multidimensional, on which is based the modular aspect of the CAM.

Introdução: A tomografia por emissão de pósitrons (PET) permite a avaliação in vivo de alvos moleculares em doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer (DA). A deposição de placa Beta-amiloide pode ser avaliada por PET 11C-PIB, enquanto o PET 18F-FDG é utilizado para avaliar o metabolismo da glicose cerebral, que pode ser um indicador de lesão neuronal e disfunção sináptica. Além disso, a captação cerebral precoce de radiofármacos de PETamiloide pode determinar o fluxo sanguíneo cerebral regional. Mais estudos correlacionando a fase inicial de perfusão do 11C-PIB (11C-pPIB) e 18F-FDG ainda são necessários, considerando que o fluxo sanguíneo e o metabolismo da glicose cerebral são geralmente acoplados em repouso e durante as ativações neuronais. Objetivo: Avaliar se existe concordância diagnóstica e/ou topográfica entre a imagem na fase de perfusão do 11C-PIB (11C-pPIB), obtida entre 0 e 10 minutos, e a imagem metabólica de PET 18F-FDG através da quantificação por SPM (Statistical Parametric Mapping) e por análise visual, em sujeitos com DA e CCLa comparados aos controles idosos saudáveis. Métodos: CAPEPesq: Nº1.454.598. Noventa e três sujeitos foram alocados em três grupos de acordo com o diagnóstico clínico: doença de Alzheimer (DA - n = 27); Comprometimento Cognitivo Leve amnéstico (CCLa - n = 39); Controle idosos saudáveis (n = 27), estes foram submetidos a exames de imagens de RM ponderada em T1 e de PET/CT. A PET/CT 18F-FDG foi realizada 30 minutos após a injeção do radiofármaco e a PET/CT 11C-pPIB foi adquirida imediatamente após a injeção do radiofármaco, e os primeiros 10 minutos da aquisição foram considerados na análise. Imagens de PET foram corrigidas para efeito de volume parcial e as imagens foram espacialmente normalizadas utilizando um modelo anatômico personalizado da própria amostra (template), para análise por Mapa Estatístico Paramétrico (SPM8). A análise visual e individual foi realizada por dois médicos nucleares com experiência na área, cegos em relação à identificação das imagens, seus respectivos radiofármacos e diagnóstico clínico. Eles foram solicitados a fornecer um diagnóstico e indicar uma classificação com base na inspeção visual das imagens de 18F-FDG e 11CpPIB, e também na avaliação individual dos mapas-t de SPM (análise baseada em voxel comparando um único sujeito do grupo DA com um grupo de controle cognitivamente normal). Resultados e Discussão: Na análise por SPM, o 11CpPIB mostrou menor captação difusa cortical do que 18F-FDG. Na análise entre grupos, há uma diferença na captação de 11C-pPIB e 18F-FDG, o que é esperado, uma vez que a biodistribuição é uma propriedade particular de cada biomarcador de PET. Na comparação do grupo DA em relação ao grupo controle, os indivíduos com DA apresentaram diminuição da captação de 11C-pPIB nas regiões temporo-límbicas: amígdala e hipocampo (E = esquerdo) P = 0,006, amígdala e hipocampo (D = direito) P = 0,023; giro parahipocampal (E) P = 0,008 (D) P = 0,015; temporal superior (E) P = 0,012 (D) P = 0,015. No 18F-FDG, houve diminuição da captação no grupo DA comparado ao grupo controle nas seguintes regiões: córtex do cíngulo posterior (E) P = 0,028; pré-cuneus (E) P= 0,029; giro temporal médio (E) P = 0,039; giro temporal inferior (E) P = 0,044. Na comparação do grupo CCLa em relação ao grupo controle, os indivíduos com CCLa apresentaram diminuição da captação de 11C-pPIB na região do giro parahipocampal (E) P = 0,012. Na identificação visual, 100% das imagens PET 18F-FDG e 99% das imagens PET 11C-pPIB foram corretamente identificadas. Na análise visual e individual, foram observadas reduções na captação de 11CpPIB envolvendo a região temporal medial nos indivíduos com DA que não foi detectada pelo 18F-FDG. Isso poderia significar algum tipo de dissociação entre a perfusão e o metabolismo. Conclusão: Nossos achados sugerem que não há concordância diagnóstica e topográfica perfeita entre a imagem do metabolismo de glicose por PET com 18F-FDG e o padrão de perfusão cerebral usando o marcador PET 11C-PIB em certas estruturas cerebrais em idosos saudáveis, CCLa e pacientes com DA, na quantificação por SPM e na análise visual. Como um biomarcador duplo, a PET 11C-pPIB pode fornecer informações complementares sobre alterações fisiológicas no envelhecimento, e ajudar a elucidar e entender melhor a patologia das doenças relacionadas a memória / Introduction: Positron emission tomography (PET) allows in vivo evaluation of molecular targets