Submitted by admin tede (tede@pucgoias.edu.br) on 2017-02-06T17:10:02Z No. of bitstreams: 1 RENATA MACHADO PINTO.pdf: 1879389 bytes, checksum: 1e831384ae5ac2534e9b7187fd6e1ae5 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-02-06T17:10:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 RENATA MACHADO PINTO.pdf: 1879389 bytes, checksum: 1e831384ae5ac2534e9b7187fd6e1ae5 (MD5) Previous issue date: 2014-03-26 / The worldwide prevalence of obesity has increased at an alarming rate in all age groups. Although it has been described some rare obesity syndromes caused by mutations in single genes, the highest proportion of obesity results from an interaction between variants in multiple genes (susceptible genotype) and a favorable environment (plenty of calories and lack of physical activity). Classically, it has been studied genes involved in the control of intake, energy expenditure and the metabolism of glucose and lipids. In the last decade the discovery of numerous substances secreted by adipocytes among them hormones and inflammatory cytokines opened a new research front. The “Reward Deficient Syndrome” (RDS) is characterized as a hypodopaminegic state that predisposes to obsessive-compulsive behavior and impulsivity. Obesity is part of the RDS, as the individual overeats as a manner to compensate de dopamine defect. In this context, this study was designed to investigate the relationship between childhood onset obesity and polymorphisms of the tumor necrosis factor alpha (TNF alpha) and the Dopamine D2 Receptor (DRD2). Our research is a case control study that included 105 children, being 55 obese and 50 normal weight (control group). Peripheral blood samples were collected for the determination of lipid profile, glucose and insulin levels, and for the evaluation of the genetic polymorphisms of TNF- gene (G308A) and DRD2 (Taq1 - C32806T), by ARMS-PCR and RFLP-PCR, respectively. Genetic variants of the SNP G308A TNF- failed to confirm a participation in weight gain in children. The A1 allele (T) of the Taq1 polymorphism in the DRD2 gene was associated with an increase in childhood obesity and higher BMI of the parents, corroborating some data of the literature. Our results showed for the first time that the A1 allele is associated with Total Cholesterol 70 mg/dl, minor levels of triglycerides and a relative risk of 1.5 for HOMA ß secretion. Understanding how genetic variations affect the tendency to become or remain obese is an important step in understanding the mechanisms that lead to obesity. / A prevalência mundial da obesidade tem aumentado a um ritmo alarmante em todos os grupos etários. Embora tenham sido descritas algumas síndromes raras de obesidade causadas por mutações em genes individuais, a maior proporção de obesidade resulta de uma interação entre variantes em vários genes (genótipo suscetível) e um ambiente favorável (abundância de calorias e falta de atividade física). Classicamente, tem-se estudado genes envolvidos no controle da ingestão, do gasto de energia e do metabolismo da glicose e lipídios. Na última década a descoberta de numerosas substâncias secretadas pelos adipócitos, entre elas hormônios e citocinas inflamatórias abriu uma nova frente de pesquisa. A "Síndrome de Deficiência de Recompensa" (RDS) é caracterizada como um estado hipodopaminérgico que predispõe a comportamentos obsessivo-compulsivos e impulsividade. A obesidade é parte da RDS, já que o indivíduo come demais como uma forma de compensar o defeito nos níveis de dopamina. Neste contexto, o presente estudo foi desenhado para investigar a relação entre a obesidade de início na infância e polimorfismos do fator de necrose tumoral alfa (TNF- ) e do Receptor D2 de dopamina (DRD2). Nossa pesquisa é um estudo de caso-controle que incluiu 105 crianças, sendo 55 obesas e 50 eutróficas (grupo controle). Amostras de sangue periférico foram colhidas para a determinação do perfil de lipídios, glicemia e os níveis de insulina, e para a avaliação dos polimorfismos do gene do TNF - (G308A) e DRD2 - C32806T), por ARMS - PCR e PCR - RFLP, respectivamente. Variantes genéticas do SNP G308A do TNF- não conseguiu confirmar uma participação no ganho de peso em crianças. O alelo A1 (T) do polimorfismo Taq1A do gene DRD2 foi associado a um aumento da obesidade infantil e IMC superior dos pais, corroborando alguns dados da literatura. Os nossos resultados mostram pela primeira vez que o alelo A1 está associado a colesterol total , a menores níveis de triglicérides, e confere um risco relativo de 1,5 para HOMA ß proteção contra a secreção de insulina prejudicada. A compreensão de como variações genéticas afetam a tendência de tornar-se ou permanecer obeso é um passo importante na compreensão dos mecanismos que levam à obesidade.

Submitted by Marcos Anselmo (marcos.anselmo@unipampa.edu.br) on 2018-09-27T15:36:18Z No. of bitstreams: 1 VANDREZA CARDOSO BORTOLOTTO.pdf: 2120802 bytes, checksum: d9c6e128c892e469fe3f24a3ebad9f86 (MD5) / Approved for entry into archive by Marcos Anselmo (marcos.anselmo@unipampa.edu.br) on 2018-09-27T15:36:32Z (GMT) No. of bitstreams: 1 VANDREZA CARDOSO BORTOLOTTO.pdf: 2120802 bytes, checksum: d9c6e128c892e469fe3f24a3ebad9f86 (MD5) / Made available in DSpace on 2018-09-27T15:36:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 VANDREZA CARDOSO BORTOLOTTO.pdf: 2120802 bytes, checksum: d9c6e128c892e469fe3f24a3ebad9f86 (MD5) Previous issue date: 2017-07-17 / A glândula tireoide é uma das maiores glândulas do corpo, responsável pela produção de triiodotironina (T3) e tiroxina (T4), hormônios responsáveis pela homeostase do organismo. A redução na produção destes hormônios leva a um quadro de hipotireoidismo. O hipotireoidismo é uma desordem endócrina, mais prevalente no sexo feminino, e que pode causar uma série de alterações comportamentais e neurológicas, dentre elas a depressão. O flavonoide crisina, presente no maracujá do mato, própolis e mel de abelha, vem sendo estudado a alguns anos, sendo relatados seus efeitos antioxidantes, anticancerígenos, antihiperglicêmicos, ansiolíticos, e atualmente tem-se demonstrado sua atividade antidepressiva. O objetivo deste estudo foi investigar a ação terapêutica da crisina em modelo tipo depressivo induzido pelo hipotireoidismo em camundongos fêmeas C57BL/6 adultas. Primeiramernte os animais foram divididos em dois grandes grupos (n=20): controle e hipotireoidismo. O hipotireoidismo foi induzido por exposição contínua ao fármaco antitireoideo metimazol (MTZ) 0,1% + 0,475% de sucralose, durante 31 dias na água. No 31º dia foi retirado sangue da veia caudal e determinado os níveis de T3 e T4. Após os animais foram separados em quatro grupos (n=10): controle, hipotireoidismo, crisina, hipotireoidismo + crisina. A crisina (20mg/kg) foi administrada diariamente por 28 dias, via oral. Ao final do tratamento, os animais passaram por testes comportamentais de campo aberto (TCA), nado forçado (TNF) e suspensão de cauda (TSC), após realizou-se eutanásia nos animais, e coletou-se o sangue por punção cardíaca para análise bioquímica de T3 e T4, e retirou-se as estruturas cerebrais hipocampo e córtex pré frontal, para análises neuroquímicas de serotonina (5-HT), dopamina (DA), norepinefrina (NA). Nossos resultados demonstraram que os animais com hipotireoidismo apresentaram um aumento no tempo de imobilidade nos testes de TNF e TSC e a crisina foi capaz de reverter este tempo em ambos os testes. Demonstrou-se também que a crisina foi capaz de restaurar os níveis de neurotransmissores: 5-HT em ambas estruturas cerebrais e DA no hipocampo dos animais com hipotireoidismo, corroborando com os resultados dos testes comportamentais, nos quais o TNF está relacionado com o sistema serotoninérgico e o TSC com o sistema dopaminérgico. Em conclusão, nossos resultados demonstram pela primeira vez que a crisina é capaz de reverter o estado tipo depressivo induzido pelo hipotireoidismo, possivelmente por normalizar os níveis de 5-HT e DA. / The thyroid gland is one of the largest glands in the body, it produces triiodothyronine (T3) and thyroxine (T4), these hormones are responsible for body homeostasis. The reduction in the production of these hormones leads to hypothyroidism. The hypothyroidism is an endocrine disorder, more prevalent in females, which can cause a number of behavioral and neurological changes, including depression. The chrysin flavonoid present in the passion fruit of the bush, propolis and bee honey, has been studied for some years, being reported your antioxidant effect, anticancer, antihyperglycemic, anxiolytic, and currently your antidepressant activity was demonstrated. The objective of this study was to investigate the therapeutic action of chrysin in a model of like-depression induced by hypothyroidism in adult C57BL/6 female mice. First, the animals were divided into two groups (n=20): control and hypothyroidism. Hypothyroidism was induced by continuous exposure to the antithyroid drug methimazole (MTZ) 0.1% + 0.475% sucralose for 31 days on water. On the 31st day blood was drawn from the caudal vein and T3 and T4 levels were determined. After the animals were separated into four groups (n=10): control, hypothyroidism, chrysin, hypothyroidism + chrysin. The treatment of chrysin (20mg/kg) was administered daily for 28 days, orally. At the end of treatment the animals they passed for behavioral tests of open field test (OFT), forced swimming test (FST) and tail suspension test (TST), performed euthanasia in the animals, and collected the blood by cardiac puncture for biochemical analyze of T3 and T4, and the hippocampus and prefrontal cortex brain structures were removed for neurochemical analyzes of serotonin (5-HT), dopamine (DA), norepinephrine (NA). Our results demonstrated that animals with hypothyroidism showed an increase in the time of immobility in the tests of FST and TST and the chrysin was able to reverse this time in both tests. It was also demonstrated that the chrysin was able to restore the levels of neurotransmitters: 5-HT in both structures cerebral and DA in the hippocampus of animals with hypothyroidism, corroborating with the results of behavioral tests, in which FST is related to the serotonergic system and the TST with the dopaminergic system. In conclusion, our results demonstrate for the first time that chrysin is able of reversing the depressive-induced state induced by hypothyroidism, possibly by normalizing 5-HT and DA levels.

Made available in DSpace on 2017-07-24T19:38:05Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Rosana Mossanha.pdf: 1591695 bytes, checksum: aac2e3d256b391dd0e8f113bb72eb620 (MD5) Previous issue date: 2011-03-03 / In this work were studied investigated different types of modifiers for the formation of self-assembled monolayers on the gold surface. The monolayers used were formed by different structural arrangements, alkyl chains and functional groups. The thiols groups used were: 3-mercaptopropionic acid (MPA), thiolactic acid (TLA), cystamine (CYS) and 11-mercaptoundecanoic acid. The electroactivity of films of different thiols was assessed by the probe molecule, Fe(CN)63-/4-. It was possible to observe through the cyclic voltammetry technique, the formation and organization of the films, monitoring the behavior of the redox couple. The voltammograms showed a decrease in the faradaic current response with the increase of immersion time of the gold substrate in ethanolic solution of thiols, suggesting that the process of electron transfer occurs through the pinholes of the electrodes surface and tunneling. The monolayers of 3-mercaptopropionic acid (MPA) and thiolactic acid (TLA) had a better coating of the surface in immersion time of 3 hours. While the 11-mercaptopropionic acid (MUA) and cystamine (CYS) needed more time to organize the monolayer, 24 hours, because the MUA is a long chain molecule and CYS because the cleavage of S-S. The size of thiol chain influenced the surface organization, short-chain thiols tend to form monolayers with a considerable amount of defects, leading to a lower coating on the electrode surface. Indeed, the MUA that contains a high number of carbons in the chain showed a higher surface coverage, which caused loss of voltammetric response. The electrode surface roughness and the active area, calculated by the voltammetric data, showed a decrease with the formation of the monolayers on gold surface. Aiming to estimate the amount of molecules immobilized on the surface, it was calculated the superficial excess ) by voltammetric charge obtained from the reductive desorption. The obtained values were of 1.88x10-10 for Au-CYS, 5.03x10-10 to Au-MPA, 1.06x10-8 for Au-MUA and 1.35x10-10 mol.cm-2 for the Au-TLA, demonstrating an almost complete coverage of active sites on the surface. By the electrochemical impedance spectroscopy technique, it was possible to determine the kinetic parameters of the SAMs, which were consistent with those obtained by cyclic voltammetry. Analyzing the performance of sensors for dopamine determination through the VC, it was found that the SAM formed by TLA presented the most satisfactory results regarding the sensitivity and selectivity compared to the analyte DA. Studies at different scan rates for the electrodes, Au-MPA, Au-TLA and Au-CYS in the presence of the analite showed that the anodic peak current linearly increases with the square root of scan rate, indicating that the electron transfer process is controlled by diffusion of species to the electrode surface. Dopamine was quantified by CV and SWV