in neurodegenerative diseases, such as Alzheimer´s Disease (AD). Beta-amyloid plaque deposition can be assessed by 11C-PIB PET while 18FFDG PET is used to assess cerebral glucose metabolism, which can be an indicator for neuronal injury and synaptic dysfunction. In addition, early cerebral uptake of PET-amyloid radiopharmaceuticals can determine regional cerebral blood flow. More studies correlating early-phase 11C-PIB (11C-pPIB) and 18F-FDG are still needed considering that blood flow and cerebral glucose metabolism are usually coupled at rest and during neuronal activations. The aim of this study is to evaluate topographic similarities and differences between cerebral perfusion images obtained with early 11C-PIB PET images and the metabolic images obtained with 18F-FDG PET. Methods: CAPEPesq: Nº1.454.598. Ninety-three subjects were allocated into three groups according to clinical diagnosis: Alzheimer\'s disease (AD, n=27); Mild Cognitive Impairment amnestic (aMCI, n=39); Elderly healthy control (n=27), they underwent T1-weighted MRI and PET/CT imaging. 18F-FDG PET/CT acquisition was performed 30 minutes after tracer injection and 11C-pPIB PET/CT was acquired immediately after the tracer injection and the first 10 minutes of the acquisition was considered in the analysis. PET images were corrected for partial volume effect and the images were spatially normalized using a custom anatomical template of the sample itself, for analysis by Statistical Parametric Mapping (SPM8). Visual and individual analysis were performed by two experient nuclear medicine physicians, blind in relation to the identification of the images, their respective radiopharmaceuticals and clinical diagnosis. They were asked to provide a diagnosis and to indicate their level of confidence on the basis of visual inspection of 18F-FDG and 11C-pPIB images, and also individual assessment of SPM t-maps (voxel-based analysis comparing a single subject of AD group to a cognitively normal control group). Results and Discussion: In the analysis by SPM, the 11C-pPIB showed lower cortical diffuse uptake than 18F-FDG. In the analysis between groups, there is a difference in 11CpPIB and 18F-FDG uptake, what is expected since biodistribution is a particular propriety of each PET tracer. The control group versus the AD group, individuals with AD presented a decreased 11C-pPIB uptake in the temporo-limbic regions: amygdala and hippocampal (L = left) P = 0.006; amygdala and hippocampal (R = right) P = 0.023; parahippocampal gyrus (L) P = 0.008 (R) P = 0.015; and superior temporal (L) P = 0.012 (R) P = 0.015. In the 18F-FDG, there was a decreased uptake in the AD group compared to the control group in the following regions: posterior cingulate cortex (L) P = 0.028; precuneus (L) P= 0.029; medial temporal gyrus (L) P = 0.039; and inferior temporal gyrus (L) P = 0.044. In the comparison of aMCI group versus the control group, individuals with aMCI presented a decreased 11C-pPIB uptake in the region: parahippocampal gyrus (L) P = 0.012. In the visual identification, 100% of 18F-FDG PET images and 99% of 11C-pPIB PET images were correctly recognized. In the visual and individual analysis, it was observed reductions in 11C-pPIB uptake involving medial temporal region in the AD subjects that was not detected by 18F-FDG.This could mean some kind of decoupling between perfusion and metabolism. Conclusion: Our findings suggest that there is no perfect diagnostic and topographical concordance between the imaging of 18F-FDG PET glucose and the cerebral perfusion pattern using the 11C-PIB PET marker in certain brain structures in healthy elderly, aMCI and patients suggestive of AD, quantification by SPM and visual analysis. As a double biomarker, 11C-PIB can provide complementary information on pathological aging of the brain, and it could help elucidate and better understand the pathology of memory-related diseases