technique, in the linear range from 1.1 to 6.6x10-7 mol L-1 with detection limits of 1,42x10-7 mol L-1 and 4,77x10-8 mol L-1, respectively. Using the technique of VOQ, TLA-Au electrode was able to distinguish between AA and DA, when present in the same solution, with a potential difference of approximately 340 mV. / Neste trabalho foram investigados diferentes tipos de modificadores para a formação de monocamadas auto-organizadas sobre a superfície do ouro. As monocamadas utilizadas foram formadas por diferentes arranjos estruturais, tamanho da cadeia carbônica e grupos funcionais. Os tióis utilizados foram: ácido 3- mercaptopropiônico (MPA), ácido tioláctico (TLA), cistamina (CYS) e o ácido 11-mercaptoundecanóico. A eletroatividade dos filmes dos diferentes tióis foi avaliada pela molécula sonda, Fe(CN)6]3-/4-. Foi possível constatar através da técnica de voltametria cíclica, a formação e a organização dos filmes, monitorando o comportamento do par redox. Os voltamogramas mostraram um decréscimo nas respostas da corrente faradaica com o aumento do tempo de imersão do substrato ouro na solução etanólica dos tióis, sugerindo que o processo de transferência de elétrons ocorre através dos pinholes da superfície e por tunelamento. Os eletrodos com as monocamadas de ácido 3-mercaptopropiônico (MPA) e o ácido tioláctico (TLA) obtiveram melhor recobrimento da superfície no tempo de imersão de 3 horas. Enquanto que o ácido 11-mercaptopropiônico (MUA) e a cistamina (CYS) necessitaram de maior tempo de imersão para organização da monocamada, de 24 horas, devido o MUA ser uma molécula de cadeia longa e a CYS devido a quebra da ligação S-S. O tamanho da cadeia do tiol influenciou no empacotamento da superfície, tióis de cadeia curtas tendem a formar monocamadas com uma quantidade de defeitos considerável, levando ao um menor recobrimento na superfície eletródica. O MUA que contém um número elevado de carbonos na cadeia apresentou um maior recobrimento da superfície, o que ocasionou perda da resposta voltamétrica. A rugosidade e a área ativa dos diferentes eletrodos, calculadas a partir dos voltamogramas, diminuíram com a formação das monocamadas sobre a superfície do ouro. Com o objetivo de estimar a quantidade de moléculas imobilizadas sobre a superfície, foram calculados os excessos superficiais por meio da carga voltamétrica obtida da dessorção redutiva. Os valores obtidos foram de = 1,88x10-10 para Au-CYS, 5,03x10-10 para Au-MPA, 1,06x10-8 para Au-MUA e 1,35x10-10 mol.cm-2 para o Au-TLA, demonstrando uma cobertura quase completa dos sítios ativos da superfície. Pela técnica de espectroscopia de impedância eletroquímica foi possível determinar os parâmetros cinéticos das SAMs, os quais foram consistentes com os obtidos pelos voltamogramas cíclicos. Analisando o desempenho dos sensores para a determinação de dopamina (DA) através da VC, verificou que a SAM formada pelo TLA foi a que apresentou resultados mais satisfatórios quanto a sensibilidade e seletividade em relação a este analito. Estudos em diferentes velocidades de varredura para os eletrodos Au-MPA, Au-TLA e Au-CYS na presença do analito mostraram que a corrente de pico anódica aumenta linearmente com a raiz quadrada da velocidade de varredura, indicando que o processo de transferência de elétrons é controlado pela difusão das espécies à superfície do eletrodo. A dopamina foi quantificada pela técnica de VC e VOQ, na faixa linear de 1,1 a 6,6x10-7 mol L-1 com limites de detecção de 1,42x10-7 mol L-1e 4,77x10-8 mol L-1, respectivamente. Utilizando-se a técnica de VOQ, o eletrodo Au-TLA foi capaz de distinguir o ácido ascórbico (AA) e DA quando presentes na mesma solução, com uma diferença de potencial de aproximadamente 340 mV.

Made available in DSpace on 2015-04-14T14:51:09Z (GMT). No. of bitstreams: 1 431795.pdf: 275377 bytes, checksum: fa4bd9a0279d69728af19923528ef71f (MD5) Previous issue date: 2011-02-14 / Sintomas extrapiramidais (extra-pyramidal symptoms) (EPS), como acinesia, distonia, altera??es de marcha e tremores, s?o observados quando receptores D2 de dopamina s?o bloqueados farmacologicamente por agentes comumente utilizados na cl?nica como o haloperidol. Os EPS combinados criam um estado que se assemelha a Doen?a de Parkinson (Parkinson?s Disease) (PD), conhecido como parkinsonismo. ? amplamente conhecido que o exerc?cio f?sico ? capaz de melhorar a marcha e os sintomas locomotores da PD, contudo s?o escassos os estudos relativos a pr?tica de exerc?cio concomitantemente com o uso de bloqueadores de receptores D2. O objetivo deste trabalho foi compreender os poss?veis efeitos ben?ficos do exerc?cios em ratos Wistar com parkinsonismo induzido pela administra??o cr?nica de haloperidol. Para isso, 48 ratos Wistar foram distribuidos em quatro grupos (n = 12 por grupo): 1- Controle + sedent?rio, 2- Controle + exerc?cio, 3- Haloperidol + sedent?rio e 4- Haloperidol + exerc?cio. Os animais receberam doses di?rias de haloperidol ou salina (0,3 mg/kg/dia, i.p.), os animais dos grupos 2 e 4 foram submetidos a um protocolo de exerc?cio que consistia de caminhada leve em esteira rolante a uma velocidade de 4 m/min nos primeiros 5 minutos, seguido de uma velocidade de 6 m/min por 25 minutos. Os animais foram pesados e submetidos a diferentes testes para avalia??o da atividade locomotora e de par?metros comportamentais: o teste da pata-impresssa para an?lise de marcha, o teste da barra horizontal para avaliar acinesia e o teste de campo aberto para mensurar bradicinesia. A an?lise da marcha mostrou uma diminui??o do passo e um alargamento da base com o uso de haloperidol em rela??o ao grupo controle (p<0.05), estas altera??es foram revertidos pelo exerc?cio. O tempo dispendido na barra, utilizado como medida do grau de acinesia, aumentou significativamente durante o tratamento com haloperidol (p<0.001), contudo o exerc?cio foi capaz de atenuar este aumento (p<0.05). O teste de campo aberto apresentou um aumento nos parametros de bradicinesia quando comparados pr?- e p?s-exerc?cio, mas sem diferencia??o entre os grupos. Estes resultados indicam que exerc?cio f?sico pode se constituir como um coadjuvante terap?utico eficiente para o tratamento dos EPS causado pelo uso de haloperidol

Introdução: Evidências sugerem que alterações no ambiente intrauterino afetam o persistentemente o desenvolvimento de diferentes órgãos e sistemas de modo a programar o risco para doenças crônicas ao longo da vida. A restrição de crescimento intrauterino (RCIU) é associada com o aumento da preferência pelos alimentos palatáveis e risco para doenças metabólicas na vida adulta. Níveis alterados de insulina no ambiente fetal encontrados em indivíduos que sofreram RCIU podem modificar a formação das vias associadas ao prazer e recompensa (sistemas opioide e dopaminérgico), modificando o comportamento alimentar. O objetivo deste estudo foi avaliar possíveis alterações na resposta frente ao alimento palatável em animais submetidos à RCIU. Metodologia: No dia 10 de gestação ratas Sprague-Dawley receberam dieta à vontade (AdLib), ou dieta restrição de 50% (FR). No nascimento, houve adoção cruzada dos filhotes, gerando os grupos (gestação/lactação): AdLib/AdLib (Controles) e FR/AdLib (Restrição de Crescimento Fetal - FR). No estudo 1, foi avaliada a resposta hedônica dos animais em 2 momentos (nas primeiras 24h de vida e aos 90 dias de vida). Em ambas as idades os ratos receberam solução de sacarose ou água destilada e as respostas hedônicas faciais exibidas em 60 segundos foram analisadas. No estudo 2, na idade adulta (ratos machos ao redor dos 80 dias de vida) foi avaliado o consumo de dieta hiperpalatável e o nível de organização do comportamento alimentar usando o BioDAQ®, assim como a liberação de dopamina frente à ração padrão ou alimento palatável foi mensurada pela cronoamperometria no núcleo accumbens (NAcc), com ou sem o uso prévio de insulina sistêmica (5UI/kg) Resultados: Estudo 1; nos filhotes a resposta hedônica foi maior nos animais FR expostos a sacarose em comparação a água, sem diferenças nos filhotes do grupo controle. Houve diminuição na fosforilação do receptor mu opioide nos filhotes FR comparados aos controles. Na vida adulta, a resposta hedônica e a fosforilação mu opioide não foram diferentes entre os grupos, sugerindo que as alterações da resposta hedônica e a fosforilação mu opioide observadas no primeiro dia de vida não persistem. No estudo 2, existiu uma interação entre grupo e período do dia em relação ao consumo de ração hiperpalatável, os animais FR comeram mais ração hiperpalatável do que os controles no período ativo (ciclo escuro), e o padrão alimentar apresentou uma maior entropia (consumo imprevisível e fragmentado) no grupo FR neste ciclo. Existiu um atraso na liberação de dopamina no grupo FR em resposta ao Froot Loops® (tempo para a dopamina alcançar o pico máximo), mas não em resposta a ração padrão. O tratamento com insulina reverteu a diferença observada entre os grupos na resposta ao Froot Loops®. Western Blotting mostrou que SOCS3 diminui na área tegmentar ventral (VTA) dos FR; pTH/TH aumentou no NAcc de FR, como previamente demonstrado, mas similarmente aos achados da cronoamperometria, estas diferenças foram revertidas pela insulina Conclusão: Há alteração da resposta hedônica no primeiro dia de vida em animais RCIU, juntamente de modificações na fosforilação de receptores opioides, e estas diferenças não persistem na vida adulta. A RCIU altera a sensibilidade à insulina no VTA e consequentemente leva à modulação diferencial do sistema dopaminérgico, o que se reflete no padrão e preferência alimentar em machos adultos. A RCIU induz a alterações nos níveis de insulina possivelmente modificando a funcionalidade das vias hedônicas opioide e dopaminérgica. A RCIU programa alterações neurocomportamentais, afetando o comportamento alimentar, persistentes ao longo da vida que podem colaborar com o desenvolvimento da síndrome metabólica a longo prazo. / Introduction: Evidence suggests that alteration in the intrauterine environment persistently affects the development of different organs and systems and programs the risk for chronic diseases throughout the life. Intrauterine growth restriction (IUGR) is associated with increased preference for palatable foods and risk to metabolic disease in adulthood. Altered insulin levels in fetal environment in individuals who suffer IUGR can modify the development of the pathways associated with pleasure and reward (opioid and dopaminergic system), modifying eating behavior. The aim of this study was to evaluate possible changes in the brain response to palatable food in animals submitted to IUGR. Methods: At gestation day 10, Sprague-Dawley dams are assigned to receive ad libitum diet (AdLib) or 50% restricted diet (FR). At birth, pups were cross-fostered generating two groups (pregnancy/lactation): AdLib/AdLib (Controls) and FR/Adlib (Intrauterine growth restriction - FR). In the Study 1 the hedonic response of the animals was evaluated in 2 moments (24 hours after birth and at 90 days of life). In both ages, rats received sucrose solution or water and the hedonic facial responses exhibited within 60 sec were analyzed. The Study 2, in adulthood (male rats around 80 days of life) the palatable food consumption was evaluated and feeding behavior entropy was assessed using the BioDAQ®. The dopamine release facing standard chow and palatable food was measured by chronoamperometry recordings in nucleus accumbens (NAcc), with or without previous systemic insulin treatment (5UI/kg) Results: In the Study 1, pups’ hedonic responses were higher in FR pups exposed to sucrose as compared to water, without differences in Control pups. There was decreased phosphorylation of the mu opioid receptor in FR pups compared to Controls. In adult life, hedonic responses and mu opioid phosphorylation were not different between groups, suggesting that the alterations in hedonic response and in mu opioid phosphorylation observed in early life do not persist. In the Study 2, there was an interaction between group and time of the day on the palatable food consumption, FR rats eat more palatable foods than the Control group in the active period (dark cycle), and the eating pattern has a higher entropy (unpredictable and fragmented consumption) in the FR group in this cycle. There was a delayed dopamine release in the FR group in response to Froot Loops® (time to reach the peak dopamine release), but not in response to standard chow. Insulin treatment reverted the difference observed between groups in the dopamine (DA) response to Froot Loops®. Western blot showed that SOCS3 was decreased in the ventral tegmental area (VTA) of FR; pTH/TH was increased in the NAcc of FR, as we have previously shown, but similarly to the chronoamperometry findings, these differences was reverted by insulin Conclusion: There is an alteration in the hedonic response to sucrose in the first day of life in IUGR animals, together with modifications in opioid receptor phosphorylation, and these differences do not persist in adult life. IUGR alters insulin sensitivity in VTA and consequently leads to a differential dopaminergic modulation by insulin, which is reflected in the pattern and food preference in adult males. IUGR induces alterations in insulin levels possibly modifying the functionality of the opioid and dopaminergic hedonic pathways. IUGR programs neurobehavioral changes, affecting eating behavior, persistently throughout life that may contribute to the development of metabolic syndrome in the long term.