[pt] O envelhecimento em todo o mundo é um dos maiores desafios da saúde. Nesse contexto, condições clínicas como demências e Comprometimento Cognitivo Leve (CCL) também aumentam suas prevalências. A causa de demência mais frequente e estudada é demência de Alzheimer (DA). Tradicionalmente, DA é caracterizada pelo déficit precoce na memória episódica. Entretanto, estudos atuais mostram que a DA apresenta heterogeneidade neuropsicológica e alguns pacientes apresentam déficits cognitivos precoces não-amnésticos. Essas apresentações são chamadas por alguns autores de DA atípica. Dessa forma, a primeira parte dessa tese dedicou-se a estudar a heterogeneidade neuropsicológica na DA através de dois estudos: uma revisão sistemática sobre heterogeneidade neuropsicológica na DA (publicado) e um estudo de casos sobre perfis típico e atípico na DA (publicado). A revisão sistemática tornou-se necessária já que foi a primeira revisão sistemática publicada sobre o tema. Os achados dos dois estudos mostraram que aspectos atípicos na DA precisam ser mais explorados, já que DA não é uma condição homogênea. Compreender esses perfis cognitivos na DA irá interferir nos métodos diagnósticos e intervenções terapêuticas, seja farmacológica ou comportamental. A segunda parte dessa tese explora esses aspectos atípicos em três amostras: envelhecimento normal, CCL e AD. Assim, um estudo transversal foi realizado para comparar medidas de velocidade de processamento (VP), controle inibitório e automonitoramento nas três amostras. Os resultados desse estudo mostram que medidas de VP podem ser indicadores precoces do declínio cognitivo envelhecimento. Ao comparar CCL com o grupo de envelhecimento saudável, os dados mostram diferença nas medidas de VP e erros cometidos nos testes de VP. Entretanto, as duas amostras não apresentaram diferenças nas medidas de funções executivas (FEs) e nas medidas de funcionalidade. CCL versus AD mostraram diferenças nas medidas de VP, funções executivas e funcionalidade. Dessa forma, esse estudo traz resultados relevantes para o diagnóstico precoce de CCL e novas diretrizes para o cenário clínico e pesquisa. Além disso, na segunda parte desta tese foi realizado um artigo sobre acurácia diagnóstica das medidas de VP nos casos de CCL e AD. A literatura mostra falta de estudos sobre diferenças nas medidas de VP no envelhecimento e parâmetros diagnósticos dos instrumentos de VP. Esse estudo mostrou que medidas de VP apresentam habilidades discriminativas, para DA e CCL. Esses dados são necessários, já que apresentamos um cenário de escassez de instrumentos com elevados parâmetros diagnósticos para medidas de VP no envelhecimento. Esse cenário torna-se ainda mais drástico, quando falamos de Brasil. / [en] Aging is a major healthcare challenge worldwide. With aging, the prevalence of conditions such as dementia and Mild Cognitive Impairment increase. The most frequent and studied cause of dementia is Alzheimer s dementia (AD). Traditionally, AD is characterized by early deficit in episodic memory. However, current studies show that AD presents heterogeneity in clinical manifestations, especially cognitive manifestations. Thus, some patients present a non-amnestic cognitive profile. These profiles are called by some authors as atypical AD. The first part of this thesis was aimed at studying the neuropsychological heterogeneity in AD by means of 2 studies: a systematic review on neuropsychological heterogeneity in AD (published) and cases of study with typical and atypical AD patients (published). The systematic review was necessary, as it was the first published review about the topic. The findings of the two studies show that atypical aspects in AD need to be further explored, since AD is not a homogeneous condition. Understanding these cognitive profiles in AD will interfere in diagnostic methods and therapeutic interventions, either pharmacological or behavioral ones. The second part of this thesis explores atypical aspects in three samples: normal aging, MCI and AD. Thus, a cross-sectional study was conducted to compare measures of processing speed (PS), inhibitory control, working memory and cognitive flexibility in the three samples. The results of this study showed that PS measures may be early indicators of cognition decline in aging. MCI versus normal aging showed differences in PS measures and errors in tests of PS. However, these samples did not show differences in executive function measures (EFs) and functional measures. Nevertheless, MCI versus AD show differences in PS measures, executive functions and functionality. Thus, this study showed relevant results for the diagnosis process of MCI and new guidelines for clinical settings and research. In addition, in the second part of this thesis an article was written on diagnostic accuracy of the PS measures used in cases of MCI and AD. The literature shows a lack of studies on differences in PS measures in aging and diagnostic parameters of PS instruments. This study showed that PS measures present discriminative abilities in AD and MCI. These data are important, as there is a lack of diagnostic tools for PS in aging, especially in the Brazilian scenario.