O autismo é um transtorno complexo do desenvolvimento caracterizado por inúmeros prejuízos comportamentais, tais como perdas na comunicação, socialização e indução da inflexibilidade cognitiva. A reprodução de modelos experimentais de autismo é bastante importante no estudo desse transtorno. A exposição pré-natal ao VPA reproduz sintomas similares àqueles encontrados na condição humana de autismo. Apesar de o VPA ser considerado um provável teratógeno em humanos, pouco se sabe sobre seus mecanismos de ação, ou até mesmo, como ele é capaz de induzir o autismo. O VPA parece influenciar o metabolismo do zinco durante o período pré-natal, podendo comprometer o desenvolvimento fetal normal. Esse estudo foi dividido em duas partes: (1) reproduzir um modelo de autismo induzido por VPA pré-natal (400 mg/kg no GD 12,5) e (2) avaliar se a administração de zinco pré-natal (2 mg/kg 1h após) previne ou ameniza os prejuízos comportamentais e a expressão de TH-estriatal associados ao autismo causados pela exposição pré-natal ao VPA em ratos. Foram avaliados parâmetros reprodutivos, anormalidades comportamentais na comunicação (vocalização ultrassônica), comportamentos repetitivos e na cognição (labirinto em T) e interação social (comportamento de brincar), além de verificar o sistema dopaminérgico por meio da expressão proteica de TH-estriatal na prole masculina e feminina de ratas. O VPA causou danos reprodutivos, prejuízos na vocalização ultrassônica, comportamento repetitivo/restrito, inflexibilidade cognitiva, comprometimento na socialização com diminuição da brincadeira e redução nos níveis de TH- estriatal na prole masculina. A administração de zinco não foi capaz de impedir os danos reprodutivos causados pelo VPA, porém amenizou a inflexibilidade cognitiva e atenuou a brincadeira social, sem reestabelecer os níveis de TH-estriatal. A prole feminina foi menos afetada que a masculina, apresentando apenas a vocalização ultrassônica alterada. O zinco reestabeleceu esse dano. A redução da TH-estriatal na prole masculina sugere que, possivelmente o fenótipo tipo-autista investigado no presente estudo, esteja relacionado a modificações funcionais no sistema dopaminérgico. / Autism is a complex developmental disorder characterized by numerous behavioral impairments, such as communication, socialization and induction of cognitive inflexibility. Reproduction of experimental models of autism is an important tool in the study of this disorder. Prenatal exposure to VPA reproduces symptoms similar to those found in the human condition of autism. The VPA is known as a potential teratogen in humans and its mechanisms of action is not well understood. VPA appears to influence the zinc metabolism during the prenatal period, compromising normal fetal development. This study was done into two parts: (1st) obtain an autism model induced by prenatal VPA (400 mg/kg 12.5 GD) and (2nd) evaluate whether prenatal administration of zinc (2 mg/kg after 1h) prevents or reverses the behavioral impairments and protein striatal TH-expression associated with autism caused by prenatal exposure to VPA in rats. It was evaluated the reproductive parameters, abnormal behavior in the communication (ultrasonic vocalization test), repetitive behavior and cognitive capacity (T-maze test) and social interaction (play behavior test), and the evaluation of the dopaminergic system by quantification of TH-striatal expression in male and female offspring of rats. The VPA was able to cause reproductive damage, impairment in ultrasonic vocalization, repetitive/restricted behavior and cognitive inflexibility, impairment in socialization with decreased play behavior and reduction in striatal TH levels in male offspring. The zinc administration has not been able to prevent reproductive damage caused by VPA, but ameliorates the cognitive inflexibility and attenuated the social play behavior, without restoring TH-striatal levels. The offspring females were less affected as males, with alterations into ultrasonic vocalization only and zinc reestablished this damage. The reduction in striatal TH-male offspring suggests that the autistic-like phenotype, investigated in this study is, may be is related to functional modifications in the dopaminergic system.

Introdução: A doença de Cushing apresenta elevada morbimortalidade. Seu tratamento de escolha é a cirurgia transesfenoidal que possui resultados satisfatórios em cerca de 70% dos casos. Na doença persistente ou recorrente, reabordagem cirúrgica, radioterapia e adrenalectomia bilateral podem ser realizadas, porém, essas opções apresentam como desvantagens o desenvolvimento de hipopituitarismo e a dependência de terapia de reposição. Até o momento, nenhuma droga tem se mostrado eficaz no tratamento do corticotrofinoma. Os esquemas terapêuticos mais eficazes são os inibidores da esteroidogênese que não atuam no tumor hipofisário. Objetivos: avaliar o efeito do octreotide e da cabergolina administrados isoladamente e em associação nas concentrações urinárias de cortisol e plasmáticas de ACTH em pacientes com corticotrofinomas; correlacionar esse efeito com a expressão tumoral dos receptores SSTR2, SSTR5 e DRD2; correlacionar a expressão tumoral desses receptores através de RT-PCR quantitativa e imunohistoquímica; avaliar se o uso prévio dessas drogas altera a expressão desses receptores. Casuística e Métodos: grupo controle composto por 11 pacientes (10 mulheres e 1 homem) entre 21 e 43 anos sem tratamento prévio à neurocirurgia e um grupo tratado formado por 11 pacientes (2 homens e 9 mulheres) entre 22 e 53 anos que receberam o seguinte tratamento antes da cirurgia: coleta de três amostras de cortisol urinário e ACTH plasmático, seguida da introdução de octreotide 100 g, subcutâneo, 8/8h durante 30 dias e nova coleta de três amostras de cortisol urinário e ACTH plasmático. Em seguida, iniciou-se a cabergolina 0,5 mg via oral 3 vezes na semana durante 30 dias com nova coleta de três amostras de cortisol urinário e ACTH plasmático. A seguir, o octreotide era associado por mais 30 dias com nova coleta de três amostras de cortisol urinário e ACTH plasmático. Resultados: Os valores de cortisol urinário apresentaram queda significante após o uso de cabergolina isolada (P = 0,016) e em associação ao octreotide (P = 0,012). A eficácia do tratamento combinado não foi maior que a da cabergolina isolada. Os valores de ACTH plasmático não revelaram diferença significante durante o tratamento e não se correlacionaram com os valores de cortisol. A média de expressão do mRNA do gene DRD2 foi maior no grupo tratado (1,170 ± 0,417) quando comparada ao grupo controle (0,776 ± 0,252) (P = 0,036). Houve dissociação entre os conteúdos de mRNA e da proteína desse receptor. Não foi possível analisar a expressão do mRNA do gene SSTR5, pois o tratamento das amostras com DNAse causou degradação do RNA. A imunorreatividade para SSTR5 esteve presente em todos os pacientes e não foi alterada pelo tratamento prévio. Não houve diferença estatística na expressão do gene SSTR2 entre os grupos controle (1,253 ± 0,511) e tratado (1,267 ± 0,386) bem como diferença significante da imunoexpressão do SSTR2 entre os grupos. Houve correlação entre os conteúdos de mRNA e da proteína desse receptor (P = 0,021). Não houve correlação entre a expressão dos receptores analisados e a resposta ao octreotide e à cabergolina isoladamente ou em associação. Conclusões: a cabergolina isolada representa opção terapêutica na doença de Cushing persistente ou recorrente. A associação de octreotide na dose estudada por 30 dias não foi mais eficiente em reduzir o cortisol urinário. A resposta a essas drogas não está relacionada à expressão dos receptores SSTR2, SSTR5 e DRD2 / Introduction: The Cushings disease presents high morbimortality. Its treatment of choice is transsphenoidal surgery which has satisfactory results in about 70% of cases. In persistent or recurrent disease, a second transsphenoidal surgery, radiotherapy and bilateral adrenalectomy can be carried through, however, these options present disadvantages as development of hypopituitarism and lifelong dependence on hormone replacement therapy. Presently, no drug has shown efficacy in corticotrophinomas treatment. The most efficient agents are the inhibitors of steroidogenesis which have no effect at pituitary tumor. Objectives: To evaluate isolated octreotide and cabergoline effects and their association on plasma ACTH and urinary cortisol in Cushings disease patients, to correlate this effect with tumoral expression of SSTR2, SSTR5 and DRD2 receptors; to correlate tumoral expression of these receptors by quantitative RT-PCR and immunohistochemistry; to evaluate whether these drugs modifies these receptors expression. Patients and methods: control group with 11 patients (10 women and 1 man) between 21 and 43 years who underwent pituitary surgery with no prior treatment and a treated group with 11 patients (2 men and 9 women) between 22 and 53 years that received the following treatment before surgery: : after three baseline urinary cortisol samples and one plasma ACTH sample, patients received octreotide 100 g, subcutaneous 8/8h for 30 days collecting three urinary cortisol samples and one plasma ACTH. After that, cabergoline was introduced 0,5 mg 3x/week for 30 days collecting three urinary cortisol samples and one plasma ACTH sample. Then, octreotide was associated to cabergoline for another 30 days followed by three urinary cortisol and one plasma ACTH sample. Results: Urinary cortisol concentrations significantly decreased after isolated and combined cabergoline use (P = 0,016 and P = 0,012, respectively). Combined treatment efficacy was not greater than isolated cabergoline administration. Plasma ACTH did not change statistically during treatment and did not correlate with urinary cortisol. The average of DRD2 gene expression was higher in control group (0,776 ± 0,252) in relation to treated group (1,170 ± 0,417) (P = 0,036). It had dissociation between mRNA and protein contents of this receptor. SSTR5 gene mRNA expression was not analyzed due to RNA degradation after DNAse tissue treatment. SSTR5 immunoreactivity was present in all patients and it was not modified by previous treatment. No statistic difference was observed between SSTR2 gene expression in control group (1,253 ± 0.511) and in treated group (1,267 ± 0,386). There was no significant difference in SSTR2 immunoexpression between groups. It had correlation between the mRNA and protein contents of this receptor (P = 0.021). No significant relationship was found between hormonal response to isolated and combined therapy and receptors mRNA expression levels. Conclusions: cabergoline represents therapeutical option in persistent or recurrent Cushings disease. Octreotide-cabergoline association in the studied dosage and for the period of 30 days was not more efficient in eliciting urinary cortisol reduction. The responsiveness to these drugs did not correlate to SSTR2 and DRD2 mRNA expression

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A discinesia tardia ? uma s?ndrome caracterizada por movimentos involunt?rios repetitivos, normalmente envolvendo a l?ngua, boca e face, ocasionalmente atingindo tamb?m o pesco?o, membros superiores e quadris. Acredita-se ser a discinesia tardia um efeito colateral da exposi??o prolongada aos antipsic?ticos (neurol?pticos). Essa disfun??o motora pode persistir por meses ou anos ap?s a retirada do tratamento com neurol?ptico, podendo at? mesmo ser irrevers?vel (Karniol, 1979; Casey, 1985; Kane, 1995). Nesta tese de Mestrado, procuramos estudar os efeitos comportamentais da administra??o de buspirona sobre modelos animais de discinesia tardia. Os modelos animais utilizados foram: [1] a supersensibilidade dopamin?rgica induzida por um tratamento prolongado com haloperidol e quantificada pela atividade espont?nea de ratos em um campo aberto e [2] pelo comportamento estereotipado induzido pela apomorfina e [3] a quantifica??o dos movimentos orofaciais de ratos ap?s um tratamento repetido com reserpina. O tratamento prolongado com buspirona per se (3.0 mg/kg, i.p., duas vezes ao dia, por 30 dias) n?o resultou em uma supersensibilidade comportamental em nenhum dos dois modelos animais. O tratamento concomitante de buspirona foi capaz de diminuir os sintomas da supersensibilidade dopamin?rgica induzida pelo haloperidol (2.0 mg/kg, i.p., uma vez ao dia, por 30 dias) e quantificada pela atividade geral em campo aberto, mas n?o pelo comportamento estereotipado induzido pela apomorfina. Nos experimentos agudos, apesar de a buspirona per se diminuir tanto a atividade gera em campo aberto como o comportamento estereotipado induzido pela apomorfina, a co-administra??o de buspirona n?o foi capaz de modificar o efeitos agudos do haloperidol sobre esses dois modelos animais. No terceiro modelo, ratos foram tratados com salina ou buspirona (3.0 mg/kg, i.p., duas vezes ao dia) e ve?culo ou reserpina (0.1 mg/kg, s.c., dias intercalados) por 19 dias. No vig?simo dia, os animais foram observados para a quantifica??o de seus movimentos orofaciais: freq??ncia de protrus?o de l?ngua e movimentos mandibulares e dura??o do tremor facial. O tratamento com buspirona per se n?o foi capaz de induzir a movimentos orofaciais. Animais tratados com reserpina apresentaram maior freq??ncia de movimentos orofaciais em rela??o aos animais tratados com salina. A co-administra??o de buspirona foi capaz de atenuar o desenvolvimento da discinesia orofacial induzida pela reserpina. Verificou-se, tamb?m, que os animais tratados cronicamente com buspirona (3.0 mg/kg, i.p., duas vezes ao dia, 30 dias) desenvolvem maior resposta ao comportamento de bocejo induzido pela apomorfina. Assim, com este trabalho observamos que o tratamento prolongado com buspirona foi capaz de atenuar comportamentos dependentes da disponibilidade de dopamina end?gena (atividade geral em campo aberto e movimentos orofaciais induzidos pela reserpina) provavelmente por meio de uma supersensibilidade dos receptores pr?-sin?pticos (sugerida pelo aumento do comportamento de bocejo induzido por apomorfina). Os dados aqui apresentados, juntamente com a literatura cl?nica existente at? o momento, sugerem um poss?vel papel terap?utico da buspirona no tratamento da discinesia tardia. / In the last two centuries, the knowledgement about the central nervous systems increased enormously, making possible the treatment of patients who suffer of all sort of central nervous systems? diseases. One of this diseases is Tardive Dyskinesia, a syndrome characterized by repetitive involuntary movements, usually involving mouth, face and tongue and sometimes limb and trunk musculature. The syndrome is considered to be an adverse effect of prolonged administration of antipsychotic drugs (normally named neuroleptics). It persists for moths after neuroleptic has been discontinued and may be irreversible (Karniol, 1979; Casey, 1985; Kane, 1995). In a recent meta-analysis study, Soares (1997) concluded that there is no efficacious therapeutic interventions for tardive dyskinesia. In this thesis, we studied the behavior effects of buspirone administration on animal models of tardive dyskinesia. These models comprised the [1] dopaminergic supersensitivity induced by long-term haloperidol administration, which is quantified by the spontaneous activity (locomotion and rearing frequency) of rats observed in an open-field or [2] by the apomorphine-induced stereotyped behavior, and [3] the quantification of orofacial dyskinesia in rats repeatedly treated with reserpine. In the first an second models, buspirone per se (3.0 mg/kg, i.p., twice daily, for 30 days) did not produce dopaminergic supersensitivity. When buspirone was given in combination to haloperidol (2.0 mg/kg, i.p., once daily, for 30 days), it decreased the neuroleptic withdrawal symptoms as detected in open-field but not in apomorphine-induced stereotypy. Although single administration of buspirone per se decreased both open-field and apomorphine-induced stereotypy behavior, buspirone single administration did not modify the acute effects of haloperidol on these two behavioral models. In the third model, rats were co-treated with saline or buspirone (3.0 mg/kg, i.p., twice daily) and vehicle or reserpine (0.1 mg/kg, s.c., once every other day) for 19 days. On the day 20, the animals were observed for the quantification of the behavioral parameters of orofacial dyskinesia: tongue protrusion and vacuous chewing movements frequencies and duration of twitching of the facial musculature. Reserpine-treated rats exhibited a significant increase in the three behavioral parameters of orofacial dyskinesia relative to the saline-treated rats. The co-administration of buspirone in the reserpine-treated rats attenuated the development of orofacial dyskinesia, when compared to the reserpine-treated rats. We also verified that chronic (30 days) buspirone treatment was able to increase apomorphine-induced yawning behavior. The possibility is raised that buspirone attenuates haloperidol-induced increased locomotion and rearing and reserpine-induced orofacial dyskinesia through the development of dopamine autoreceptor supersensitivity. Taken together with previous clinical reports, the present data suggest that buspirone co-administration may lead to important clinical effects concerning different tardive dyskinesia treatment.

Made available in DSpace on 2016-08-10T10:38:47Z (GMT). No. of bitstreams: 1 RENATA MACHADO PINTO.pdf: 1879389 bytes, checksum: 1e831384ae5ac2534e9b7187fd6e1ae5 (MD5) Previous issue date: 2014-03-26 / The worldwide prevalence of obesity has increased at an alarming rate in all age groups. Although it has been described some rare obesity syndromes caused by mutations in single genes, the highest proportion of obesity results from an interaction between variants in multiple genes (susceptible genotype) and a favorable environment (plenty of calories and lack of physical activity). Classically, it has been studied genes involved in the control of intake, energy expenditure and the metabolism of glucose and lipids. In the last decade the discovery of numerous substances secreted by adipocytes among them hormones and inflammatory cytokines opened a new research front. The Reward Deficient Syndrome (RDS) is characterized as a hypodopaminegic state that predisposes to obsessive-compulsive behavior and impulsivity. Obesity is part of the RDS, as the individual overeats as a manner to compensate de dopamine defect. In this context, this study was designed to investigate the relationship between childhood onset obesity and polymorphisms of the tumor necrosis factor alpha (TNF alpha) and the Dopamine D2 Receptor (DRD2). Our research is a case control study that included 105 children, being 55 obese and 50 normal weight (control group). Peripheral blood samples were collected for the determination of lipid profile, glucose and insulin levels, and for the evaluation of the genetic polymorphisms of TNF- gene (G308A) and DRD2 (Taq1 - C32806T), by ARMS-PCR and RFLP-PCR, respectively. Genetic variants of the SNP G308A TNF- failed to confirm a participation in weight gain in children. The A1 allele (T) of the Taq1 polymorphism in the DRD2 gene was associated with an increase in childhood obesity and higher BMI of the parents, corroborating some data of the literature. Our results showed for the first time that the A1 allele is associated with Total Cholesterol 70 mg/dl, minor levels of triglycerides and a relative risk of 1.5 for HOMA ß secretion. Understanding how genetic variations affect the tendency to become or remain obese is an important step in understanding the mechanisms that lead to obesity. / A prevalência mundial da obesidade tem aumentado a um ritmo alarmante em todos os grupos etários. Embora tenham sido descritas algumas síndromes raras de obesidade causadas por mutações em genes individuais, a maior proporção de obesidade resulta de uma interação entre variantes em vários genes (genótipo suscetível) e um ambiente favorável (abundância de calorias e falta de atividade física). Classicamente, tem-se estudado genes envolvidos no controle da ingestão, do gasto de energia e do metabolismo da glicose e lipídios. Na última década a descoberta de numerosas substâncias secretadas pelos adipócitos, entre elas hormônios e citocinas inflamatórias abriu uma nova frente de pesquisa. A "Síndrome de Deficiência de Recompensa" (RDS) é caracterizada como um estado hipodopaminérgico que predispõe a comportamentos obsessivo-compulsivos e impulsividade. A obesidade é parte da RDS, já que o indivíduo come demais como uma forma de compensar o defeito nos níveis de dopamina. Neste contexto, o presente estudo foi desenhado para investigar a relação entre a obesidade de início na infância e polimorfismos do fator de necrose tumoral alfa (TNF- ) e do Receptor D2 de dopamina (DRD2). Nossa pesquisa é um estudo de caso-controle que incluiu 105 crianças, sendo 55 obesas e 50 eutróficas (grupo controle). Amostras de sangue periférico foram colhidas para a determinação do perfil de lipídios, glicemia e os níveis de insulina, e para a avaliação dos polimorfismos do gene do TNF - (G308A) e DRD2 - C32806T), por ARMS - PCR e PCR - RFLP, respectivamente. Variantes genéticas do SNP G308A do TNF- não conseguiu confirmar uma participação no ganho de peso em crianças. O alelo A1 (T) do polimorfismo Taq1A do gene DRD2 foi associado a um aumento da obesidade infantil e IMC superior dos pais, corroborando alguns dados da literatura. Os nossos resultados mostram pela primeira vez que o alelo A1 está associado a colesterol total , a menores níveis de triglicérides, e confere um risco relativo de 1,5 para HOMA ß proteção contra a secreção de insulina prejudicada. A compreensão de como variações genéticas afetam a tendência de tornar-se ou permanecer obeso é um passo importante na compreensão dos mecanismos que levam à obesidade.

A restrição do crescimento intrauterino (RCIU) está associada com preferências alimentares alteradas, assim como com um aumento do risco de obesidade na vida adulta. Enquanto os desfechos metabólicos adversos têm sido de certa forma bem caracterizados nesta condição, seus déficits neurocomportamentais e alterações em áreas específicas do sistema nervoso têm recebido significativamente menos atenção. Além disso, o papel do cuidado materno no estabelecimento destes desfechos também deve ser avaliado. O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos da RCIU sobre a flexibilidade cognitiva dos animais na vida adulta, explorando o possível envolvimento do cuidado materno e da resposta neuroquímica à recompensa – através da medida do conteúdo de tirosina hidroxilase (TH) no córtex orbitofrontal (OFC) e núcleo accumbens ( NAcc ) – sobre este desfecho. Materiais e Métodos: A partir do dia 10 de gestação e durante toda a lactação, ratas Sprague-Dawley receberam uma dieta ad libitum (Contr), ou uma dieta restrita a 50% do consumo médio das ratas do grupo Contr (FR). No dia do nascimento, foi realizada a adoção cruzada, gerando os grupos Contr/Contr e FR/Contr (gestação/lactação). Do dia 2 ao dia 7 pós-parto, o cuidado materno foi registrado em cinco sessões diárias de 72 minutos cada. A flexibilidade cognitiva foi medida nos ratos na idade adulta utilizando o Attentional Set- Shifting Task (ASST) que utiliza um pellet de alimento doce como recompensa. Os animais também foram submetidos a jejum de 4 horas e em seguida expostos ao alimento doce durante 1 hora para verificar o consumo agudo de alimento palatável. O conteúdo de TH no córtex orbitofrontal e núcleo accumbens foi medido em jejum ou em resposta à ingestão de alimentos palatáveis. Resultados: Ratas FR mostraram menos comportamentos de lamber os filhotes que fêmeas do grupo Contr (p<0,01) sem diferença nos escores das posturas de amamentação e no tempo permanecido em contato com os filhotes. Filhotes de ratas FR apresentaram peso reduzido ao nascer (p<0,01). Aos 90 dias de idade, machos do grupo FR/Contr apresentaram maior consumo de alimento doce no teste de exposição aguda (p=0,04), enquanto que as fêmeas não diferiram na quantidade consumida (p=0,37). Quando comparadas às controles, fêmeas RCIU necessitaram menos trials para alcançar o critério na etapa de Reversão 2 do ASST (p=0,04), e apresentaram um aumento de TH no OFC em resposta à ingestão de alimentos doces (p=0,04). Não foram observadas diferenças para o sexo masculino em relação à performance no ASST ou nos níveis de TH no OFC. No NAcc , houve um aumento de TH no estado de jejum tanto nos machos RCIU (p=0,03) quanto nas fêmeas RCIU (p=0,02). Discussão: O protocolo utilizado foi eficiente em induzir RCIU nos filhotes. Caracterizar os cuidado materno em diferentes protocolos é crucial para entender melhor as relações entre ambientes precoces adversos e seus coincidentes desfechos adversos na vida adulta. A melhora no desempenho do ASST e concomitante aumento de TH no OFC após consumo de doce sugere que as pistas relacionadas aos alimentos palatáveis sejam mais fortes para as fêmeas expostas à RCIU. Além disso, as alterações encontradas no Nacc em ambos os sexos sugere que a RCIU induz modificações na resposta central para as pistas de alimentos palatáveis e no consumo, afetando a liberação de dopamina em algumas estruturas do circuito encefálico de recompensa. / Intrauterine growth restriction (IUGR) is associated with altered food preferences as well as increased risk for obesity in adult life. However, while the adverse metabolic outcomes have been better characterized in this condition, the neurobehavioral disabilities and particular abnormalities in specific areas of the brain have received less attention. Moreover, the role of maternal care in the stablishment of these outcomes should be evaluated. The aim of this study was to investigate the effects of IUGR on the cognitive flexibility of adult animals, exploring the putative involvement of maternal care and the neurochemical response to reward – through the measurement of tyrosine hydroxylase (TH) content in the orbitofrontal (OF) cortex and nucleus accumbens (nacc) - on this behavioral outcome. Materials and methods: From day 10 of gestation and through lactation, Sprague-Dawley rats received either an ad libitum (AdLib), or a 50% food restricted (FR) diet. At birth, pups were cross-fostered, generating AdLib/AdLib and FR/AdLib groups (pregnancy/lactation). From day 2 to 7 postpartum maternal care was recorded in a five daily sessions. Cognitive flexibility was measured using the Attentional Set-Shifting Task (ASST) with a sweet pellet as a reward. Animals were also submitted to 4 hours of fasting and then exposed to a sweet food for 1 hour to verify the palatable food consumption. TH content in the OF cortex and Nacc was measured at baseline or in response to palatable food intake. Results: Dams of FR group showed less care toward her pups. More precisely, these FR dams showed less licking/grooming than AdLib dams (p<0.01), without difference in the nursing postures and time spent out of the nest. Pups of FR dams had reduced birth weight (p<0.01). At 90 days of age, FR/AdLib males showed increased intake of sweet food in the acute exposure (p=0.04), while females did not differ in the amount consumed (p=0.37). When compared to Controls, IUGR females needed fewer trials to reach criterion in the ASST(p=0.04) and had an increase in TH in response to sweet food intake in the OFC (p=0.04), but not at baseline. No differences were seen in males (p=0.51). In the nacc, there was an increase in TH at baseline in IUGR males (p=0.03) and females (p=0.02). Discussion: The protocol used was efficient in inducing IUGR in the pups. To characterize maternal care in different protocols is crucial to better understand the relationships between early adverse environment and their coincident adverse outcomes in adult life. The improvement in performance of FR females in ASST and concomitant increase in OFC TH in respone to sweet food consumption suggests that palatable food cues are stronger for intrauterine restricted females. Besides, alterations found in the Nacc in both sexes suggest that IUGR induces modifications in the central response to palatable food cues and its intake, affecting dopamine release in select structures of the brain reward system.